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피아스카이주(크로발리맙) 2mL Piasky Inj.
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전문의약품 | 비급여 | 희귀의약품
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수입의약품 |
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알림: |
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 | 허가정보 |
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| 항목 |
내용 |
청구코드(KD코드)
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상한금액 |
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| 빠른조회 |
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| 제품성상 |
투명 내지 강한 유백광을 띠는 거의 무색에서 연한 황갈색의 액이 무색투명한 바이알에 든 주사제
[제형정보 확인]
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| 포장·유통단위 |
1 바이알/상자(바이알(2.0mL)) |
| 주성분코드 |
751601BIJ
[동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
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| 대표코드 |
8806450016804 |
| 보관방법 |
밀봉용기, 차광하여 냉장(2-8℃)보관 |
| 효능효과 |
[적응증 별 검색]
40kg 이상인, 성인 및 소아(12세 이상)의 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH : Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria)의 치료
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| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
투약 오류를 예방할 수 있도록, 조제 및/또는 투여하는 의약품이 이 약이 맞는지 확인할 수 있도록 바이알 라벨을 확인하는 것이 중요하다.
이 약은 혈액학적 장애 치료에 숙련된 의사의 감독하에 시작되어야 한다.
심각한 감염에 대한 위험을 줄이기 위하여 이 약으로 치료를 받기 전에 백신접종을 해야 한다(사용상의 주의사항, 1. 경고 참조).
1. 용량 권고사항
권장 용법은 부하용량을 1회 점적 정맥주입한 후(1일 차), 4번의 추가 부하용량을 주 1회(2일 차, 8일 차, 15일 차, 22일 차) 피하주사로 투여하는 것이다. 유지용량은 29일 차에 시작하여 4주 간격으로 피하주사로 투여한다. 투여 용량은 표1에 제시된 바와 같이 환자의 체중을 기반으로 결정한다.
다른 보체 억제제로 치료하던 환자가 이 약으로 전환하는 경우, 이 약의 첫 정맥 부하용량을 다음 예정된 보체 억제제 투여 시점에 투여해야 한다. 이 약의 추가적인 피하 부하용량 및 유지용량은 표1에 제시된 일정에 따라 투여한다.
표1. 체중에 따른 투여 요법
| 체중 |
40kg 이상 100kg 미만 |
100kg 이상 |
| 부하용량 |
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| 1일 차 |
1000mg(IV) |
1500mg(IV) |
| 2일 차, 8일 차, 15일 차, 22일 차 |
340mg(SC) |
340mg(SC) |
| 유지용량 |
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| 29일 차 및 이후 4주 간격 |
680mg(SC) |
1020mg(SC) |
IV=정맥투여, SC=피하투여
투약 일정은 때때로 예정된 투여일로부터 2일 범위에서 변경될 수 있다(1일 차 및 2일 차 제외). 후속 투여는 정해진 일정에 따라 투여해야 한다.
2. 치료 기간
이 약은 치료 중단이 임상적으로 요구되는 경우를 제외하고는 장기 치료용으로 계획되었다(사용상의 주의사항, 4. 이상사례 참조).
3. 투약이 지연되거나 투약을 놓친 경우
이 약의 전체 용량 또는 일부 용량이 계획대로 투여되지 않은 경우, 누락된 용량 또는 계획된 용량의 나머지 용량을 다음 예정된 투여일 전에 가능한 한 빨리 투여해야 한다. 그 후 다음 용량을 예정된 투여일에 투여해야 한다. 누락된 용량을 보충하기 위해 동일한 날에 2회 용량 또는 처방된 용량 이상을 투여해서는 안 된다.
4. 투여 방법
이 약은 점적 정맥주입(첫 용량)과 피하주사(후속 용량)로 투여한다. 이 약의 피하주사 투여에 대한 종합적인 지침은 ‘사용상의 주의사항’의 ’13. 적용상의 주의’의 ‘3) 피하주사 투여 방법’ 항에 기재되어 있다.
1) 정맥투여
이 약은 적절한 무균 조건 또는 무균 기법을 이용하여 정맥투여를 위해 준비해야 한다. 이 약은 희석한 후 의료 전문가가 60분±10분(1000mg) 또는 90분±10분(1500mg)에 걸쳐 점적 정맥주입해야 한다. 이 약은 급속 정맥주입(IV push) 또는 일시 정맥주입(IV bolus)으로 투여해서는 안 된다(‘14. 보관 및 취급상의 주의사항’ 참조). 환자가 주입 관련 반응을 보이는 경우 이 약의 주입 속도를 늦추거나 투여를 일시 중단할 수 있다. 환자가 중대한 과민 반응을 경험하는 경우 즉시 주입을 중단해야 한다(사용상의 주의사항, 5. 일반적 주의 참조).
2) 피하투여
피하주사의 경우, 이 약은 희석하지 않고 사용해야 하며 적절한 무균 조건 또는 무균 기법을 이용하여 준비해야 한다. 이 약은 복부에 주사하도록 권장된다. 주사 부위는 주사할 때마다 주사 부위를 바꿔야 한다. 다른 신체 부위에 대한 주사와 관련하여 사용가능한 데이터는 없다. 점, 상처 부위, 또는 피부에 압통, 멍, 발적이 있거나, 단단하거나 온전하지 않은 부위에 주사해서는 안 된다.
5. 환자 및/또는 간병인이 투여하는 경우
피하주사 방법에 대해 적절한 교육을 받은 후, 담당 의사가 적절하다고 판단하는 경우 의료 전문가 감독 없이 환자가 이 약을 자가 투여하거나 간병인이 이 약을 투여할 수 있다.
6. 용량 조절
치료를 받는 동안 환자의 체중이 지속적으로 100kg 이상 또는 100kg 미만이 되도록 변화를 보이는 경우, 유지용량 조절이 필요하다(권장 용량은 표1 참조).
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| 경고 |
1) 중대한 수막구균 감염
작용기전을 고려할 때, 이 약을 사용하면 수막구균 감염(패혈증 및/또는 수막염)에 대한 환자의 감수성이 증가될 수 있다. 중대한 또는 치명적인 수막구균 감염/패혈증 증례가 말단 보체 억제제로 치료받은 환자에게서 보고되었으며, 이는 알려진 계열 효과이다.
수막구균 감염은 조기에 인지하여 치료하지 않을 경우 생명이 급격히 위협받거나 치명적일 수 있다. 감염 위험을 줄이기 위해, 모든 환자는 이 약을 처음 투여받기 최소 2주 전에 수막구균 백신(A, C, W, Y 및 B 혈청형)을 접종받아야 한다. 백신을 접종받지 않은 환자에 대해 이 약의 즉각적인 치료가 필요한 경우, 필요한 백신을 가능한 한 신속하게 접종하고 이 약의 치료 시작 시점부터 백신접종 후 2주까지 예방적 항생제를 투여받아야 한다. 환자들은 백신접종에 대한 최신 국내 지침에 따른 백신접종 상태를 유지해야 한다.
백신접종은 보체를 추가로 활성화시킬 수 있다. 그에 따라, 발작성 야간 혈색소뇨증을 포함하여 보체 매개 질환을 앓고 있는 환자들은 용혈과 같이 기저질환의 징후 및 증상의 일시적인 악화를 경험할 수 있다. 따라서, 권장되는 백신접종 후 질병의 증상에 대해 환자를 면밀하게 모니터링해야 한다.
환자가 다른 말단 보체 억제제 치료에서 이 약으로 전환하는 경우, 의사는 백신접종에 대한 국내 지침에 따라 수막구균 백신접종이 최신 상태인지 확인해야 한다. 백신접종은 보체를 추가로 활성화시킬 수 있다. 그에 따라, 발작성 야간 혈색소뇨증을 포함하여 보체 매개 질환을 앓고 있는 환자들은 용혈과 같이 기저질환의 징후 및 증상의 일시적인 악화를 경험할 수 있다. 따라서, 권장되는 백신접종 후 질병의 증상에 대해 환자를 면밀하게 모니터링해야 한다.
백신접종은 수막구균 감염을 예방하기에 충분하지 않을 수 있다. 국내 지침에 따른 항생제의 예방적 사용을 고려해야 할 수 있다. 모든 환자를 수막구균 감염의 초기 징후에 대해 모니터링하고, 감염이 의심되는 경우 즉시 평가하고, 필요한 경우 적절한 항생제로 치료해야 한다. 환자들에게 이러한 징후 및 증상에 대해 알리고 의학적 치료를 즉시 받기 위해 취해야 하는 조치에 대해 안내해야 한다. 의사들은 환자와 이 약의 치료 유익성과 위해성에 대해 논의하고 환자용 안내서와 환자 카드를 제공해야 한다.
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| 금기 |
1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민성(알레르기 반응)이 있는 환자(‘5. 일반적 주의’ 참조)
2) 치료되지 않은 중대한 수막구균(Neisseria meningitidis) 감염 환자
3) 수막구균(Neisseria meningitidis) 백신을 현재 접종하지 않은 환자 또는 백신접종 이후 2주 동안 적절한 예방적 항생 요법으로 치료를 받지 않은 환자(이 약의 치료를 늦추는 것이 수막구균 감염을 일으키는 것보다 중대한 위험을 초래하는 경우는 제외)
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| 신중투여 |
1) 수막구균 감염 외 중대한 감염
작용기전을 고려할 때, 이 약은 활동성 전신감염이 있는 환자에게 주의하여 투여해야 한다. 환자들은 감염에 대한 감수성, 특히 나이세리아균 및 피낭성 세균 감염에 대한 감수성이 증가될 수 있다. 폐렴 연쇄상 구균이나 B형 헤모필루스 인플루엔자(Hib) 감염 예방을 위한 백신접종은 국내 지침에 따라 수행해야 한다.
