드러그인포 약품 상세정보 - 히선클라드리빈주 10mL

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제품성상

무색 투명한 멸균 등장성 용액이 든 1회용 바이알 [제형정보 확인]

포장·유통단위

1바이알/팩

대표코드

8806640017208

보관방법

차광, 냉장보관(2~8도)

효능효과

[적응증 별 검색]

본 설명서는 한국희귀·필수의약품센터에서 제약회사의 제품 설명서를 근거로 작성한 것으로 식품의약품안전처의 허가와 무관합니다.

이 약은 임상적으로 의미 있는 빈혈, 호중구감소증, 혈소판감소증 또는 질환 관련 증상으로 정의되는 활동성 모양세포성백혈병의 치료에 사용한다.

용법용량

* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.

[처방약어]

1. 투여 용량·용법

1) 활동성 모양세포성 백혈병 치료를 위한 이 약의 권장 용량 및 투여일정은 1일 0.09 mg/kg을 7일간 연속 지속 주입(continuous infusion for 7 consecutive days)하는 단일 치료 코스(single course)이며, 이 용법·용량의 변경은 권장되지 않는다.

2) 환자가 모양세포성 백혈병 치료를 위한 이 약의 최초 투여 코스에 반응하지 않으면 추가 코스에서 효과를 볼 가능성은 낮다.

3) 투여 중단 또는 연기: 신경독성 또는 신독성이 발생하는 경우 의사는 클라드리빈 투여를 연기하거나 중단하는 것을 고려해야 한다.

4) 클라드리빈의 독성 증가에 대한 특정 위험 인자는 규명되어 있지 않다. 다만, 이 계열 약물의 알려된 독성을 고려할 때 신부전 또는 원인에 관계없이 중증 골수 손상이 있거나 의심되는 환자에게는 신중히 투여해야 한다. 혈액학적 및 비혈액학적 독성이 있는지 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.

2. 정맥주입용 용액의 조제 및 투여

이 약은 투여 전에 지정된 희석액으로 반드시 희석해야 한다.

이 약은 항균 보존제 또는 정균제를 함유하지 않으므로, 용액 조제 시 무균 조작을 준수하고 적절한 환경적 주의사항을 따라야 한다.

1) 1일 1회 투여량 조제

이 약은 매일 주입 전, 멸균 0.22μm 일회용 친수성 주사기 필터를 통과시켜 주입백에 주입한다. 계산된 용량(0.09 mg/kg 또는 0.09 mL/kg)의 이 약을 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 500 mL가 들어 있는 주입백에 멸균 필터를 통해 여과해 첨가한다. 해당 용액을 24시간 동안 지속적으로 주입하며, 이를 총 7일 연속 매일 반복해서 주사한다. 5% 포도당 주사액은 클라드리빈의 분해를 증가시키므로 희석액으로 권장되지 않는다. 이 약의 혼합액은 실온 및 일반 형광등 하에서 최소 24시간 동안 화학적·물리적으로 안정하다(Baxter Viaflex® PVC 주입 용기 기준). 호환성 자료가 제한적이므로, 권장 희석액 및 주입 시스템을 준수하는 것이 바람직하다.

주입 방법	이 약의 용량	권장 희석액	희석액의 양
24시간 주입법	1일 × 0.09 mg/kg	0.9% 염화나트륨 주사액,USP	500 mL

2) 7일 간 주입 용액 조제 방법

7일 간 주입할 용액은 벤질알코올(0.9%) 방부제가 함유된 Bacteriostatic 0.9% 염화나트륨 주사액, USP으로만 조제해야 한다. 미생물 오염 위험을 최소화하기 위해, 이 약과 희석액을 주입 저장소에 도입할 때 멸균 0.22μm 일회용 친수성 주사기 필터를 통해 여과시킨다.

먼저 계산된 이 약의 총 용량(7일 × 0.09 mg/kg 또는 mL/kg)을 멸균 필터를 통해 주입 저장소에 첨가한 후, 계산된 용량의 Bacteriostatic 0.9% 염화나트륨 주사액, USP(0.9% 벤질알코올 방부제 함유)을 동일한 방식으로 첨가하여 총 용액 부피가 100 mL가 되도록 한다.

용액 조제 완료 후 주입라인을 잠그고 필터를 분리하여 폐기하며 필요 시 주사기와 건조한 상태의 2차 멸균 필터 또는 멸균 벤트필터어셈블리를 사용하여 용기에서 기포를 무균적으로 제거한다. 이후 라인을 다시 잠그고 주사기 및 필터 어셈블리를 폐기한다. 해당 용액은 7일간 지속적으로 주입한다. 체중이 85 kg을 초과하는 환자에서 Bacteriostatic 염화나트륨 주사액을 사용하여 사용할 주사액을 조제하는 경우, 벤질알코올 보존제가 더 많이 희석되어 보존제의 효과가 감소할 수 있다. 7일 주입용 혼합액은 SIMS Deltec MEDICATION CASSETTE™ 저장소에서 최소 7일간 허용가능한 화학적·물리적 안정성을 보였다.

주입 방법

이 약의 용량

권장 희석액

희석액의 양

7일 주입법

(주입액 조제시 0.22μ 멸균필터 사용)

7일 × 0.09 mg/kg

Bacteriostatic 0.9% 염화나트륨 주사액,USP

(0.9% 벤질알코올 포함)

적당량을 추가해 총 100 mL를 맞춘다.

[BMI지수 계산] [Body Surface Area 계산] [Cockcroft-Gault GFR 계산] [MDRD GFR 계산]

경고

경고: (Blackbox warning)

이 약은 항암 치료 경험이 풍부한 자격을 갖춘 의사의 감독 하에 투여해야 한다.

이 약 투여 시 골수 기능 억제가 나타날 수 있으며, 이는 일반적으로 가역적이고 용량 의존적이다.

