| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
1. 투여 용량·용법
1) 활동성 모양세포성 백혈병 치료를 위한 이 약의 권장 용량 및 투여일정은 1일 0.09 mg/kg을 7일간 연속 지속 주입(continuous infusion for 7 consecutive days)하는 단일 치료 코스(single course)이며, 이 용법·용량의 변경은 권장되지 않는다.
2) 환자가 모양세포성 백혈병 치료를 위한 이 약의 최초 투여 코스에 반응하지 않으면 추가 코스에서 효과를 볼 가능성은 낮다.
3) 투여 중단 또는 연기: 신경독성 또는 신독성이 발생하는 경우 의사는 클라드리빈 투여를 연기하거나 중단하는 것을 고려해야 한다.
4) 클라드리빈의 독성 증가에 대한 특정 위험 인자는 규명되어 있지 않다. 다만, 이 계열 약물의 알려된 독성을 고려할 때 신부전 또는 원인에 관계없이 중증 골수 손상이 있거나 의심되는 환자에게는 신중히 투여해야 한다. 혈액학적 및 비혈액학적 독성이 있는지 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.
2. 정맥주입용 용액의 조제 및 투여
이 약은 투여 전에 지정된 희석액으로 반드시 희석해야 한다.
이 약은 항균 보존제 또는 정균제를 함유하지 않으므로, 용액 조제 시 무균 조작을 준수하고 적절한 환경적 주의사항을 따라야 한다.
1) 1일 1회 투여량 조제
이 약은 매일 주입 전, 멸균 0.22μm 일회용 친수성 주사기 필터를 통과시켜 주입백에 주입한다. 계산된 용량(0.09 mg/kg 또는 0.09 mL/kg)의 이 약을 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 500 mL가 들어 있는 주입백에 멸균 필터를 통해 여과해 첨가한다. 해당 용액을 24시간 동안 지속적으로 주입하며, 이를 총 7일 연속 매일 반복해서 주사한다. 5% 포도당 주사액은 클라드리빈의 분해를 증가시키므로 희석액으로 권장되지 않는다. 이 약의 혼합액은 실온 및 일반 형광등 하에서 최소 24시간 동안 화학적·물리적으로 안정하다(Baxter Viaflex® PVC 주입 용기 기준). 호환성 자료가 제한적이므로, 권장 희석액 및 주입 시스템을 준수하는 것이 바람직하다.
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주입 방법
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이 약의 용량
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권장 희석액
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희석액의 양
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24시간 주입법
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1일 × 0.09 mg/kg
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0.9% 염화나트륨 주사액,USP
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500 mL
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2) 7일 간 주입 용액 조제 방법
7일 간 주입할 용액은 벤질알코올(0.9%) 방부제가 함유된 Bacteriostatic 0.9% 염화나트륨 주사액, USP으로만 조제해야 한다. 미생물 오염 위험을 최소화하기 위해, 이 약과 희석액을 주입 저장소에 도입할 때 멸균 0.22μm 일회용 친수성 주사기 필터를 통해 여과시킨다.
먼저 계산된 이 약의 총 용량(7일 × 0.09 mg/kg 또는 mL/kg)을 멸균 필터를 통해 주입 저장소에 첨가한 후, 계산된 용량의 Bacteriostatic 0.9% 염화나트륨 주사액, USP(0.9% 벤질알코올 방부제 함유)을 동일한 방식으로 첨가하여 총 용액 부피가 100 mL가 되도록 한다.
용액 조제 완료 후 주입라인을 잠그고 필터를 분리하여 폐기하며 필요 시 주사기와 건조한 상태의 2차 멸균 필터 또는 멸균 벤트필터어셈블리를 사용하여 용기에서 기포를 무균적으로 제거한다. 이후 라인을 다시 잠그고 주사기 및 필터 어셈블리를 폐기한다. 해당 용액은 7일간 지속적으로 주입한다. 체중이 85 kg을 초과하는 환자에서 Bacteriostatic 염화나트륨 주사액을 사용하여 사용할 주사액을 조제하는 경우, 벤질알코올 보존제가 더 많이 희석되어 보존제의 효과가 감소할 수 있다. 7일 주입용 혼합액은 SIMS Deltec MEDICATION CASSETTE™ 저장소에서 최소 7일간 허용가능한 화학적·물리적 안정성을 보였다.