이 약을 활동성 전신감염이 있는 환자에게 투여하는 경우, 감염 악화 징후 및 증상에 대해 환자를 면밀하게 모니터링해야 한다.
치료 시작 전 14일 이내에 활동성 전신 세균, 바이러스 또는 진균 감염이 있는 환자는 이 약의 임상시험에서 제외되었다. 잠재적인 중대한 감염의 징후 및 증상에 대한 환자의 인식을 높이기 위해 환자에게 첨부문서의 정보를 제공해야 한다. |
| 이상반응 |
1) 임상시험 정보
(1) 안전성 프로파일 요약
발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 비열등성 3상 시험(COMMODORE 2, BO42162)에서 평가되었고 추가적인 3상 시험 2개(COMMODORE 3, YO42311, 및 COMMODORE 1, BO42161)와 1/2상 시험 1개(COMPOSER, BP39144)에서 얻은 임상 근거로 뒷받침된다.
C5 억제제 치료에서 이 약으로 전환한 환자 중 가장 흔하게 관찰된 약물이상반응은 다른 III 형 면역 복합체 매개 반응, 상기도 감염, 발열, 두통 및 주입 관련 반응이었다. 가장 흔하게 관찰된 중대한 약물 이상 반응은 III 형 면역 복합체 매개 반응 및 폐렴이었다.
표2에 이 약의 사용에 따라 보고된 약물이상반응(ADR)이 요약되어 있다. 환자 393명에 대한 통합 분석 결과에 근거하여 이 약에 대한 치료 기간의 중앙값은 64주였다(범위: 0.1 - 136.4주).
약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류(SOC)에 따라 기술되어 있다. 각 약물이상반응에 대한 해당되는 빈도 범주는 다음의 범례에 근거한다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1000), 매우 드물게(<1/10,000).
표2. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생한 약물이상반응 요약
| 약물이상반응 (MedDRA) |
빈도 범주 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 발열 |
매우 흔하게 |
| 무력증 |
흔하게 |
| 피로 |
흔하게 |
| 주사 부위 반응 |
흔하지 않게 |
| 각종 면역계 장애 |
| III 형 면역 복합체 매개 반응* |
매우 흔하게 |
| 과민성 |
흔하게 |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 상기도 감염 |
매우 흔하게 |
| 요로감염 |
흔하게 |
| 비인두염 |
흔하게 |
| 폐렴 |
흔하게 |
| 신우신염 |
흔하지 않게 |
| 기도 감염 |
흔하게 |
| 균혈증 |
흔하지 않게 |
| 패혈증 |
흔하지 않게 |
| 패혈성 쇼크 |
흔하지 않게 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
| 주입 관련 반응 |
매우 흔하게 |
| 주사 관련 반응 |
흔하게 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 관절통 |
흔하게 |
| 각종 신경계 장애 |
| 두통 |
매우 흔하게 |
| 위장관 장애 |
| 복통 |
흔하게 |
| 설사 |
흔하게 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 발진 |
흔하게 |
*III 형 면역 복합체 매개 반응(또는 면역 복합체 반응이라고도 함)은 다른 C5 억제제에서 이 약으로 전환하거나 이 약에서 다른 C5 억제제로 전환한 환자로 제한된다(‘3. 이상 반응’의 ‘2) 임상시험에서 보고된 특정 이상사례에 대한 기술’ 참조).
2) 임상시험에서 보고된 특정 이상사례에 대한 기술
① 면역 복합체 반응(‘6. 상호작용’ 참조)
COMMODORE 1 및 2 시험에서, 에쿨리주맙 또는 라불리주맙 치료에서 이 약으로 전환한 환자 201명 중 39명(19.4%)이 특정 면역 복합체 반응(III 형 면역 복합체 매개 반응이라고 보고됨)을 경험하였다. 이러한 39명의 환자 중, 2명은 이 약을 중단하고 라불리주맙으로 전환한 후 두 번째 특정 면역 복합체 반응을 경험하였다. 가장 흔하게 보고된 징후 및 증상은 관절통과 발진이었으며, 그 외 보고된 증상으로는 발열, 두통, 근육통, 복통, 무력증/피로 및 축삭 신경병증이 있었다. 특정 면역 복합체 반응의 신장 증상은 보고되지 않았다. 에쿨리주맙 또는 라불리주맙 치료에서 이 약으로 전환한 환자에서 특정 면역 복합체 반응의 발현 시간의 중앙값은 1.6주(범위: 0.7-4.4주)였고, 환자의 5.1%(39명 중 2명)는 발현 시간이 4주를 초과하는 III 형 면역 복합체 반응을 경험하였다. 특정 면역 복합체 반응의 지속기간의 중앙값은 1.7주(범위 0.4-34.1주)였다. 대부분의 사례는 1–2등급이었고(39명 중 23명), 3등급 반응은 에쿨리주맙 또는 라불리주맙에서 이 약으로 전환한 환자의 39명 중 16명(8%)에 영향을 미쳤다. 대부분의 반응은 이 약의 치료를 변경하지 않고 소실되었다.
COMPOSER 시험에서, 에쿨리주맙에서 이 약으로 전환한 환자 26명 중, 2명이 총 2건의 특정 면역 복합체 반응 이상사례로 보고되었다. 이 사례들은 경증/중등도였고 중대하지 않았다. 추가로 1명이 이 약을 중단하고 다른 C5 억제제로 전환한 후 경증의 특정 면역 복합체 반응을 경험하였다.
② 면역원성
2개의 무작위 3상 임상시험(COMMODORE 1 and COMMODORE 2) 및 1개의 단일군 3상 임상시험(COMMODORE 3)에서 항 약물 항체(ADA) 상태는 392명에서 평가 가능하였다. 392명 중 118명(30.1%)이 ADA 양성이었다. 이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 ADA 양성 환자와 ADA 음성 환자 간에 대체로 일치하였다. 이 약의 안전성 프로파일에 대한 ADA 상태의 임상적 영향에 대한 근거는 없었다(‘15. 전문가를 위한 정보’의 ‘1) 약력학적 특성’의 ‘(4) 면역원성’ 참조).
③ 노출 및 유효성 감소를 초래하는 면역원성
항 약물 항체(ADA) 상태를 평가한 환자 392명 중, ADA 발현과 관련된 노출의 부분 감소 또는 완전한 손실이 23명(5.9%)에서 관찰되었다. 그 중, 17명(4.3%)이 노출 감소 및 유효성 감소와 일치하는 약리학적 활성 감소를 경험하였고, 이는 7명(1.8%)의 환자에게서 지속적인 용혈 증상 조절 손실로 나타났다.
환자들은 이 약의 노출을 방해할 수 있는 ADA 발현을 경험할 수 있다. 유효성 감소의 임상적 징후가 발생한 경우, 즉시 의사의 평가를 받아야 한다(‘5. 일반적 주의’ 및 ‘15. 전문가를 위한 정보’의 ‘1) 약력학적 특성’의 ‘(3) 면역원성’ 참조).
④ 장기 안전성
COMPOSER 시험에서 환자 44명으로부터 얻은 장기 안전성 결과에 따르면, 이 약은 치료 기간의 중앙값이 4.69년(범위: 0.4–6.3년)으로 PNH 환자에서 장기 투여와 관련된 추가적인 안전성 문제는 확인되지 않았다.
⑤ 주입 및 주사 관련 반응
임상3상 전체 393명 중에서, 이 약을 투여받은 환자 40명(10.2%)에서 주입 관련 반응이 보고되었다. 가장 흔한 징후 및 증상은 두통(7.1%), 발진(0.8%), 어지러움(0.8%), 복통(0.5%), 홍반(0.5%), 오심(0.5%), 발열(0.5%), 감각이상(0.3%)이었으며, 보고된 모든 사례는 1–2등급이었다.
또한 임상3상 전체에서 이 약을 투여받은 환자 33명(8.4%)에서 주사 관련 반응이 보고되었으며, 가장 흔한 징후 및 증상은 두통(2.5%), 주사부위 홍반(1.0%), 주사부위 통증(1.0%), 주사부위 발진(1.0%)이었다. 대부분의 사례는 1–2등급이었다.
⑥ 피막 형성 세균 감염
기전적 특성에 따라, 이 약 사용 시 피막 형성 세균(encapsulated bacteria)에 의한 감염 위험이 증가할 수 있다. 여기에는 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae), 수막구균(Neisseria meningitidis A, C, W, Y, B형), 인플루엔자균(Haemophilus influenzae) 등이 포함된다.
임상3상에서 보고된 피막 형성 세균(encapsulated bacteria) 감염에는 클레브시엘라 폐렴균(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라(Klebsiella not otherwise specified, 미분류), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 나이세리아 서브플라바(Neisseria subflava)가 있으며, 이 중 나이세리아 서브플라바(Neisseria subflava)는 한 환자에서 균혈증을 유발한 사례가 보고되었다.
3) 소아 환자
COMMODORE 1, COMMODORE 2, COMMODORE 3 연구에 포함된, 체중 40kg 이상 13–18세 미만 소아 PNH 환자 12명에서 관찰된 안전성 프로파일은 성인 PNH 환자에서 관찰된 결과와 유사하였다.