모양세포성 백혈병 치료 권장 용량의 4~9배에 해당하는 고용량을 지속 주입(continuous infusion)한 환자에서, 비가역적 하반신 마비 또는 사지 마비를 포함한 중대한 신경계 독성이 보고되었다. 신경계 독성은 용량과의 관련성을 보이는 것으로 나타났지만 클라드리빈 표준 용량 요법 후 중증 신경계 독성이 보고된 사례는 드물다.

급성 신독성은 모양세포성백혈병 치료 권장 용량의 4~9배에 해당하는 고용량 클라드리빈 투여 시 관찰되었으며, 특히 다른 신독성 약물 또는 치료와 병용 투여 시 발생하였다.

1) 클라드리빈을 포함한 항암화학요법으로 인한 면역억제 상태에서 감염 위험이 증가하므로, 클라드리빈 주사액을 투여받는 환자에게는 약독화 생백신접종이 권장되지 않는다.

2) 중증 골수억제

특히 클라드리빈을 고용량으로 투여받은 환자에서 중증 골수억제(호중구감소증, 빈혈 및 혈소판감소증)가 흔히 관찰되었다. 임상시험에서 치료 시작 시 대부분의 환자는 활동성 모양세포성백혈병의 증상으로 혈액학적 이상을 보였고, 클라드리빈 치료 후 말초혈액 수치 회복이 시작되기 전까지 혈액학적 이상이 더욱 심하게 나타났다.

클라드리빈의 골수억제 효과는 치료 후 첫 1개월 동안 가장 뚜렷하게 나타났다. 치료 시작 후 첫 2주 동안 평균 혈소판, 절대호중구수(ANC) 및 헤모글로빈 수치가 감소하다가 이후에 증가하여 각각 12일, 5주 및 8주에 정상으로 회복되었다. 치료 후 첫 달 동안 환자의 44%는 적혈구 수혈을, 14%는 혈소판 수혈을 받았다. 클라드리빈 주사액 치료 시작 후 특히 처음 4-8주 동안 혈액학적 수치를 세심하게 모니터링 하는 것이 권장된다.

3) 발열

치료 첫 달에 약 2/3의 환자(131/196)에게서 클라드리빈 사용으로 인한 발열(T ≥ 100°F)이 발생했다. 이러한 환자는 경험적으로 거의 모두 비경구 항생제로 치료 받았다. 전체적으로 모든 환자 중 47%(93/196)가 호중구 감소증(ANC ≤ 1000)을 보인 상태에서 발열 증상을 보였고 62명(32%)은 심각한 호중구 감소증(ANC ≤ 500)을 보였다.

4) 고용량 투여 시 신독성 및 신경독성

골수 이식 전처치 요법의 일부로 고용량 클리드리빈(모양세포성 백혈병 권장 투여량의 4~9배)과 고용량 사이클로포스파미드 및 전신 방사선 조사를 사용한 I상 임상 연구에서 급성 신독성 및 지연성 신경독성이 관찰되었다.

약물에 내성이 생긴 급성 백혈병 재발 환자 29명 및 비호지킨 림프종 환자 2명을 포함, 예후가 안 좋은 총 31명의 환자에게 골수이식 7~14일 전에 클라드리빈을 투여하였다. 주입 중 8명의 환자에서 위장관 증상이 발생하였다. 골수 내 모든 조혈 세포(종양 세포 포함)가 초기에는 제거되었으나, 모든 환자에서 백혈병은 결국 재발하였다.

클라드리빈 치료 시작 후 7~13일 이내에 6명(19%)의 환자에서 신기능 장애 증상(산증, 무뇨, 혈청 크레아티닌 상승 등)이 발생하였으며, 이 중 5명은 투석이 필요하였다. 이 중 여러명은 신독성 가능성이 있는 것으로 알려진 다른 약물을 병용 투여 중이었다. 신기능 장애는 2명의 환자에서 가역적이었으나, 사망 시까지 신기능이 회복되지 않았던 4명의 환자에서 부검이 시행되었고, 이 중 2명에서 세뇨관 손상의 증거가 확인되었다.

총 11명(35%)의 환자에서 지연성 신경독성이 발생하였으며, 대부분 상지 및/또는 하지의 진행성이고 비가역적인 운동 약화(하반신마비 또는 사지마비)로 나타났다. 이러한 신경독성은 고용량 클라드리빈 치료 시작 후 35~84일 사이에 처음 관찰되었으며, 비침습적 검사(근전도 검사 및 신경전도 검사) 결과는 탈수초 질환과 일치하였다. 이 계열의 다른 약물에서도 고용량 투여 시 중증 신경독성이 보고된 바 있다.

5) 용량증량 및 표준 용량에서의 신경독성·신독성

사이클로포스파미드 또는 전신 방사선 조사를 받지 않은 환자를 대상으로 실시한 용량 증량 연구에서, 모양세포성 백혈병 권장 용량의 약 4배에 해당하는 최고 용량 투여 시 축삭성 말초 다발성 신경병증이 관찰되었다. 표준 클라드리빈 투여 요법으로 치료 후 드물게 심각한 신경 독성이 보고되었다.

권장 치료 요법(7일 연속 매일 0.09mg/kg 투여)으로 치료받은 모양세포성 백혈병 환자의 경우 신장 독성은 보고되지 않았다.

6) 감염

치명적인 감염(예: 패혈증)을 포함한 심각한 감염(예: 호흡기 감염, 폐렴 및 바이러스성 피부 감염)이 보고되었다.

2건의 임상 시험에 참여한 모양세포성 백혈병 환자 196명 중 8명이 치료 후 사망하였다. 이 중 6명은 폐렴 3명을 포함하여 감염성 질환이었으며 2건은 클라드리빈 치료 이후 첫 달에 발생하였다. 8명의 사망 환자 중 6명은 이전에 치료받았으나 α-인터페론에 반응하지 않았던 환자였다.