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주입 방법
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이 약의 용량
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권장 희석액
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희석액의 양
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7일 주입법
(주입액 조제시 0.22μ 멸균필터 사용)
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7일 × 0.09 mg/kg
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Bacteriostatic 0.9% 염화나트륨 주사액,USP
(0.9% 벤질알코올 포함)
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적당량을 추가해 총 100 mL를 맞춘다.
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| 이상반응 |
1) 임상시험에서 보고된 이상반응
모양세포성백혈병 환자를 대상으로 한 임상시험(K90-091 및 L91-048 연구, n=576)에서, 클라드리빈 치료 환자의 1% 이상에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.
▪ HCL 임상 시험에서 클라드리빈 치료 환자의 1% 이상에서 나타나는 약물 이상 반응
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기관계 대분류(System Organ Class)
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대표용어(Preferred Term)
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클라드리빈(n=576)
발생빈도(%)
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혈액 및 림프계 장애
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빈혈
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1
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발열성 호중구감소증
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8
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정신계 장애
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불안
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1
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불면증
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3
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신경계 장애
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어지러움
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6
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두통
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14
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심장 장애
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빈맥
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2
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호흡기, 흉부 및 종격동 질환
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비정상적인 호흡음
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4
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기침
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7
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호흡곤란*
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5
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수포음
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1
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위장관 장애
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복통†
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4
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변비
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4
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설사
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7
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복부 팽만
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1
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오심
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22
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구토
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9
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피부 및 피하조직 장애
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반상출혈
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2
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다한증
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3
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점상출혈
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2
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소양증
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2
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발진‡
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16
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근골격계, 결합조직 및 골 장애
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관절통
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3
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근육통
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6
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통증§
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6
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전신 장애 및 투여부위 상태
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투여부위 반응¶
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11
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무력증
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6
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오한
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2
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식욕 감소
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8
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피로
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31
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권태감
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5
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근육 약화
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1
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말초 부종
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2
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발열
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33
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손상, 중독 및 시술 관련 합병증
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타박상
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1
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* 호흡곤란에는 일반 호흡곤란, 운동성 호흡곤란 및 천명이 포함된다.
† 복통에는 복부 불편감, 복통, 하복부 및 상복부 통증이 포함된다.
‡ 발진에는 홍반, 발진, 반점성·반구진성·구진성·가려움성·농포성·홍반성 발진이 포함된다.
§ 통증에는 일반통증, 요통, 흉통, 관절염통증, 골통, 사지 통증이 포함된다.
¶ 투여 부위 반응에는 투여 부위 반응, 카테터 삽입 부위 반응(봉와직염, 홍반, 출혈 및 통증), 주입 부위 반응(홍반, 부종 및 통증)이 포함된다.
다음의 안전성 자료는 모양세포성백혈병 환자 196명을 대상으로 하였으며, 이는 최초 코호트 124명과 최초 등록 마감 후 동일 두 센터에서 추가로 등록된 환자 72명을 포함한다.
치료 첫 달(Month 1) 동안, 중증 호중구감소증은 환자의 70%, 발열은 69%, 감염은 28%에서 관찰되었으며, 대부분의 비혈액학적 이상반응은 경도에서 중등도였다. 치료 시작 후 첫 달 동안 골수억제는 빈번하게 관찰되었고, 호중구감소증(ANC < 500 × 10⁶/L)은 70%, 중증 빈혈(헤모글로빈 < 8.5 g/dL)은 37%, 혈소판감소증(혈소판 < 20 × 10⁹/L)은 12%에서 발생하였다(치료 시작 시 각각 26%, 10%, 4%).
치료 첫 달 동안 196명 중 54명(28%)에서 감염이 보고되었다. 중증 감염(예: 패혈증, 폐렴)은 6%에서 보고되었으며 나머지는 경증 또는 중등도 감염이었다. 몇몇 사망은 감염 및/또는 기저질환 관련 합병증으로 인해 발생하였다. 치료 두 번째 달의 감염 발생률은 6%였고 이러한 감염은 경증~중등도였으며 중증 전신 감염은 관찰되지 않았다. 세 번째 달 이후에는 월별 감염 발생률이 클라드리빈 치료 직전과 같거나 더 낮은 수준으로 유지되었다.