소아 PNH 환자에서 이 약과 연관되어 보고된 이상반응은 다음과 같다: 상기도 감염(16.7%), 요로감염(16.7%), 피로(16.7%), 발열(16.7%), 두통(8.3%), 주입 관련 반응(8.3%), 주사 관련 반응(8.3%)
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| 일반적 주의 |
1) 면역 복합체 반응
면역 복합체 생성은 C5의 다른 항원결정기에 결합하는 단일클론항체 보체 억제제 간 전환하는 환자에게 발생한다(‘5. 상호 작용’ 참조). 일부 환자에서는 이러한 복합체 생성이 면역 복합체 반응이라고도 하는, III 형 면역 복합체 매개 반응이 초래될 수 있다.
이전에 C5 억제제로 치료받은 적이 없는 환자 또는 이전의 C5 억제제 치료가 체내에서 제거된 환자(즉, 이전 치료 최종 투여 후 최소 5.5 반감기 이상이 경과됨)는 면역 복합체 반응의 발생 위험이 없다.
이 약의 임상시험에서 III 형 면역 복합체 매개 반응이 보고되었다(‘4. 이상사례’의 ‘1) 임상시험 정보’ 참조). 임상시험에서 관찰된 면역 복합체 반응의 징후 및 증상은 관절통과 기타 근골격 및 결합 조직 장애, 발진과 기타 피부 및 피하 조직 장애, 발열, 무력증/피로, 위장관 고통 및 두통이었다. 면역 복합체 반응은 신장 이상으로도 발현될 수 있지만, 이는 임상시험 중 관찰되지 않았다.
임상시험에서 관찰된 면역 복합체 반응의 발현시간에 근거하여, 에쿨리주맙 또는 라불리주맙에서 이 약으로 전환한 후 처음 30일 동안 면역 복합체 반응의 증상 발생에 대해 환자를 모니터링하도록 권장된다. 경증 또는 중등도 면역 복합체 반응의 경우, 국소용 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 해열제 및/또는 진통제와 같은 증상 치료제 투여를 고려할 수 있다. 중증 반응의 경우, 임상적으로 필요한 경우 경구 또는 전신 코르티코스테로이드 치료를 시작하고 점차 감량할 수 있다.
2) 주입 및 주사 관련 반응
모든 생물학적제제와 마찬가지로, 이 약을 투여하면 투여 경로에 따라 주입 관련 반응 또는 전신 주사 관련 반응이 발생할 수 있다. 이러한 반응에는 알레르기 또는 과민 반응(아나필락시스 포함) 뿐만 아니라 두통 또는 근육 통증과 같은 다양한 다른 증상도 포함될 수 있다. 정맥투여 후 중증의 주입 관련 반응이 나타나는 경우, 치료를 중단하고 적절한 의학적 처치를 시행해야 한다. 피하투여 후 중증의 주사 관련 반응이 나타나거나 투여 경로와 관계없이 중대한 알레르기 반응이 나타나는 경우, 환자 및 간병인은 환자가 즉시 치료를 받을 수 있도록 해야 하며, 적절한 치료를 받아야 한다. 환자들은 이 약의 치료를 계속 받을 수 있는지를 담당 의료 전문가에게 확인해야 해야 한다.
3) 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 약물 중단 후의 중대한 용혈
이 약을 중단한 경우, 발작성 야간 혈색소뇨증을 위해 다른 치료로 전환하지 않은 환자는 PNH 클론 크기 또는 헤모글로빈 수치의 갑작스러운 감소, 또는 피로, 헤모글로빈뇨, 복통, 숨참(호흡 곤란), 주요 혈관 이상사례(혈전증 포함), 연하곤란 또는 발기 기능 장애와 같은 증상의 재발과 함께, 젖산 탈수소 효소(LDH) 수치 증가로 확인되는 중대한 혈관 내 용혈의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링해야 한다. 만약 중단 후 LDH 상승을 포함한 용혈의 징후 및 증상이 발생하는 경우, 적절한 치료의 재개를 고려해야 한다.
4) 노출 및 유효성 감소를 초래하는 면역원성
환자들은 이 약의 노출을 방해할 수 있는 항 약물 항체(ADA)의 발현을 경험할 수 있다(‘4. 이상사례’의‘1) 임상시험 정보’ 참조). ADA의 발현은 이 약의 노출 감소를 초래할 수 있고 그에 따라 이 약의 유효성이 감소될 수 있다. 임상시험에서 이 약을 치료받은 환자에서 ADA의 발현으로 인한 유효성 감소와 노출 감소가 관찰되었다. 이 약을 용법·용량에 맞게 투여하였음에도 불구하고 중대한 혈관 내 용혈이 지속되는 경우, 즉시 병인을 평가해야 하며 노출 및 유효성 감소를 초래하는 ADA 발생 가능성을 고려해야 한다. 또한 이 약의 투여 지속에 대한 유익성-위해성을 평가하고 대체 요법으로의 전환을 고려해야 한다. 중대한 혈관 내 용혈을 포함한 노출 및 유효성 감소의 임상적 징후에 대해 환자들을 모니터링해야 한다. 환자에게 발작성 야간 혈색소뇨증 악화의 징후가 발생한 경우 즉시 치료를 받아야 한다는 사실을 환자 및 간병인에게 알려야 한다.
5) 운전 및 기계 조작에 미치는 영향
이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 영향이 없거나 경미한 영향을 미칠 수 있다. |
| 상호작용 |
이 약 및 다른 C5 억제제는 C5의 서로 다른 항원결정기에 결합하여 순환계에 존재할 때 C5에 의해 가교된 항체로 구성된 면역 복합체가 형성될 수 있도록 한다. 이러한 약물-표적-약물 복합체(DTDC, drug-target-drug complexes)로도 불리는 면역 복합체는 이 약 및 다른 C5 억제제 모두에 결합된 하나 이상의 C5 단위로 구성될 수 있으며 약 8주 이내(에쿨리주맙의 경우)에 제거될 것으로 예상된다. 라불리주맙과 같이 반감기가 긴 C5 억제제에서 전환하는 경우 면역 복합체는 더 오랜 기간 후에 제거될 수 있다. 일부 환자의 경우 이러한 복합체의 형성으로 면역 복합체 반응으로도 불리는 III 형 면역 복합체 매개 반응이 나타날 수 있다.(‘5. 일반적 주의’ 및 ‘4. 이상사례’의 ‘1) 임상시험 정보’ 참조).
다른 C5 억제제 치료에서 전환한 환자들에서, 면역 복합체 형성으로 인한 일시적인 청소율 증가가 관찰되며 그에 따라 이 약의 제거 속도가 빨라진다. 그러나, 이러한 일시적인 청소율 증가는 임상적으로 유의미하지 않으며 다른 C5 억제제에서 전환한 환자들에서 용량 조절은 필요하지 않았다.
약물-약물 상호작용 전담 연구는 수행되지 않았다. 면역글로불린G(IgG)의 제거 경로가 저분자의 제거 경로와 다르기 때문에 이 약은 대사 사이토크롬 P450(CYP) 효소에 간섭하는 다른 약물과 약동학적 상호작용을 할 것으로 예상되지 않는다. |
| 임부에 대한 투여 |
[임부금기 성분 조회]
1) 피임
이 약을 임신 가능성이 있는 여성에게 처방하는 경우, 임신 계획이 있는 경우 또는 임신한 것으로 의심되는 경우 담당 의사에게 알려야 한다는 사실을 안내해야 한다.
2) 임부
임부를 대상으로 한 이 약의 임상시험은 수행되지 않았다.
동물 실험에서, 임신한 원숭이에게 임신 기간 동안 사람에서의 최대 권장 투여량(MRHD) 기준 혈중농도-시간곡선하면적(AUC) 기반 인간 노출량의 14배를 초래하는 용량 수준으로 이 약을 투여하였을 때 유해작용은 관찰되지 않았다(’15. 전문가를 위한 정보’의 ‘3) 비임상 안전성’의 ‘(3) 발생독성’ 참조).
사람 IgG는 임신 첫 3개월(1기) 이후 태반을 통과하는 것으로 알려져 있다. 이 약의 작용기전에 근거할 때, 크로발리맙은 태아 순환에서 잠재적으로 말단 보체 억제를 유발할 수 있다.
이 약의 치료는 의료 전문가가 평가한 위해성 및 유익성 평가 결과를 토대로 계속될 수 있다. 의료 전문가는 이 약의 치료 지속 또는 중단과 관련된 위해성과 다른 C5 억제제로 전환하는 것과 관련된 위해성을 고려해야 한다(‘5. 일반적 주의’ 참조).