7) 벤질알코올은 7일 주입용 조제액에 사용되는 권장 희석액의 성분으로, 미숙아에서 치명적인 ‘헐떡거림 증후군(Gasping Syndrome)’과 관련이 있는 것으로 보고되었다.

금기

이 약 또는 이 약의 구성 성분에 대해 과민반응을 일으키는 환자

신중투여

1) 신장 또는 간 기능 장애가 알려져 있거나 의심되는 환자

2) 면역억제 또는 골수억제 유발 약물을 병용하거나 전/후로 투여받는 환자

이상반응

1) 임상시험에서 보고된 이상반응

모양세포성백혈병 환자를 대상으로 한 임상시험(K90-091 및 L91-048 연구, n=576)에서, 클라드리빈 치료 환자의 1% 이상에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.

▪ HCL 임상 시험에서 클라드리빈 치료 환자의 1% 이상에서 나타나는 약물 이상 반응

기관계 대분류(System Organ Class)	대표용어(Preferred Term)	클라드리빈(n=576) 발생빈도(%)
혈액 및 림프계 장애	빈혈	1
혈액 및 림프계 장애	발열성 호중구감소증	8
정신계 장애	불안	1
정신계 장애	불면증	3
신경계 장애	어지러움	6
신경계 장애	두통	14
심장 장애	빈맥	2
호흡기, 흉부 및 종격동 질환	비정상적인 호흡음	4
	기침	7
	호흡곤란*	5
	수포음	1
위장관 장애	복통†	4
	변비	4
	설사	7
	복부 팽만	1
	오심	22
	구토	9
피부 및 피하조직 장애	반상출혈	2
	다한증	3
	점상출혈	2
	소양증	2
	발진‡	16
근골격계, 결합조직 및 골 장애	관절통	3
	근육통	6
	통증§	6
전신 장애 및 투여부위 상태	투여부위 반응¶	11
	무력증	6
	오한	2
	식욕 감소	8
	피로	31
	권태감	5
	근육 약화	1
	말초 부종	2
	발열	33
손상, 중독 및 시술 관련 합병증	타박상	1

* 호흡곤란에는 일반 호흡곤란, 운동성 호흡곤란 및 천명이 포함된다.

† 복통에는 복부 불편감, 복통, 하복부 및 상복부 통증이 포함된다.

‡ 발진에는 홍반, 발진, 반점성·반구진성·구진성·가려움성·농포성·홍반성 발진이 포함된다.

§ 통증에는 일반통증, 요통, 흉통, 관절염통증, 골통, 사지 통증이 포함된다.

¶ 투여 부위 반응에는 투여 부위 반응, 카테터 삽입 부위 반응(봉와직염, 홍반, 출혈 및 통증), 주입 부위 반응(홍반, 부종 및 통증)이 포함된다.

다음의 안전성 자료는 모양세포성백혈병 환자 196명을 대상으로 하였으며, 이는 최초 코호트 124명과 최초 등록 마감 후 동일 두 센터에서 추가로 등록된 환자 72명을 포함한다.

치료 첫 달(Month 1) 동안, 중증 호중구감소증은 환자의 70%, 발열은 69%, 감염은 28%에서 관찰되었으며, 대부분의 비혈액학적 이상반응은 경도에서 중등도였다. 치료 시작 후 첫 달 동안 골수억제는 빈번하게 관찰되었고, 호중구감소증(ANC < 500 × 10⁶/L)은 70%, 중증 빈혈(헤모글로빈 < 8.5 g/dL)은 37%, 혈소판감소증(혈소판 < 20 × 10⁹/L)은 12%에서 발생하였다(치료 시작 시 각각 26%, 10%, 4%).

치료 첫 달 동안 196명 중 54명(28%)에서 감염이 보고되었다. 중증 감염(예: 패혈증, 폐렴)은 6%에서 보고되었으며 나머지는 경증 또는 중등도 감염이었다. 몇몇 사망은 감염 및/또는 기저질환 관련 합병증으로 인해 발생하였다. 치료 두 번째 달의 감염 발생률은 6%였고 이러한 감염은 경증~중등도였으며 중증 전신 감염은 관찰되지 않았다. 세 번째 달 이후에는 월별 감염 발생률이 클라드리빈 치료 직전과 같거나 더 낮은 수준으로 유지되었다.

치료 첫 달 동안 중증 발열(≥104°F)은 11%에서 발생하였고, 발열 사례 중 3분의 1 미만에서만 감염이 확인되었다. 연구에 참여한 196명 중 19명은 치료 전 감염된 것으로 확인되었다. 치료 후 1개월 동안 보고된 총 54건의 감염 중 세균성 23건(42%), 바이러스성 11건(20%), 진균성 11건(20%)이었다. 보고된 대상포진 8건 중 7건은 치료 후 한 달 동안 발생했다. 진균성 감염 16건 중 14건은 치료 후 첫 2개월 이내에 발생하였다. 대부분의 환자는 경험적 항생제 치료를 받았다.

림프구 하위집단의 분석에서 클라드리빈 치료는 장기적으로 CD4 수치를 억제하는 것과 관련이 있다. 치료 전 평균 CD4수치는 766/μL였고, 치료 후 4~6개월에 발생하는 평균 CD4 수치의 최저치는 272/μL였다. 치료 후 15개월 뒤 평균 CD4 수치는 500/μL 미만으로 유지되었다. CD8 수치는 치료 후 9개월 뒤에 증가하긴 했지만 유사한 추세를 보였다. 장기간 CD4 림프구감소증의 임상적 의미는 명확하지 않다.