치료 첫 달 동안 중증 발열(≥104°F)은 11%에서 발생하였고, 발열 사례 중 3분의 1 미만에서만 감염이 확인되었다. 연구에 참여한 196명 중 19명은 치료 전 감염된 것으로 확인되었다. 치료 후 1개월 동안 보고된 총 54건의 감염 중 세균성 23건(42%), 바이러스성 11건(20%), 진균성 11건(20%)이었다. 보고된 대상포진 8건 중 7건은 치료 후 한 달 동안 발생했다. 진균성 감염 16건 중 14건은 치료 후 첫 2개월 이내에 발생하였다. 대부분의 환자는 경험적 항생제 치료를 받았다.
림프구 하위집단의 분석에서 클라드리빈 치료는 장기적으로 CD4 수치를 억제하는 것과 관련이 있다. 치료 전 평균 CD4수치는 766/μL였고, 치료 후 4~6개월에 발생하는 평균 CD4 수치의 최저치는 272/μL였다. 치료 후 15개월 뒤 평균 CD4 수치는 500/μL 미만으로 유지되었다. CD8 수치는 치료 후 9개월 뒤에 증가하긴 했지만 유사한 추세를 보였다. 장기간 CD4 림프구감소증의 임상적 의미는 명확하지 않다.
알려지지 않은 임상적 의미를 보여주는 또 다른 사례로 장기 골수 세포 감소증이 관찰되었다. 2건의 주요 시험에서 치료받은 환자 124명 중 42명(34%)에게서 치료 4개월 후 골수 세포질이 35% 미만인 것으로 관찰되었다. 이러한 세포감소증은 1010일차까지 나타났다. 세포감소증의 원인이 골수 섬유증 관련 질병인지 또는 클라드리빈 독성의 결과인지 알 수 없다. 말초 혈액 수치에 대한 임상적 영향이 뚜렷이 나타나지 않았다.
발진은 대다수 경미했다. 대부분의 메스꺼움은 경미했으며 구토를 동반하지 않았고 항구토제로 치료할 필요가 없었다. 항구토제가 필요한 대부분의 환자에게서 메스꺼움은 클로르프로마진을 사용하여 쉽게 조절되었다.
다른 임상 환경에서 사용 시 균혈증, 봉와직염, 국소 감염, 폐렴, 빈혈, 혈소판감소증(출혈 또는 점상출혈 동반), 정맥염, 자반, 알력음, 국소 부종 및 부종 등 과 같은 약물이상반응이 보고되었다. 모양세포성백혈병이 아닌 환자에서 고용량 사용과 관련된 이상반응은 경고 항을 참조한다.
2) 시판 후 조사(Postmarketing Experience)
클라드리빈 시판 이후 추가적인 이상반응이 보고되었으며, 이러한 이상반응은 주로 클라드리빈 주사액을 여러 차례 투여받은 환자에서 관찰되었다.
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이상반응
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감염 및 기생충 감염
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패혈성 쇼크
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급성 치료 단계에서의 기회감염
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혈액 및 림프계 장애
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골수억제로 인한 장기간의 범혈구 감소증(재생불량성 빈혈 포함)
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악성림프종 환자에서 치료 후 처음 몇 주 이내에 발생하는 용혈성 빈혈(자가면역성 용혈성 빈혈 포함)
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골수형성이상증후군(드물게 보고됨)
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면역계 장애
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과민반응
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대사 및 영양 장애
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종양 용해 증후군
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정신계 장애
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혼돈(방향감각 상실 포함)
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간담도계 장애
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빌리루빈(흔치 않음) 및 트랜스아미나제 수치의 가역적이고 일반적으로 경미한 상승
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신경계 장애
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의식 저하
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신경독성(말초 감각 신경병증, 운동 신경병증[마비], 다발신경병증, 하반신 마비 포함) ※ 표준 클라드리빈 투여 요법 후 중증 신경독성이 보고된 사례는 드물다.
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안과 장애
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결막염
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호흡기계, 흉부 및 종격동 장애
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폐 간질성 침윤(폐 침윤, 간질성 폐질환, 폐렴, 폐 섬유화 포함)
대부분의 경우 감염성 원인이 확인되었다.
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피부 및 조직 장애
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두드러기
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과다 호산구 증가증
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스티븐스-존슨 증후군
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독성 표피 괴사용해(이러한 증후군을 유발하는 것으로 알려진 다른 약물[예: 알로퓨리놀 또는 항생제]를 투여받았거나 최근 투여받은 환자에서 드물게 보고됨)
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신장 및 비뇨기계 장애
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신부전(급성 신부전 및 신기능 장애 포함)
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전문/일반