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| 수유부에 대한 투여 |
이 약이 모유 생성에 미치는 영향 또는 모유 내 존재하는지에 대해 미치는 영향을 평가하기 위해 수행된 연구는 없다. 이 약이 인간의 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 인간 IgG1은 모유로 배설되는 것으로 알려져 있다. 수유 중인 영아에 대한 위해성을 배제할 수 없다. 의료 전문가와 환자는 이 약의 투여 또는 모체 기저 상태에 따라 이 약에 대한 모체의 임상적 필요성 그리고 수유받는 자녀에 대한 잠재적 유해 작용과 함께 모유 수유의 발달 및 건강상의 유익성을 고려해야 한다. |
| 소아에 대한 투여 |
체중이 40kg 이상이면서 12세 이상인 소아 환자에 대해서는 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 체중이 40kg 미만인 소아 환자에서 안전성과 유효성은 확립되지 않았다(‘15. 전문가를 위한 정보’의 ‘2) 임상시험 정보’ 및 ‘3) 약동학적 정보’의 ‘(6) 특정 집단에서의 약동학’ 참조). |
| 고령자에 대한 투여 |
임상시험에서 고령자에서 이 약의 투여 경험은 제한적이지만, 65세 이상 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다(’15. 전문가를 위한 정보’의 ‘3) 약동학적 정보’의 ‘(6) 특정 집단에서의 약동학’ 참조). |
| 신장애 환자에 대한 투여 |
경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다(’15. 전문가를 위한 정보’의 ‘3) 약동학적 정보’의 ‘(6) 특정 집단에서의 약동학’ 참조). |
| 간장애 환자에 대한 투여 |
경증 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중등증 내지 중증 간장애 환자에 대해 연구되지 않았다(’15. 전문가를 위한 정보’의 ‘3) 약동학적 정보’의 ‘(6) 특정 집단에서의 약동학’ 참조). |
| 적용상의 주의 |
이 약의 바이알은 일회용이다.
이 약은 보존제가 포함되어 있지 않은 멸균 용액으로, 피하주사를 위해 희석하지 않은 상태로 사용하거나 점적 정맥주입을 위해 희석하여 사용한다.
이 약은 투여하기 전에 미립자가 있는지, 또는 변색이 없는지 육안으로 확인한다. 이 약은 투명 내지 강한 유백광을 띠는 거의 무색에서 연한 황갈색의 액이다. 이 약이 탁하거나 변색되었거나 입자가 있는 경우 폐기한다.
1) 정맥투여
이 약은 의료 전문가에 의해 적절한 무균 조건 또는 무균 기법을 이용하여 준비되어야 한다. 이 약의 용액은 투여하기 전에 0.9% 염화나트륨 용액에 희석해야 한다. 투여 시 0.2μm 인라인 필터(in-line filter)는 주입 세트(infusion set)와 함께 사용하여야 한다.
정맥투여 시 전용 주입 라인(dedicated infusion line)을 사용하여야 한다.
이 약의 희석
① 멸균 주사기를 사용하여 바이알에서 필요한 부피의 약물을 취하고(표3 참조), 주입용 백에서 희석한다. 주입용 백에 추가해야 하는 필요한 약의 부피를 맞추기 위해 다수의 바이알을 사용해야 할 수 있다. 바이알에 남은 사용하지 않은 분량은 폐기한다.
0.9% 염화나트륨이 들어있는 주입용 백에서 이 약의 희석은 4-15mg/mL(희석 후 최종 농도) 범위에서 수행한다.
100mL 또는 250mL 부피의 점적 정맥주입용 백을 사용할 수 있다.
표3. 용량에 따른 부피 결정 예시
| 용량 (mg) |
백 내 농도 (mg/mL) |
0.9% 염화나트륨 용액 내 이 약의 부피*(mL) |
주입용 백의 크기 |
| 1000 |
4 |
5.9 |
250 |
| 1500 |
6 |
8.8 |
250 |
| 1000 |
10 |
5.9 |
100 |
| 1500 |
15 |
8.8 |
100 |
*각 340mg 바이알에는 명목 충전 부피(nominal fill volume) 2.0mL가 들어있다.
② 천천히 백을 거꾸로 뒤집어서 주입용 백을 부드럽게 섞는다. 흔들어서는 안 된다.
③ 입자가 있는지 주입용 백을 검사하고 있을 경우 폐기한다.
④ 마지막 단계에 0.9% 염화나트륨 용액을 주입용 라인에 주입하여 전체 용량이 완전히 투여될 수 있도록 한다.
2) 피하투여
이 약을 희석하지 않고 투여해야 한다. 약액을 무균 조건 또는 무균 기법을 이용하여 바이알에서 취하여 피하주사로 투여하려면 주사기, 트랜스퍼 니들, 주사침이 필요하다.
각 주사에서는 2mL 부피의 약을 투여하며 이는 340mg에 해당된다. 매 주사 때 2mL 크기 또는 3mL 크기의 주사기를 사용하여야 한다. 340mg을 연속으로 2회 피하주사하면 680mg 용량이 투여된다. 340mg을 연속하여 3회 피하주사하면 1020mg 용량이 투여된다.
2mL 또는 3mL 주사기
기준: 루어락 팁을 포함한 투명한 폴리프로필렌 또는 폴리카보네이트 주사기(국내에서 사용이 불가능한 경우, 루어 슬립 팁 포함 주사기 사용 가능), 멸균, 일회용, 라텍스-프리 및 비발열성
트랜스퍼 니들
기준: 스테인리스강, 멸균, 주사침 찔림 손상 위험을 줄이기 위해 약 45도 단일 사면의 게이지 18G가 선호되며 게이지 21G 표준 주사침으로 대체 가능, 일회용, 라텍스-프리, 비발열성. 필터가 없는 트랜스퍼 니들이 권장됨.
주사침
기준: 피하주사침, 스테인리스강, 멸균, 게이지 25G, 26G 또는 27G, 길이 9~13mm(3/8''–1/2''), 일회용, 라텍스-프리, 비발열성, 주사침 세이프티 쉴드가 있는 것을 추천함.
3) 피하주사 투여 방법
환자 본인 또는 간병인이 이 약의 바이알을 사용하기 전과 새로 처방받을 때마다 이 사용설명서 전체를 읽는다. 새로운 정보가 있을 수 있다. 이 정보는 환자의 건강 상태 또는 치료에 대해 의사와의 상담으로 대체될 수 없다.
의사는 환자 본인 또는 간병인의 주사 여부를 결정할 수 있다.
• 이 경우 의사 또는 간호사가 올바른 방법으로 이 약의 주사 방법을 알려줄 것이다.
• 의사 또는 간호사로부터 올바른 주사 방법을 교육받기 전에는 이 약의 바이알을 사용하지 않는다.
• 정맥에 주사(정맥주사)하지 않는다.
| 1 |
포장 상자 개봉하기 이 약의 바이알 포장 상자를 냉장고에서 꺼낸다. 포장 상자를 열고 바이알을 꺼낸다. • 의사가 처방한 용량을 확인한다. 전체 용량을 주사하려면 차례로 최대 3번의 주사가 필요할 수 있다. 전체 용량을 주사하려면 최대 3개의 바이알이 필요할 수 있다. 필요한 모든 바이알을 준비한다. 바이알을 깨끗하고 평평한 표면에 놓는다. 포장 상자가 손상되었거나 입구에 구멍이 뚫린 경우 바이알을 사용하지 않는다. 바이알을 의료폐기물 전용 용기에 안전하게 폐기하고 의사 또는 약사에게 문의한다. |
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| 2 |
바이알 확인하기 바이알의 유효기간을 확인한다. 약의 외관을 확인한다. 약은 투명해야 하며 거의 무색에서 연한 황갈색이어야 한다. 바이알에 균열이나 긁힘 등 손상된 부분이 있는지 확인한다. • 유효기간이 지난 경우 사용하지 않는다. • 약이 탁하거나 변색되었거나 입자가 있는 경우에는 사용하지 않는다. • 바이알에 금이 가거나 깨진 경우에는 사용하지 않는다. 위의 내용 중 하나라도 발견되면 해당 바이알을 의료폐기물 전용 용기에 안전하게 폐기하고, 의사 또는 약사에게 문의한다. |
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| 3 |
준비 시간 바이알을 직사광선을 피해 깨끗하고 평평한 표면에 30분간 놓아둔다. 이렇게 하면 약의 온도가 실온에 도달할 수 있다. 바이알이 실온이 아니면 차가운 상태의 약을 취하고 주입하는 데 어려움이 있을 수 있다. 또한 불편함을 유발할 수 있다. • 전자레인지, 따뜻한 물, 직사광선 등 어떤 방식으로도 예열 속도를 높이지 않는다. 바이알이 실온에 도달하는 동안에는 바이알 마개를 제거하지 않는다. |
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| 4 |
기타 물품 준비하기 바이알이 실온에 도달하는 동안 다른 물품을 준비한다. 이 목록은 1회 주사에 대한 것으로 필요한 주사 횟수에 따라 물품의 개수를 바꾼다. 참고: 물품의 색상은 예시 그림과 다를 수 있다. • 트랜스퍼 니들 1개 • 주사침 1개(세이프티 쉴드 포함한 제품 추천) • 주사기 1개 • 알코올 패드 2개- 1개는 피부용, 1개는 바이알용 • 멸균 솜 또는 거즈 1개 • 작은 반창고 1개 • 의료폐기물 전용 용기 1개 |
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| 5 |
주사 부위 선택하기 이 약은 복부에만 주사해야 한다. 같은 부위에 연속으로 여러 번 주사하지 않도록 주의한다. 각각의 주사는 이전 주사 부위와 5cm 이상 간격이 있어야 한다. 팔이나 허벅지에 주사하지 않는다. • 배꼽 주위의 5cm 부위에 주사하지 않는다. • 점, 흉터 또는 피부가 약하거나 멍이 들었거나 붉거나 딱딱하거나 온전하지 않은 부위에는 주사하지 않는다. |