알려지지 않은 임상적 의미를 보여주는 또 다른 사례로 장기 골수 세포 감소증이 관찰되었다. 2건의 주요 시험에서 치료받은 환자 124명 중 42명(34%)에게서 치료 4개월 후 골수 세포질이 35% 미만인 것으로 관찰되었다. 이러한 세포감소증은 1010일차까지 나타났다. 세포감소증의 원인이 골수 섬유증 관련 질병인지 또는 클라드리빈 독성의 결과인지 알 수 없다. 말초 혈액 수치에 대한 임상적 영향이 뚜렷이 나타나지 않았다.

발진은 대다수 경미했다. 대부분의 메스꺼움은 경미했으며 구토를 동반하지 않았고 항구토제로 치료할 필요가 없었다. 항구토제가 필요한 대부분의 환자에게서 메스꺼움은 클로르프로마진을 사용하여 쉽게 조절되었다.

다른 임상 환경에서 사용 시 균혈증, 봉와직염, 국소 감염, 폐렴, 빈혈, 혈소판감소증(출혈 또는 점상출혈 동반), 정맥염, 자반, 알력음, 국소 부종 및 부종 등 과 같은 약물이상반응이 보고되었다. 모양세포성백혈병이 아닌 환자에서 고용량 사용과 관련된 이상반응은 경고 항을 참조한다.

2) 시판 후 조사(Postmarketing Experience)

클라드리빈 시판 이후 추가적인 이상반응이 보고되었으며, 이러한 이상반응은 주로 클라드리빈 주사액을 여러 차례 투여받은 환자에서 관찰되었다.

	이상반응
감염 및 기생충 감염	패혈성 쇼크
감염 및 기생충 감염	급성 치료 단계에서의 기회감염
혈액 및 림프계 장애	골수억제로 인한 장기간의 범혈구 감소증(재생불량성 빈혈 포함)
	악성림프종 환자에서 치료 후 처음 몇 주 이내에 발생하는 용혈성 빈혈(자가면역성 용혈성 빈혈 포함)
	골수형성이상증후군(드물게 보고됨)
면역계 장애	과민반응
대사 및 영양 장애	종양 용해 증후군
정신계 장애	혼돈(방향감각 상실 포함)
간담도계 장애	빌리루빈(흔치 않음) 및 트랜스아미나제 수치의 가역적이고 일반적으로 경미한 상승
신경계 장애	의식 저하
신경계 장애	신경독성(말초 감각 신경병증, 운동 신경병증[마비], 다발신경병증, 하반신 마비 포함) ※ 표준 클라드리빈 투여 요법 후 중증 신경독성이 보고된 사례는 드물다.
안과 장애	결막염
호흡기계, 흉부 및 종격동 장애	폐 간질성 침윤(폐 침윤, 간질성 폐질환, 폐렴, 폐 섬유화 포함) 대부분의 경우 감염성 원인이 확인되었다.
피부 및 조직 장애	두드러기
	과다 호산구 증가증
	스티븐스-존슨 증후군
	독성 표피 괴사용해(이러한 증후군을 유발하는 것으로 알려진 다른 약물[예: 알로퓨리놀 또는 항생제]를 투여받았거나 최근 투여받은 환자에서 드물게 보고됨)
신장 및 비뇨기계 장애	신부전(급성 신부전 및 신기능 장애 포함)

일반적 주의

1) 일반적 주의

클라드리빈 주사액은 잠재적으로 심각한 독성 부작용을 일으킬 수 있는 강력한 항암제이다. 항암 화학요법제를 사용하는 데 능숙한 의사의 감독 하에 투여해야 한다. 이 약으로 치료받는 환자는 혈액학적 및 비혈액학적 독성의 징후에 대해 면밀히 관찰해야 하며, 특히 치료 후 첫 4~8주 동안 말초혈액 수치를 주기적으로 평가하여 빈혈, 호중구감소증 및 혈소판감소증의 발생여부와 감염 또는 출혈과 같은 잠재적 후유증을 조기에 확인하는 것이 권장된다.

다른 강력한 항암화학요법제와 마찬가지로, 특히 신장 또는 간 기능 장애가 있는 환자의 경우 신기능 및 간기능에 대한 모니터링이 권장된다.

발열은 연구 첫 달에 흔히 관찰되는 이상반응이었으며, 발열의 대부분은 호중구감소증 환자에서 발생하였다. 따라서 치료 첫 달 동안 환자를 면밀히 관찰해야 하며, 임상적으로 필요하다고 판단되는 경우 경험적 항생제 치료를 시작해야 한다. 환자의 69%에서 발열이 발생하였으나, 기록된 감염과 관련된 발열 사례는 1/3 미만이었다. 의사는 클라드리빈의 알려진 골수억제 효과를 감안하여 활동성 감염이 있는 환자에게 이 약을 투여하는 경우에는 위험성과 이익을 신중히 평가해야 한다.

신장 또는 간 기능 부전 환자에서의 투여량에 대한 자료는 불충분하다. 고용량 클라드리빈을 투여한 일부 환자에게서 급성 신부전이 발생한 사례가 보고되었다. 추가 정보가 확보될 때까지는 신장 또는 간 기능 장애가 알려져 있거나 의심되는 환자에게 클라드리빈을 투여하는 경우 신중을 기해야 한다.

또한 종양 부담이 높은 다른 혈액암 환자에게 클라드리빈을 투여했을 때 드물게 종양 용해 증후군이 보고된 바 있다.

클라드리빈 주사액은 투여 전에 지정된 정맥주사용 용액으로 희석해야 한다.

2) 검사실 검사

치료 중/치료 후 환자의 혈액학적 수치를 정기적으로 모니터링하여 조혈 억제 정도를 확인해야 한다. 임상 연구에서 모든 세포 수치가 가역적으로 감소한 이후 평균 혈소판 수가 100 x 10⁹/L에, 평균 절대 호중구 수가 1500 x 10⁶/L에, 평균 헤모글로빈 수치가 12g/dL에 도달하는 데 걸린 시간은 각각 12일, 5주, 8주였다.