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| 6 |
주사 부위 세척하기 비누와 물로 손을 씻는다. 알코올 패드로 주사 부위를 닦고 자연 건조한다. 닦은 부위를 만지거나 부채질하거나 바람을 불지 않는다. |
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| 7 |
바이알 상단 닦기 바이알의 유색 뚜껑을 제거한다. 유색 뚜껑은 의료폐기물 전용 용기에 버린다. 다른 알코올 패드로 고무마개를 닦는다. 고무마개를 닦은 후에는 만지지 않는다. |
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| 8 |
트랜스퍼 니들 부착하기 주사기와 트랜스퍼 니들을 꺼낸다. 트랜스퍼 니들을 주사기에 완전히 부착될 때까지 밀고 비튼다. 바늘에 마개는 덮어둔다. 주사침(세이프티 쉴드 포함)을 사용하여 약을 추출하지 않는다. |
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| 9 |
주사기에 공기 채우기 바늘 마개를 그대로 둔 상태에서 밀대를 천천히 뒤로 당겨 주사기에 2mL 선까지 공기를 주입한다. 참고: 바이알에는 공기가 들어 있지 않다. 바이알에 공기를 주입하면 약을 더 쉽게 취할 수 있고 밀대가 움직이는 것을 방지할 수 있다. |
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| 10 |
트랜스퍼 니들 마개 열기 주사기 가운데를 잡고 트랜스퍼 니들 마개를 조심스럽게 연다. 마개는 평평한 곳에 보관한다. 약을 옮긴 후에 다시 바늘에 끼워야 한다. • 마개를 버리지 않는다. 마개를 연 후에는 바늘을 만지거나 바늘이 표면에 닿지 않도록 주의한다. |
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| 11 |
바이알에 공기 주입하기 바이알을 평평한 표면에 놓고 트랜스퍼 니들을 고무마개 중앙에 똑바로 아래로 삽입한다. 바늘을 바이알에 넣고 바이알을 거꾸로 뒤집는다. 주사침 끝이 약 위에 있는지 확인한다. 바이알이 위에 있는 상태에서 밀대를 눌러 바이알에 공기를 주입한다. 밀대가 움직이지 않도록 손가락으로 밀대를 누르고 있는다. 약에 공기를 주입하면 약에 기포가 생길 수 있으므로 약에 공기를 주입하지 않는다. |
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| 12 |
전체 약액 추출하기 바늘 끝이 약 안에 위치하도록 아래로 옮긴다. 밀대를 천천히 뒤로 당겨 모든 약을 주사기로 옮긴다. • 주사기에 약을 옮길 때 항상 주사침 끝이 약 안에 위치하는지 확인한다. 주사기에 공기가 들어가지 않도록 바늘을 아래쪽으로 이동시켜야 할 수 있다. • 바이알에서 바늘을 완전히 빼지 않는다. 주사기에서 밀대를 완전히 빼지 않는다. |
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| 13 |
기포 제거하기 주사기 안에 기포가 있거나 공기가 찬 부분이 있으면 기포가 주사기 위로 올라올 때까지 손가락으로 주사기 측면을 가볍게 두드린다. 밀대를 천천히 위로 밀어 기포를 바이알 쪽으로 다시 밀어 넣는다. 바이알에 약이 조금 밀려들어 간 경우에는 밀대를 천천히 뒤로 당겨(이번에는 더욱 천천히) 바이알에서 약을 모두 옮긴다(12단계 참조). |
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| 14 |
트랜스퍼 니들 마개 끼우기 바이알에서 주사기를 제거한다. 한 손만 이용하여 바늘을 평평한 표면에 놓인 마개 안으로 밀어 넣는다. 주사침이 덮이면 주사기를 들어 올리고 마개를 밀어 주사침 위에 완전히 끼운다. • 바늘을 밀어 넣을 때 마개를 손가락으로 잡지 않는다. 경고: 트랜스퍼 니들을 사용하여 약을 주사하지 않는다. 트랜스퍼 니들은 너무 커서 약을 주입할 수 없다. |
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| 15 |
트랜스퍼 니들 제거하기 주사기를 잡고 트랜스퍼 니들을 비틀어 제거한다. 트랜스퍼 니들을 의료폐기물 전용 용기에 폐기한다. 주사기 바늘을 제거한 후에는 주사기 끝을 만지지 않는다. |
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| 16 |
주사침 장착하기 포장에서 주사침을 꺼낸다. 주사침이 주사기에 완전히 장착될 때까지 밀고 비틀어준다. 세이프티 쉴드가 있는 주사침의 경우, 위 그림과 같이 세이프티 쉴드를 주사기 쪽으로 옮겨준다. |
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| 17 |
주사침 마개 열기 주사기 가운데를 잡고 주사기 바늘 마개를 조심스럽게 당겨 주사기에서 빼낸다. • 마개를 당기는 동안 비틀거나 구부리지 않는다. • 바늘 마개를 연 후에는 바늘을 만지거나 다른 곳에 닿지 않도록 한다. • 바늘이 손상될 수 있으므로 마개를 열고 다시 끼우지 않는다. 주사기를 떨어뜨리거나 손상된 경우에는 사용하지 않는다. |
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| 18 |
밀대 조정하기 밀대를 2mL 눈금에 맞추어 천천히 밀어 넣는다. |
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| 19 |
바늘 주입하기 한 손으로 깨끗이 씻은 피부 부위를 잡는다. 다른 손으로 주사기 가운데를 잡아 피부에 45°에서 90° 사이의 각도가 되도록 한다. 빠른 동작으로 바늘을 잡은 피부 끝까지 삽입한다. 바늘을 삽입하는 동안 밀대를 잡거나 밀지 않는다. |
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| 20 |
약 주입하기 밀대를 끝까지 천천히 눌러 약을 모두 주입한다. 잡은 피부를 놓고 바늘을 제거한다. |
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| 21 |
주사침 덮기(세이프티 쉴드가 있는 경우) 세이프티 쉴드가 있는 주사침의 경우, 주사 후 ‘딸깍’하는 소리가 들리거나 느껴질 때까지 엄지손가락으로 세이프티 쉴드를 바늘 위로 민다. ‘딸깍’ 소리가 나지 않은 경우, 바늘이 세이프티 쉴드로 완전히 덮여 있는지 확인한다. • 바늘을 원래의 마개로 다시 덮지 않는다. • 두 손으로 바늘을 감싸지 않는다. 주사기에서 주사침을 빼지 않는다. |
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| 22 |
주사기 및 바이알 폐기하기 사용한 바이알, 주사기, 주사침 및 남은 물품은 사용 후 바로 의료폐기물 전용 용기에 폐기한다. • 사용한 주사침, 주사기 및 바이알은 생활 쓰레기로 버리지 않는다. 주사기를 분리하려고 하지 않는다. |
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| 23 |
주사 부위 확인하기 주사 부위에 소량의 혈액이나 약액이 묻어 있을 수 있다. 출혈이 멈출 때까지 솜이나 거즈로 누른다. 필요한 경우, 작은 반창고를 주사 부위에 붙인다. 출혈이 멈추지 않으면 의사에게 문의한다. 이제 주입이 완료되었다. 주사를 맞은 부위를 문지르거나 마사지하지 않는다. |
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| 24 |
두 번째 또는 세 번째 주사 처방된 용량이 2회 또는 3회 연속 주사라면 5단계에서 새 바이알과 물품으로 다시 시작한다. 전체 용량을 주입하는데 최대 3개의 바이알이 필요할 수 있다. 다음 주사는 이미 주사한 부위와 겹치지 않는지 확인한다. |
4) 배합 적합성
(1) 정맥투여
다른 희석제 사용이 시험 되지 않았기 때문에 이 약을 희석하기 위해 0.9% 염화나트륨이 아닌 다른 희석제를 사용해서는 안 된다.
이 약과 폴리염화비닐(PVC) 또는 폴리에틸렌(PE) 및 폴리프로필렌(PP)과 같은 폴리올레핀(PO)으로 구성된 점적 정맥주입용 백 간에 부적합성은 관찰되지 않았다. 또한, 폴리염화비닐(PVC), 폴리에틸렌(PE), 폴리우레탄(PU), 폴리부타디엔(PBD), 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌(ABS), 폴리카보네이트(PC) 또는 폴리테트라플루오르에틸렌(PTFE)으로 구성된 주입 세트 또는 주입 보조제에 대한 부적합성도 관찰되지 않았다.
(2) 피하투여
이 약과 권장되는 주사기와 주사침 간에 부적합성은 관찰되지 않았다. |
| 과량투여 및 처치 |
임상시험에서 이 약의 과량투여 경험은 없다. |
| 보관 및 취급상의 주의 |
1) 바이알
2~8°C에서 보관한다.
차광을 위해 바이알은 원래의 포장 상자에 담아 보관한다. 얼리거나 흔들지 않는다.
냉장고에서 꺼낸 후, 미개봉 바이알은 최대 7일 동안 원래의 포장 상자에 담아 실온(최대 30°C) 보관할 수 있다.
2) 점적 정맥주입을 위해 희석된 주입액의 사용기간
점적 정맥주입을 위한 이 약의 희석 주입액은 무균 기법을 이용하여 준비한다.
무균 기법을 이용하여 준비할 때, 이 약은 항균 보존제를 포함하지 않아 희석한 점적 정맥주입액은 보관하지 않고 즉시 사용해야 한다.