말초 혈액 수치가 정상화된 이후 골수 흡인 및 생검을 실시해 클라드리빈 치료에 대한 반응을 확인해야 한다. 발열 사례는 적절한 실험실 및 방사선학 연구를 통해 조사해야 한다. 신장 및 간 기능은 임상적으로 필요한 경우 주기적으로 평가해야 한다.

상호작용

클라드리빈 주사제와 알려진 약물상호작용은 없다. 다만, 면역억제 또는 골수억제를 유발하는 것으로 알려진 다른 약물과 병용하거나, 이러한 약물의 투여 전후에 이 약을 투여하는 경우에는 신중히 투여해야 한다.

임부에 대한 투여

[임부금기 성분 조회]

임부 : 임신 위험 등급: Pregnancy Category D

클라드리빈은 임부에게 투여 시 태아에 위해를 줄 수 있다. 클라드리빈에 의한 사람에서의 기형 유발성에 대한 근거는 없으나, DNA 합성을 억제하는 다른 약물에서는 사람에서 기형 유발성이 보고된 바 있으며, 클라드리빈은 동물에서 기형 유발성을 나타낸다.

가임 여성은 클라드리빈으로 치료하는 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하도록 지도해야 하며, 임신 중에 클라드리빈을 사용하거나 클라드리빈을 사용하는 동안 임신이 확인된 경우에는 태아에 대한 잠재적 위험을 환자에게 고지해야 한다.

동물시험에서 클라드리빈은 마우스 및 토끼에서 기형 유발성을 나타내었으므로 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 가능성이 있다. 마우스에 1.5 mg/kg/일(4.5 mg/m²) 투여 시 태아 변이의 유의한 증가가 관찰되었고, 3.0 mg/kg/일(9 mg/m²) 투여 시 태아 흡수 증가, 새끼 수 감소 및 태아 기형 증가가 관찰되었다. 또한 토끼에 3.0 mg/kg/일(33.0 mg/m²) 투여 시 태아 사망 및 기형이 관찰되었다. 반면, 마우스 0.5 mg/kg/일(1.5 mg/m²) 또는 토끼 1.0 mg/kg/일(11.0 mg/m²) 투여 시에는 태아에 대한 영향이 관찰되지 않았다.

수유부에 대한 투여

클라드리빈이 사람의 모유로 이행되는지는 알려져 있지 않다. 많은 약물이 모유로 유입되고 수유 영아에게 클라드리빈으로 인한 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있기 때문에 수유를 중단할 것인지 또는 약물 투여를 중단할 것인지의 여부는 약물이 수유부에게 미치는 중요성을 고려하여 결정해야 한다.

소아에 대한 투여

소아 환자에서의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

재발성 급성 백혈병 환자 1세부터 21세까지를 대상으로 한 제1상 임상시험에서, 클라드리빈을 1일 3~10.7 mg/m²의 용량으로 5일간 지속 정맥주입하였으며, 이는 모양세포성백혈병에서 권장되는 용량의 0.5배에서 2배에 해당하였다. 이 연구에서 용량 제한 독성은 심각한 호중구감소증 및 혈소판감소증을 동반한 중증 골수 억제였다.

최고 용량인 10.7 mg/m²/일을 투여받은 7명 중 3명에서 비가역적인 골수억제 및 치명적인 전신 세균성 또는 진균성 감염이 발생하였다. 이 연구에서 특이한 독성은 관찰되지 않았다.

고령자에 대한 투여

클라드리빈의 임상시험에는 65세 이상 시험대상자가 충분한 수로 포함되지 않아, 고령 환자가 젊은 환자와 다르게 반응하는지 여부를 확인할 수 없었다.

기타 임상 경험에서는 고령 환자와 젊은 환자 간 반응의 차이는 확인되지 않았다. 다만, 고령 환자에서는 간·신장·심장 기능의 잦은 저하 빈도 증가와 동반 질환, 기타 약물치료의 빈도가 높으므로, 용량 선택 시 신중을 기해야 한다.

적용상의 주의

1) 투여 및 혼합 시 주의

호환성에 대한 자료가 제한적이므로 권장 희석액 및 주입 시스템을 준수해야 한다. 호환성 검사를 실시하지 않았기 때문에 이 약을 함유한 용액은 다른 정맥주사용 약물 또는 첨가제와 혼합하거나, 동일한 정맥주입 라인을 통해 동시에 주입해서는 안 된다. 또한 벤질알코올이 함유된 제제는 신생아에게 사용해서는 안 된다.

조제한 용액이 무균 상태로 유지되도록 주의해야 하며, 희석 후 즉시 투여하거나, 투여 하기 전 최대 8시간 까지 냉장보관(2~8℃)이 가능하다.

이 약의 바이알은 일회용으로, 사용 후 남은 용액은 적절한 방법으로 폐기해야 한다.

용액과 용기가 허용하는 한 비경구용 의약품은 투여 전에 이물 및 변색 여부를 육안으로 검사해야 한다. 이 약은 저온 노출 시 침전이 발생할 수 있으며, 이 경우 자연적으로 실온에서 데운 후 세게 흔들어주면 다시 용해된다. 가열하거나 전자레인지에 넣어서는 안 된다.

2) 취급 및 폐기 시 주의

이 약은 세포독성 약물로서 잠재적 위험성이 있으므로, 취급, 조제 및 투여 시 적절한 주의사항을 준수해야 한다.

이 약의 취급 시 일회용 장갑 및 보호복의 사용을 권장하며, 피부 또는 점막에 접촉한 경우에는 즉시 다량의 물로 세척해야 한다. 이와 관련하여 여러 지침이 발표된 바 있으나, 이러한 지침에서 권장하는 모든 절차가 필요하거나 적절하다는 데에는 아직 일반적인 합의가 이루어져 있지 않다. 세포독성 폐기물 폐기에 관한 각 기관의 지침 및 해당하는 국가·지역 규정을 준수해야 한다.

과량투여 및 처치

클라드리빈의 고용량 투여는 비가역적인 신경독성(하반신 마비 또는 사지 마비), 급성 신독성 및 호중구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증을 유발하는 중증 골수억제와 관련이 있다. 과량투여 시 알려진 특이적 해독제는 없다. 과량투여가 발생한 경우에는 클라드리빈 투여를 중단하고 환자를 주의 깊게 관찰하며, 적절한 지지요법을 실시한다. 투석 또는 혈액여과를 통해 클라드리빈을 제거할 수 있는지 여부는 알려져 있지 않다.

보관 및 취급상의 주의

이 약은 차광하여 2~8℃(36~46°F)에서 냉장 보관할 경우, 미개봉 바이알의 이 약은 포장에 표시된 유효기간까지 안정적으로 보존된다. 동결은 품질에 영향을 미치지 않으며, 동결된 경우에는 자연적으로 실온에서 해동해야 한다. 가열하거나 전자레인지에 넣으면 안 된다.

해동된 이 약은 냉장 보관 시 유효기간까지 안정하나, 재동결해서는 안 된다. 희석된 용액은 즉시 투여하거나, 투여 전 최대 8시간 까지 냉장보관(2~8℃)이 가능하다.

기타

이 약은 1회용 바이알(single-dose vial)로, 1회 사용 후 남은 용액은 재사용하지 않고 폐기해야 한다.

이 용기 마개의 재질은 천연고무 라텍스가 아니다.

전문가를 위한 정보

가. 약동학적 정보

정상 신기능을 가진 모양세포성백혈병 환자 17명에게 클라드리빈 주사액을 1일 0.09 mg/kg의 용량으로 7일간 지속 정맥주입한 임상연구에서, 평균 정상상태 혈청 농도는 5.7 ng/mL로 추정되었으며, 추정된 전신 청소율은 663.5 mL/시간/kg이었다. 모양세포성 백혈병 환자의 경우 혈청 농도와 최종 임상 결과 간에 관련성이 없는 것으로 보인다.

또 다른 연구에서 혈액학적 악성종양 환자 8명에게 클라드리빈 주사액을 0.12 mg/kg의 용량으로 2시간 주입한 결과, 주입 종료 시 평균 혈장 농도는 48 ± 19 ng/mL였다. 이들 중 5명에서는 클라드리빈 소실은 이상(biphasic) 또는 삼상(triphasic) 감소로 설명할 수 있다. 정상 신기능을 가진 환자에서 평균 말기 반감기는 5.4시간이었다. 평균 청소율은 978 ± 422 mL/시간/kg, 평균 정상상태 분포용적은 4.5 ± 2.8 L/kg였다.

정맥 투여 후 클라드리빈 혈장 농도는 다중지수적으로 감소하며, 평균 반감기는 6.7 ± 2.5시간이다. 겉보기 분포용적은 약 9 L/kg로, 체내 조직에 광범위하게 분포하는 것으로 나타났다.

클라드리빈은 뇌척수액으로 이행되며, 한 보고에 따르면 뇌척수액 내 농도는 혈장 농도의 약 25%이다. 혈장 단백 결합률은 약 20%이다.

클라드리빈의 인체 내 대사(metabolism)에 대해서는 세포독성 기전에 대한 일부 연구 외에 추가적인 정보가 알려져 있지 않다. 고형암 환자를 대상으로 1일 3.5–8.1 mg/m²의 용량으로 5일간 지속 정맥주입한 경우, 투여 용량의 평균 약 18%가 소변으로 배설된 것으로 보고되었다.

신기능 또는 간기능 장애가 클라드리빈의 제거(elimination)에 미치는 영향은 사람에서 연구되지 않았다.

나. 임상시험 정보

치료가 필요한 활동성 질환의 증거가 있는 모양세포성 백혈병 환자를 대상으로 클라드리빈 주사액에 대한 단일 기관 공개 라벨 연구 두 건이 수행되었다.

Scripps Clinic and Research Foundation에서 수행된 연구(Study A)에서는 환자 89명에게 1일 0.09 mg/kg을 7일간 지속 정맥주입하는 단일 코스를 수행하였고, M.D. Anderson Cancer Center에서 수행된 연구(Study B)에서는 환자 35명에게 1일 3.6 mg/m²를 7일간 지속 정맥주입하였다.

완전관해(CR)는 말초혈액 및 골수에서 유모세포(hairy cells)가 모두 소실되고, 헤모글로빈이 12 g/dL로, 혈소판 수치가 100 × 10⁹/L로, 절대호중구 수치가 1,500 × 10⁶/L로 회복된 경우로 정의하였다. 좋은부분관해(GPR)는 완전 관해와 동일한 혈액학적 파라미터가 필요하며 골수 내 유모세포 수가 5% 미만이어야 한다. 부분관해(PR)는 골수 내 유모세포 수가 베이스라인 대비 50% 이상 감소하고 완전관해와 동일한 수준의 혈액학적 파라미터가 필요하다.

병리학적 의미에서 재발은 골수 내 유모 세포 수가 치료 전 수준의 25%까지 증가하는 것으로 정의되었다. 임상적 의미에서 재발은 혈구감소증의 재발, 구체적으로는 2g/dL 이상의 헤모글로빈 감소, ANC 25% 이상의 감소 또는 혈소판 수 50,000 이상의 감소로 정의되었다. 완전 관해 기준을 충족했지만 이후 골수 내 유모 세포가 발견된 환자(치료 전 수치의 <25%)는 부분 관해로 재분류되었으며 재발을 동반한 완전 관해로 간주되지 않았다.