희석한 주입액이 통제되고 검증된 무균 조건 하에서 준비된 경우, 이 약은 냉장고에서 2~8°C 또는 실온(최대 30°C)에서 보관할 수 있다. 표4는 사용된 주입용 백의 유형에 따라 준비된 주입액의 보관 조건을 제시한다.
표4. 무균 조건을 이용하여 준비된 주입액의 보관 조건
| 주입용 백 |
보관 조건 |
| PO/PE/PP/PVC |
차광하여 2~8°C에서 최대 96시간, 주변 빛 조건 하 실온(20~25°C) 최대 10시간. 직사광선을 피하여 보관한다. |
폴리올레핀(PO), 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 폴리염화비닐(PVC)
3) 바이알에서 취한 피하주사액의 사용기간
피하주사를 위한 이 약의 주사기는 무균 기법을 이용하여 준비한다.
무균 기법을 이용하여 바이알에서 주사기로 취하는 경우, 이 약은 항균 보존제를 포함하지 않아 보관하지 않고 즉시 사용하여야 한다.
이 약을 통제되고 검증된 무균 조건 하에서 바이알에서 주사기로 취한 경우 마개를 닫은 주사기에 들어 있는 약은 차광하여 냉장고에서 2~8°C에서 최대 96시간, 주변 빛(ambient light) 조건에서 실온(20~25°C)에서 최대 8시간 동안 보관 가능하다.
이 약의 용액은 직사광선을 피해서 보관해야 한다.
4) 미사용/유효기간이 만료된 의약품의 폐기
환경으로 의약품을 배출하는 것을 최소화해야 한다. 의약품을 폐수로 폐기하거나 가정용 쓰레기로 폐기해서는 안 된다.
미사용/유효기간이 만료된 의약품 또는 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기해야 한다.
주사기 및 날카로운 의료용품의 사용과 폐기 시에는 다음 사항을 엄격하게 준수해야 한다:
주사침과 주사기는 재사용하거나 다른 사람과 공유해서는 절대로 안 된다.
사용한 모든 주사기와 주사침은 의료폐기물 전용 용기(뚫림 방지 일회용 수거함)에 버린다. |
| 기타 |
전문가를 위한 정보
1) 약력학적 특성
(1) 약력학적 효과
발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) 환자들에 대한 임상시험에서, 이 약의 치료 후 말단 보체 활성의 농도 의존성 억제가 관찰되었다. 말단 보체 활성(리포좀 면역분석법[LIA]으로 측정한 CH50) 억제가 초기 이 약의 주입 종료 즉시 나타났고 이 약의 치료 기간 동안 지속되었다. 이와 유사하게, 평균 유리 C5 농도가 베이스라인과 비교하여 낮은 수준으로(<0.0001g/L) 감소되었고 치료 기간 내내 낮게 유지되었다.
유리 C5 및 CH50 레벨은 이 약으로 치료받은 소아 환자와 성인 환자 사이에서 비슷하였다.
(2) 작용기전
이 약은 보체 시스템의 구성요소 5(C5)에 대해 높은 친화력으로 특이적으로 결합하여 C5a 및 C5b로의 절단을 방해함으로써 막공격복합체(MAC) 형성을 차단하는 유전자재조합 인간화 면역글로불린G1(IgG1) 기반 단클론항체이다. 이 약은 말단 보체 활성 억제를 유발한다. PNH 환자에서 이 약은 말단 보체 매개 혈관 내 용혈을 억제한다.
(3) 면역원성
이 약은 모든 치료용 단백질과 같이 면역 반응의 잠재성이 있다.
면역원성 시험 결과는 시험 민감도 및 특이성, 시험 방법론, 검체의 취급, 검체 채취 시기, 병용 약물, 및 기저질환을 포함한 여러 요인에 크게 의존한다. 이러한 이유로 다른 제품에 대한 항체 발생률과 이 약에 대한 항체 발생률을 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.
3상 시험 COMMODORE 2에서, 치료 후 발생한 항 약물 항체(ADA)가 이전에 치료받은 적이 없고 이 약을 투여 받은 환자의 35.0%(49명/140명)와 다른 C5 억제제에서 이 약으로 전환한 환자의 38.2%(26명/68명)에서 관찰되었다. 첫 베이스라인 후 ADA 발현 시간 중앙값은 이전에 치료받은 적이 없는 환자와 이전에 다른 C5 억제제로 치료받은 적이 있는 환자에서 각각 16.1주(범위: 1.1-72.3주), 및 16.6주(범위: 2.1-36.3주)였다. 3상 시험에서, 치료 후 발생한 ADA 발생률은 이전에 치료받은 적이 없는 환자와 다른 C5 억제제에서 이 약으로 전환한 환자에서 각각 35.1%(67명/191명) 및 25.4%(51명/201명)였다.
이러한 시험에서 ADA 양성 환자에서 농도-시간 과정 중앙값은 ADA 음성 환자에 비해 약간 더 낮았다. 이 효과에도 불구하고, ADA 양성 환자의 80% 이상에서 농도가 100µg/mL(말단 보체의 완전한 억제에 대한 임계치) 이상으로 유지되었다. ADA 존재는 대부분의 환자에서 약동학, 약력학, 유효성에 대한 임상적으로 유의미한 영향과 관련 없었다. 그러나, ADA 상태를 평가한 392명의 환자 중, ADA 발현과 관련된 노출의 부분적 또는 완전한 손실이 23명(5.9%)에서 관찰되었다. 그중 17명(4.3%)의 ADA 양성 환자가 노출 손실과 일치하는 약리학적 활성(CH50 또는 유리 C5에 근거함) 손실을 경험하였으며, 7명(1.8%)의 환자에서 지속적인 용혈 조절 상실로 나타나는 유효성 감소가 확인되었다. 이 약의 안전성 프로파일에 대한 ADA 상태의 임상적 영향에 대한 근거는 없었다.
2) 임상시험 정보
PNH 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 비열등성 3상 시험(COMMODORE 2, BO42162)에서 평가되었고 추가적인 3상 시험 2개(COMMODORE 3, YO42311, 및 COMMODORE 1, BO42161)에서 얻은 임상 근거로 뒷받침된다.
모든 3상 시험에서, 환자들은 이 약의 치료 시작 전 3년 이내에 또는 치료 시작 후 7일 이내에 수막염균에 대한 백신접종이 요구되었다. 이 약의 치료 시작 전 2주 이내 또는 시험 치료 시작 후 백신을 접종받은 환자들은 백신접종 후 최소 2주 이상 적절한 예방적 항생제를 투여받았다.
3상 시험에서 이 약은 용법∙용량에 기재된 권장 용량에 따라 투여되었다(‘용법∙용량’ 참조). 정맥 투여되는 340mg의 이 약의 구제치료 용량은 환자가 PNH의 징후 및 증상을 경험한 경우 시험자의 판단에 따라 투여가 허용되었다. 그러나, 이러한 연구는 이 약의 유효성에 대한 구제치료 용량의 영향을 평가할 수 있도록 설계되지 않았다.
3상 시험의 시험 기간은 24주의 주요 치료 기간 및 이후 환자들이 이 약으로 치료를 계속하거나 이 약으로 전환하는 것을 선택할 수 있었던 연장 기간으로 구성되었다.
(1) COMMODORE 2 (시험 BO42162)
COMMODORE 2는 이전에 보체 억제제로 치료받은 적이 없는 PNH 환자들에서 에쿨리주맙과 비교하여 이 약의 유효성과 안전성을 평가할 수 있도록 설계된 3상, 무작위배정, 라벨 공개, 활성약 대조, 다기관 임상시험이었다. 204명의 환자(체중 40kg 이상)가 이 약(n=135) 또는 에쿨리주맙(n=69)을 투여받도록2:1 무작위 배정되었다. 또한, 이 시험에는 이 약을 투여받을 기술적 배정군(descriptive arm)에 소아 환자 6명(연령 18세 미만이면서 체중 40kg 이상)도 등록되었다(‘15. 전문가를 위한 정보’의 ‘1) 약력학적 특성’의 ‘(3) 임상적/유효성 연구’의 ‘④ 소아’ 참조). 적합한 환자는 LDH 수치가 정상상한치(ULN)의 2배 이상 및 지난 3개월 동안 PNH 관련 징후 또는 증상이 1개 이상 존재하여 스크리닝 시 임상적으로 유의한 질병 활성도를 나타내야 했다. 무작위배정은 최신 LDH 수치(ULN 2배 이상~ ULN 4배 이하, 또는ULN 4배 초과) 및 수혈 이력(무작위배정 전 6개월 이내에 PRC(packed red blood cell) 수혈 이력이 0단위, 0단위 초과~ 6단위 이하, 또는 6단위 초과)에 기반하여 층화되었다.
무작위 배정된 시험 집단의 인구통계학적 및 베이스라인 특성은 배정군 간에 대체로 균형이 있었고, 이는 표5에 제시하였다.
표5. COMMODORE 2에 대한 인구통계학적 및 베이스라인 특성(무작위배정 집단)
| 매개변수 |
에쿨리주맙 (N=69) |
이 약 (N=135) |
| PNH 진단 시 연령(세) |
| 평균 (SD) |
37.4 (16.4) |
35.8 (15.5) |
| 중앙값 (범위) |
32.1 (11.2-76.8) |
31.0 (11.5-74.7) |
| 시험약 첫 투여 시 연령 (세)* |
| 평균 (SD) |
41.9 (16.0) |
40.5 (15.2) |
| 중앙값(범위) |
38.0 (17-78) |
36.0(18-76) |
| <18세 n (%) |
2 (2.9%) |
0 |
| 18~64세 n (%) |
58 (84.1%) |
122 (90.4%) |
| ≥65세 n (%) |
9 (13.0%) |
13 (9.6%) |
| 체중 |
| 40-<100kg n (%) |
66 (95.7%) |
131 (97.0%) |
| ≥100kg n (%) |
3 (4.3%) |
4 (3.0%) |
| 성별 |
| 남성 n (%) |
35 (50.7%) |
77 (57.0%) |
| 여성 n (%) |
34 (49.3%) |
58 (43.0%) |
| 베이스라인에서 LDH 수치(x ULN) |
| 중앙값 (범위) |
7.74 (2.0-20.3) |
7.0 (2.0-16.3) |
| 스크리닝 전 12개월 이내에 PRC 수혈 이력 |
| n (%) |
50 (73.5%) |
103 (77.4%) |
| 스크리닝 전 12개월 이내에 수혈받은 PRC 단위 |
| 중앙값 (범위) |
3.0 (0-41.0) |
3.8 (0-43.5) |
| 재생 불량성 빈혈 병력 |
| n (%) |
26 (37.7%) |
53 (39.3%) |
| 골수 형성 이상 증후군 병력 |
| n (%) |
6 (8.7%) |
6 (4.4%) |
| 주요 혈관 이상사례(MAVE) 병력 |
| n (%) |
10 (14.5%) |
21 (15.6%) |
| 베이스라인 시 투여약물** |
| 항응고제 n (%) |
17 (24.6%) |
35 (25.9%) |
| 스테로이드 n (%) |
25 (36.2%) |
46 (34.1%) |
| 면역억제 치료 n (%) |
13 (18.8%) |
23 (17.0%) |
*2명의 청소년 환자(모두 17세)가 별도의 기술적 소아 치료군 모집 개시 전에 에쿨리주맙 치료군에 무작위 배정되었다. 두 명 모두 주요 치료 기간 완료 후 연장 기간에서 이 약으로 전환하였다. 1명은 18세 미만이었고 다른 1명은 이 약의 첫 치료 시점에 18세가 되었다.
**시험 치료 시작 전에 시작하였고 시험 치료 시작 이전에 중단하였거나 시험 치료 시작 시점에 계속 사용 중인 약물을 포함한다.
시험의 일차 목적은 다음과 같은 공동 일차 평가변수의 비열등성(NI) 평가 결과를 토대로 에쿨리주맙과 비교하여 이 약의 유효성을 평가하는 것이었다: 5주째부터 25주째까지 LDH 값이 ULN의 1.5배 이하를 보인 환자의 평균 비율로 평가한 용혈 증상 조절, 베이스라인부터 25주째까지 pRBC 수혈을 받지 않은 환자로 정의되는 수혈 비의존성(Transfusion avoidance, TA)을 달성한 환자 비율. 이차 유효성 평가변수에는 돌발성 용혈(Breakthrough hemolysis)을 경험한 환자 비율, 헤모글로빈 안정화를 달성한 환자 비율, 25주째에 베이스라인 대비 피로 변화(FACIT-Fatigue 척도로 평가)가 포함되었다. 돌발성 용혈은 치료 중, 이전에 LDH가 ULN의 1.5배 이하로 감소된 이후 LDH ULN의 2배 이상으로 수치가 상승한 상태에서 혈관 내 용혈 징후 또는 증상의 새로운 발현 또는 악화가 최소 1건 이상 발생한 것으로 정의되었다. 헤모글로빈 안정화는 수혈을 받지 않은 상태에서 헤모글로빈 수치가 베이스라인 대비 2g/dL 이상 감소를 보이지 않은 것으로 정의되었다.
이 약은 용혈 증상 조절 및 수혈 비의존성이라는 공동 일차 평가변수에 대해 에쿨리주맙에 열등하지 않았다. 에쿨리주맙에 비해 이 약으로 치료받은 환자에서 5주째부터 25주째까지 용혈 증상 조절을 보인 환자의 평균 비율은 각각 79.3%[95% CI: 72.9, 84.5] vs 79.0%[95% CI: 69.7, 86.0]였고, 그에 따라 오즈비는 1.02[95% CI: 0.6, 1.8]였다. 용혈 증상 조절은 5주째에 이 약으로 치료받은 환자의 81.0%와 에쿨리주맙으로 치료받은 환자의 83.8%에서 달성되었고, 이는 주요 치료 기간 종료까지 각 방문에서 이 약으로 치료받은 환자의 75.2%-83.8%와 에쿨리주맙으로 치료받은 환자의 73.8%- 85.1%에서 유지되었다. 베이스라인부터 25주째까지 수혈 회피를 달성한 환자 비율은 이 약의 경우65.7%[95% CI: 56.9, 73.5]였고 에쿨리주맙의 경우 68.1%[95% CI: 55.7, 78.5]였으며, 비율에서의 차이는 -2.8%[95% CI: -15.7, 11.1]였다.
이 약은 헤모글로빈 안정화 및 돌발성 용혈의 이차 평가변수에서도 에쿨리주맙에 열등하지 않았다. 공동 일차 및 이차 유효성 평가변수의 결과는 표6에 제시되어 있다.
표6. COMMODORE 2에서 확인된 유효성 결과(일차 분석 집단)
| |
에쿨리주맙 (N=69) |
이 약 (N=134)a |
| 공동 일차 유효성 평가변수 |
| 수혈 회피를 달성한 환자 비율, %(95% CI) |
68.1(55.7, 78.5) |
65.7(56.9, 73.5) |
| 비율 차이b, %(95% CI) |
-2.8%(-15.7, 11.1) 95% CI 하한에 대한 NIM=-20% |
| 용혈 증상 조절을 달성한 환자의 평균 비율, %(95% CI) |
79.0(69.7, 86.0) |
79.3(72.9, 84.5) |
| 오즈비c(95% CI) |
1.02(0.57, 1.82) 95% CI 하한에 대한 NIM=0.2 |
| 이차 유효성 평가변수 |
| 돌발성 용혈을 경험한 환자 비율, %(95% CI) |
14.5(7.5, 25.5) |
10.4(6.0, 17.2) |
| 비율 차이b, %(95% CI) |
-3.9(-14.8, 5.3) 95% CI 하한에 대한 NIM=20% |
| 헤모글로빈 안정화를 달성한 환자 비율, %(95% CI) |
60.9(48.4, 72.2) |
63.4(54.6, 71.5) |
| 비율 차이b, %(95% CI) |
2.2(-11.4, 16.3) 95% CI 하한에 대한 NIM=-20% |
NIM=비열등성 허용한계; CI=신뢰구간; FACIT-Fatigue=만성질환 치료 피로 평가(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue)
a이 약에 무작위 배정된 환자 1명은 베이스라인 이후 LDH 수치가 제공되지 않아 일차 유효성 분석에 포함되지 않음.
b이 약에서 에쿨리주맙을 뺀 차이
c이 약의 오즈비를 에쿨리주맙의 오즈비로 나눈 값
(2) COMMODORE 1 (시험 BO42161)
COMMODORE 1은 다른 C5 억제제 치료에서 전환한 환자에서 이 약의 안전성, 약력학, 약동학 및 탐색적 유효성을 평가한 3상, 무작위배정, 라벨 공개, 활성약 대조, 다기관 임상시험이었다. 89명이 이 약(n=45) 또는 에쿨리주맙(n=44)을 투여받도록 1:1로 무작위 배정되었다. 환자들은 허가된 용량의 에쿨리주맙으로부터 전환하였고 스크리닝 시 LDH 수치가 ULN의 1.5배 이하로 정의된 용혈 증상 조절을 달성한 경우 무작위 배정된 치료군에 등록되기에 적합하였다. 무작위배정은 환자 수혈 이력(무작위배정 전12개월 이내 환자의 RBC 수혈 여부)에 따라 층화되었다.
무작위 배정된 시험 모집단의 인구통계학적 특성 및 베이스라인 특성은 치료군 간에 대체로 균형이 유지되었다. 베이스라인에서 LDH 중앙값은 이 약에 대해 1.01 × ULN(범위: 0.6-1.7)이었고 에쿨리주맙에 대해 0.96 × ULN(범위: 0.7-1.9)이었다. 스크리닝 전 12개월 이내에 수혈 이력이 있는 환자 비율은 이 약 치료군에서 22.7%였고 에쿨리주맙 치료군에서 25%였고, 수혈받은 PRC 평균(SD) 단위 수는 이 약 치료군과 에쿨리주맙 치료군에서 각각 1.6(3.7) 단위와 2.3(5.4) 단위였다. 재생 불량성 빈혈은 이 약 치료군과 에쿨리주맙 치료군에서 각각 15명(33.3%) 및 16명(36.4%)에서 보고되었다.