유효성 평가가 가능한 환자(N=106)에서, 위에서 설명한 혈액학적 기준 및 골수반응기준에 따라 클라드리빈 주사액으로 치료받은 환자의 완전관해율은 Study A 65%, Study B 68%였으며, 통합 완전관해율은 66%였다. 클라드리빈 주사액으로 치료받고 평가 가능한 환자의 전체 반응률(CR+GPR+PR)은 Study A 89%, Study B 86%, 통합 전체 반응률은 88%였다.

치료의향분석(intent-to-treat analysis)(N=123)에서는, 완전관해(CR) 기준으로 신체검사에서 촉지되는 비장이 없고, CT 검사에서 비장길이가 13cm 이하로 비장비대 증거가 없는 것을 추가했을 때, 완전관해율은 Study A 54%, Study B 53%였으며 통합 완전 관해율은 54%였다. 전체 반응률(CR+GPR+PR)은 Study A 90%, Study B 85%, 통합 전체 반응률은 89%였다.

모양세포성백혈병 환자에서 클라드리빈 치료에 대한 반응률

구분	CR	전체
평가가능 환자 수 (N=106)	66%	88%
치료의향모집단(intent-to-treat population) (N=123)	54%	89%

이들 임상시험에서 환자의 60%는 모양세포성백혈병에 대해 이전에 항암화학요법을 받지 않았거나 비장절제술만을 시행받은 환자로, 클라드리빈을 1차 치료제로 투여받았으며, 나머지 40%는 α-인터페론 및/또는 deoxycoformycin 등으로 이전 치료를 받은 후 2차 치료제로 클라드리빈을 투여받았다.

이전 항암화학요법을 받지 않은 환자에서의 전체 반응률은 92%, 이전 치료를 받은 환자에서는 84%였다. 클라드리빈은 이전에 치료를 받은 적이 있는 환자에게 효과적이지만 후향적 분석에 따르면 이전에 비장절제술 또는 deoxycoformycin 치료를 받은 환자 또는 α-인터페론에 불응성인 환자에서는 전체 반응률이 감소하는 것으로 나타났다.

모양세포성백혈병 환자의 클라드리빈 치료에 대한 전체 반응률 (CR+GPR+PR)

전체 반응률 (N = 123)

NR + 재발 환자 수

이전에 항암화학요법을 받은적 없음

68/74

92%

6 + 4

14%

이전에 항암화학요법을 받은적 있음

41/49

84%

8 + 3

22%

이전에 비장절제술을 받은 적 있음

32/41*

78%

9 + 1

24%

이전에 인터페론으로 치료받은 적 있음

40/48

83%

8 + 3

23%

인터페론에 불응성을 보임

6/11*

55%

5 + 2

64%

이전에 데옥시코포마이신으로 치료받은 적 있음

3/6*

50%

3 + 1

66%

NR = 반응 없음

* P < 0.05

평가 가능한 환자 중 92%에서 가역적 감소 후 말초 혈액 수치가 정상화(헤모글로빈 >12.0 g/dL, 혈소판 수 >100 × 10⁹/L, 절대 호중구 수치(ANC) >1500 × 10⁶/L)되었다. 치료 시작 시점부터 말초 수치가 정상화되는데 걸린 기간의 중앙값 시간은 9주였다(범위: 2~72주). 혈소판 수 정상화, ANC 정상화, 헤모글로빈 수치 정상화에 걸린 기간의 중앙값 시간은 각각 2주, 5주, 8주였다.

혈소판 수 및 헤모글로빈 수치가 정상화됨에 따라, 완전관해를 달성한 환자에서 혈소판 수혈은 치료 후 1개월 이후, 적혈구(RBC) 수혈은 치료 후 2개월 이후 각각 필요하지 않게 되었다.

소수의 중증 기저 혈소판감소증이 있었던 환자에서는 혈소판 회복이 지연될 수 있다. 클라드리빈 치료 직전 몇 개월과 비교했을 때 ANC가 정상화됨에 따라 치료 3개월 후부터 감염 발생률이 감소하는 경향이 관찰되었다.

모양세포성 백혈병 환자에게서 클라드리빈 치료 시 말초 혈액의 수치가 정상화되는 시간

파라미터	수치 정상화 기간의 중앙값*
혈소판 수	2주
절대호중구수(ANC)	5주
헤모글로빈	8주
ANC, 헤모글로빈 및 혈소판 수	9주

(Day 1 = 주입 첫 날)

완전관해를 달성한 환자에서 치료 시작부터 반응까지의 걸린 기간의 중앙값은(골수 및 말초혈액에서 유모세포 소실과 말초혈액 파라미터 정상화 시점)은 약 4개월이었다. 말초혈액 수치가 정상화된 시점에 골수 흡인 및 생검이 빈번히 시행되지 않았으므로, 완전관해까지 걸린 기간의 중앙값은 기록된 값보다 실제로 더 짧을 수 있다.

데이터 수집 마감시점에 완전관해기간의 중앙값은 8개월을 초과하였으며, 중앙값의 범위는 25개월 이상이었다. 반응을 보인 93명 중 7명에서 데이터 수집 마감시점에 질병 진행의 증거가 관찰되었고, 이 중 4명은 말초 혈액 수치 이상 없이 질병이 골수에만 국한되었으며(병리학적 진행), 3명은 말초혈액 이상을 동반했다(임상적 진행).

다. 약리작용 or 독성시험 정보

이 약은 클라드리빈(Cladribine) [일반적으로 2-chloro-2’-deoxy-β-D-adenosine 이라고도 함]을 유효성분으로 하는 합성 항암제로서, 지속 정맥주입용 제제이다. 무색 투명한 멸균 등장성 용액이며, 보존제를 함유하지 않는 1회용 바이알로 제공된다. 클라드리빈은 염소화 퓨린 뉴클레오시드 유사체이다.