이 시험의 일차 목적은 ‘4. 이상사례’의 ‘1) 임상시험 정보’ 항에 기술되어 있듯이 안전성을 평가하는 것이었다. 무작위 배정된 환자 89명 중, 유효성은 1차 분석을 위한 컷오프일 24주 전에 등록된 76명의 환자(이 약 치료군 n=39, 에쿨리주맙 치료군 n=37)에 대해 탐색적으로 평가되었다. 전체적으로, 탐색적 유효성 평가변수의 결과는 에쿨리주맙에서 이 약으로 전환한 환자가 질병 조절을 유지하였음을 보여주었다. 베이스라인부터 25주째까지 용혈 증상 조절을 유지한 환자의 평균 비율은 이 약에 무작위 배정된 환자의 경우 92.9%[95% CI: 86.6, 96.4]였고 에쿨리주맙에 무작위 배정된 환자의 경우 93.7% [95% CI: 87.3, 97.0]였다. 수혈 회피는 이 약에 무작위 배정된 환자의 79.5%[95% CI: 63.1, 90.1]와 에쿨리주맙에 무작위 배정된 환자의 78.4%[95% CI: 61.3, 89.6]에서 관찰되었다. 헤모글로빈 안정화는 이 약과 에쿨리주맙에 무작위 배정된 환자의 59.0%[95% CI: 42.2, 74.0] 및 70.3%[95% CI: 52.8, 83.6]에서 관찰되었고, 돌발성 용혈은 이 약과 에쿨리주맙에 무작위 배정된 환자의 10.3%[95% CI: 3.3, 25.2] 및 13.5%[95% CI: 5.1, 29.6]에서 관찰되었다.
(3) 소아
유효성은 COMMODORE 2(n=7; 13~17세), COMMODORE 1(n=2, 13~16세) 및 COMMODORE 3(n=3; 15~17세)에서 이 약으로 치료받은 소아 환자 12명(체중 40kg 이상)에서 평가되었다.
소아 환자 9명은 이전에 치료받은 적이 없었고, 2명은 표준 용량의 에쿨리주맙에서, 1명은 라불리주맙에서 이 약으로 전환하였다. 모든 소아 환자는 ‘용법∙용량’의 ‘1. 용량 권고사항’과 같이 체중을 기준으로 성인 환자와 동일한 용량을 투여받았다(‘3) 약동학적 정보’의 ‘(6) 특정 집단에서의 약동학’의 ‘④ 소아’ 참조). 베이스라인부터 25주까지, 이전에 치료받은 적이 없는 환자 9명 중 7명이 용혈 증상 조절(LDH가 ULN의 1.5배 이하)을 달성하였고, 에쿨리주맙 또는 라불리주맙에서 이 약으로 전환한 환자 3명은 이 약으로 치료 24주 동안 용혈 조절을 유지하였다. 소아 환자 12명 중 9명(치료 경험이 없는 환자 6명 및 에쿨리주맙 또는 라불리주맙에서 전환한 환자 3명) 이 수혈 회피 및 헤모글로빈 안정화를 달성하였으며, 24주 치료 기간 동안 돌발성 용혈 사건을 경험한 환자는 없었다.
전체적으로, 소아 PNH 환자에서 이 약의 치료 효과는 성인 PNH 환자에서 관찰된 것과 일치하였다.
3) 약동학적 정보
이 약의 약동학은 건강한 지원자와 PNH 환자 모두에서 특징지어졌다. 약동학은 다음과 같은 시험 4개에서 건강한 지원자 9명과 이전에 치료받은 적이 없는 환자 210명과 다른 C5 억제제에서 이 약으로 전환한 환자 211명으로 구성된 통합 데이터베이스에 근거한 비선형 혼합 효과 약동학 분석을 이용하여 특성을 분석하였다.
이 약의 농도-시간 과정은 1차 제거와 1차 피하 흡수로 이루어진 2구획 모델을 이용하여 가장 적절하게 설명된다. 다른 C5 억제제에서 이 약으로 전환한 환자에서 관찰된 면역 복합체 형성으로 인한 청소율의 일시적 증가를 설명하기 위해, 시간에 따라 기하급수적으로 감소되는 추가적인 시간 의존성 청소율 변수가 추가되었다. 항정상태에서 노출은 치료 경험이 없는 환자와 치료를 전환한 환자 간에 비슷할 것으로 예상된다.
(1) 흡수
흡수 속도 상수는 0.126일-1(90% CI: 0.105, 0.176)로 추정되었다. 피하투여 후, 생체이용률은83.0%(90% CI: 69.6%, 92.0%)로 추정되었다.
(2) 분포
중심 분포용적은 3.23L(90% CI: 3.16, 3.29)로 추정되었고 말초 분포용적은 2.32L(90% CI: 2.02, 2.67)로 추정되었다. 구획간 청소율은 0.186L/day(90% CI: 0.138, 0.221)였다.
분포용적이 작은 것은 이 약이 주로 혈장 및/또는 혈관이 풍부한 조직에 분포할 가능성이 높음을 나타낸다.
(3) 대사
이 약의 대사는 직접적으로 연구되지 않았다. IgG 항체는 주로 리소좀 단백질 분해에 의해 이화된 후, 체내에서 제거되거나 신체에서 재사용된다.
(4) 배설
청소율은 0.0791L/day(90% CI: 0.0678, 0.0872)로 추정되었다. 추정된 말기 반감기는 53.1일(90% CI: 47.7, 58.6)이었고, 이는 다른 인간화 IgG 항체에 비해 길다. 이와 같이 반감기가 더 긴 것은 이 약의 재활용 특성과 일치한다.
(5) 항정상태에서 약동학 프로파일
이 약은 단회 점적 정맥주입 시 75-1500mg, 피하주사 시 100-1020mg의 용량 범위에서 용량 비례적인 약동학을 나타낸다. 첫 번째 정맥 부하용량 투여 후, 이 약의 농도는 완전한 말단 보체 억제에 대한 목표 임계치(100µg/mL)를 초과하였다. 후속 피하 용량 투여 시 약 12주 후에 이 약의 노출은 항정상태에 도달하였다. PNH 환자에서 권장 용량에 대한 이 약의 약동학적 노출은 표 7에 요약되어 있다.
표 7. PNH 환자에서 이 약의 평균(%CV) 약동학 매개변수
| 환자체중 |
Ctrough,ss(µg/mL) |
Cmax,ss(µg/mL) |
AUCτ,ss(µg x day/mL) |
| 40kg 이상 ~ 100kg 미만 |
230(31.6%) |
292(30.1%) |
7,478(30.5%) |
| 100kg 이상 |
205(31.5%) |
265(30.9%) |
6,748(30.7%) |
AUCτ,ss=항정상태에서 투여 기간 동안 혈중농도-시간곡선하면적; Cmax=최고혈중 농도; Cmax,ss=항정상태에서 투여 기간 동안 최고혈중농도; AUCτ,ss = 항정상태에서 최저 혈중농도
(6) 특정 집단에서의 약동학
특정 집단을 대상으로 이 약을 이용한 약동학 시험은 수행되지 않았다.
체중을 포함시킨 후, PNH 환자에서 집단 약동학 분석 결과, 연령(13~85세), 성별, 인종이 이 약의 약동학에 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다.
① 소아
소아(12세 이상) 환자에서 수집된 데이터에 따르면 체중 40kg 이상인 소아 환자에서의 노출은 성인 환자와 일치하였다.
② 고령자
고령자에서 이 약의 약동학을 조사하기 위해 수행된 고유한 시험은 없었으나, PNH 임상시험에서 수집된 데이터에 따르면 65세 이상 환자에서의 노출은 다른 연령군의 환자와 유사한 것으로 확인되었다.
③ 신 기능 장애
신 기능 장애가 있는 환자에서 이 약의 약동학을 조사하기 위해 수행된 고유한 시험은 없었으나, PNH 임상시험에서 수집된 데이터에 따르면 경증, 중등도, 또는 중증 신 기능 장애가 있는 환자에서의 노출은 신 기능 장애가 없는 환자와 유사하였다.
④ 간 장애
간 장애가 있는 환자에서 이 약의 약동학을 조사하기 위해 수행된 고유한 시험은 없었으나, PNH 임상시험에서 수집된 데이터에 따르면 경증 간장애 환자(46명, 11%)에서의 노출은 간 장애가 없는 환자와 유사하였다. 중등증(0명, 0%) 또는 중증(1명, 0.23%) 간 장애가 있는 PNH 환자에서 이용가능한 약동학 데이터는 제한적이다. 따라서 중등증 또는 중증 간 장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.
4) 비임상 정보
안전성 약리학, 반복 투여 독성, 생식 독성에 대한 기존 시험 결과에 근거하여, 비임상 데이터에서 인간에 대한 특수한 위험 요소는 확인되지 않았다.
(1) 유전독성
이 약으로 유전독성의 잠재성을 확립하기 위한 시험은 수행되지 않았다.
(2) 발암성
이 약의 발암성의 잠재성을 확립하기 위한 시험은 수행되지 않았다.
(3) 생식발생독성
생식 독성의 잠재성은 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이에 대한 강화된 출생 전-후 발생 시험에서 조사하였다. 임신한 원숭이에게 임신 20일에 정맥주사 부하용량 100mg/kg을 투여한 후, 분만까지 최대100mg/kg의 피하주사 용량을 1주 1회 투여하였다. 이후, 어미와 새끼를 6개월 동안 치료하지 않은 상태에서 관찰하였다. 임신 또는 최대 100mg/kg을 투여한 새끼의 생존도, 성장 및 발달에 대한 이 약의 유해한 효과는 없었고, 혈중농도-시간곡선하면적(AUC) 기준 인체 노출의 14배에 해당하는 노출을 나타냈다.
(4) 수태능
최대 6개월 동안 이 약을 반복 투여한 후 사이노몰거스 원숭이에서 암컷 또는 수컷 생식 장기에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
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