이 약 1 mL에는 클라드리빈 1 mg과 염화나트륨 9 mg이 함유되어 있으며, 주사액의 pH 범위는 5.5~8.0이며, pH를 6.3±0.3으로 조절하기 위해 인산 및/또는 이염기 인산나트륨(dibasic sodium phosphate)이 첨가되었을 수 있다.

클라드리빈의 화학명은 2-chloro-6-amino-9-(2-deoxy-β-D-erythropento-furanosyl) purine이며 구조는 아래와 같다.

세포 저항 및 민감도

2-chloro-2’-deoxy-β-D-adenosine이 특정 정상 및 악성 림프구와 단핵구 집단에 대해 보이는 선택적 독성은 데옥시시티딘 키나아제와 데옥시뉴클레오티다아제의 상대적 활성도에 기반한다. 클라드리빈은 세포막을 수동적으로 통과하며, deoxycytidine kinase 대 deoxynucleotidase 비율이 높은 세포 내에서 클라드리빈은 deoxycytidine kinase에 의해 인산화되어 2-chloro-2′-deoxy-β-D-adenosine monophosphate(2-CdAMP)로 변환된다. 2-chloro-2′-deoxy-β-D-adenosine은 adenosine deaminase에 의한 탈아미노화에 저항성을 가지며, 림프구 및 단핵구 내에는 deoxynucleotide deaminase가 거의 없기 때문에 2-CdAMP가 세포 내에 축적되고, 이후 활성 형태의 삼인산 데옥시뉴클레오티드인 2-chloro-2′-deoxy-β-D-adenosine triphosphate(2-CdATP)로 전환된다.

높은 deoxycytidine kinase 활성과 낮은 deoxynucleotidase 활성을 가진 세포는 독성 deoxynucleotide가 세포 내에 축적되어 2-chloro-2′-deoxy-β-D-adenosine에 의해 선택적으로 사멸될 것이라고 상정되었다. deoxynucleotide 농도가 높은 세포는 단일가닥 DNA 손상을 제대로 복구하지 못하며, 손상된 DNA 말단은 poly(ADP-ribose) polymerase를 활성화시켜 NAD 및 ATP를 고갈시키고 세포 대사를 방해한다. 또한 2-CdATP가 분열하는 세포의 DNA에 통합되어 DNA 합성을 저해한다는 증거도 있다.

따라서 2-chloro-2′-deoxy-β-D-adenosine은 퓨린 대사에 영향을 미치는 다른 화학요법제와 달리, 활발하게 분열하는 림프구와 단핵구, 그리고 휴면 상태의 림프구 및 단핵구 모두에 대해 세포독성을 나타내며, DNA 합성과 DNA 복구를 모두 억제한다.

(1) 발암성 (Carcinogenesis)

클라드리빈에 대한 동물 발암성 연구는 수행되지 않았다. 다만, 유전독성이 확인되어 있어 발암 가능성을 배제할 수 없다.

(2) 변이원성 (Mutagenesis)

이 계열 화합물에서 예상되는 것처럼 클라드리빈의 작용으로 DNA가 손상된다. 배양된 포유류 세포에서 클라드리빈은 DNA 가닥 절단의 축적을 유발하였다. 또한 클라드리빈은 사람 림프모구 백혈병 세포의 DNA에 통합(편입)되었다.

클라드리빈은 시험관 내(in vitro) 시험(Ames 시험 및 Chinese hamster ovary 세포 유전자 돌연변이 시험)에서는 돌연변이를 유발하지 않았고, 일차 랫드 간세포 배양에서 비정상적 DNA 합성(unscheduled DNA synthesis)도 유도하지 않았다. 그러나 클라드리빈은 시험관 내(in vitro) 시험(Chinese hamster ovary 세포에서 염색체 이상) 및 생체 내(in vivo) (마우스 골수 소핵 시험) 둘 다에서 염색체 이상 유발(clastogenic)이 확인되었다.

(3) 생식능에 미치는 영향 (Impairment of Fertility)

클라드리빈이 사람의 생식능에 미치는 영향은 알려져 있지 않다. 다만, Cynomolgus monkey에 정맥 투여한 경우, 고환 세포를 포함한 빠르게 증식하는 세포의 성장을 억제하는 것으로 확인되었다.

정보요약

드럭인포 의약품 요약/상세정보

코드 및 분류정보

항목	내용
대표코드	8806640017208
ATC 코드	Cladribine / L01BB04 [코드분류상세설명] [ATC코드예측]
복지부분류코드	421 (항악성종양제 ) [항암화학요법 등 공고내용 전문] [암질환 사용약제관련 심평원 공고조회]
Drugs By Indication	[전체보기]
Drugs By Classification	[전체보기]

제품정보

항목	내용
청구코드(KD코드) 비급여점검코드 상한금액	비급여 [상병코드조회] [질병코드집 다운로드]
제품성상	무색 투명한 멸균 등장성 용액이 든 1회용 바이알 [제형정보 확인]
포장·유통단위	1바이알/팩
보관방법	차광, 냉장보관(2~8도)

복약정보

항목	내용
LACTmed 바로가기	[바로가기]
보관상 주의
조제시 주의

심사정보

항목	내용
DUR 관련 고시	[병용연령금기 의약품 / 임부금기 의약품 / 비용효과적 함량 의약품 / 안전성 관련 급여중지 의약품]

학술정보

항목	내용
DUR (의약품사용평가)	병용금기 : 고시된 병용금기 내용은 없습니다. [상호작용/병용금기검색] 연령대금기 : 고시된 연령금기 내용은 없습니다. [연령대금기상세검색]

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