1) 약리작용
(1) 작용기전
에크린 땀샘에 발현하는 무스카린 수용체 아형 M3를 통한 콜린 작동성 반응을 저해하고, 발한을 억제한다.
(2) 무스카린 수용체 길항작용(In vitro)
① 소프피로니움브롬화물은 M1부터 M5까지 모든 무스카린 수용체 아형에 대해서도 높은 결합 친화성을 나타내며, M3에 대한 결합 친화성이 가장 높았다.
② 소프피로니움브롬화물은 무스카린 수용체 작용제인 카르바밀콜린에 의해 유도되는 기니피그 적출 회장의 수축 반응에 대해 농도 의존적인 저해작용을 나타냈다.
(3) 랫드 발한 억제작용(In vivo)
랫드 발바닥에 도포한 소프피로니움브롬화물은 무스카린 수용체 작용제인 필로카르핀 투여에 의해 유발되는 랫드 발바닥의 발한에 대해 억제 작용을 나타냈다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
원발성 겨드랑이 다한증 환자(20세 이상)에게 이 약을 좌우 겨드랑이에 1회 조작으로 나오는 양(소프피로니움브롬화물 약 27mg)으로 1일 1회, 6주간 도포한 임상시험에서 이 약의 약물동태학적 파라미터는 아래 표와 같다.
| |
Cmax(ng/mL) |
Tmax(h) |
AUC0.24(ng·h/mL) |
| 투여 2주째 |
0.17±0.27 (n=25) |
3.6±2.2 (n=12) |
2.2±3.7 (n=25) |
| 투여 4주째 |
0.14±0.30 (n=25) |
2.7±1.8 (n=11) |
1.6±4.0 (n=25) |
| 투여 6주째 |
0.098±0.17 (n=25) |
2.6±2.0 (n=11) |
0.87±1.8 (n=25) |
평균±표준편차
(2) 분포
In vitro 시험에서 확인된 소프피로니움의 사람 혈장단백결합률은 20~2000 ng/mL(free-base 환산)의 농도 범위에서 34.8~37.8%였다.
(3) 대사
In vitro 대사 연구에서 소프피로니움의 주요 대사 경로는 비효소적 가수분해반응에 의한 탈에틸화이며, CYP2D6 및 CYP3A4에 의한 산화적 대사도 관련되어 있다. 원발성 겨드랑이 다한증 환자를 대상으로 한 28일간 반복 투여시험에서 검출된 대사체는 가수분해에 의한 탈에틸체 및 시클로펜틸만델산(CPMA)의 생성, CYP에 의한 수산화, 수산화체의 탈수에 의한 불포화화 및 글리신 포합 총 5종류의 반응 조합으로 생성되는 것으로 추정되었다. 또한 본 연구에서 미변화체, 탈에틸체 및 기타 대사체의 비율을 검토한 결과, 혈장 및 소변 중의 주요 대사체는 탈에틸체인 것으로 추정되었다.
(4) 배설
14C표식체를 랫드에 단회 피하 투여했을 때, 표식체 유래 방사능의 대부분은 투여 후 48시간 이내에 소변 및 대변 양쪽 경로에서 배설되었다(투여 후 168시간 소변 중 배설률: 약 54%, 대변 중 배설률: 약 45%).
원발성 겨드랑이 다한증 환자를 대상으로 28일간 겨드랑이에 반복 도포했을 때, 미변화체 약물의 소변 중 배설률은 0.5% 미만이었다.
(5) 약물동태적 약물 상호작용
① In vitro 시험
사람 CYP 효소 활성(CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A)에 대한 저해 작용을 in vitro 시험으로 검토하였을 때, 이 약은 CYP2D6（Quinidine）및 CYP3A（Midazolam）를 직접 저해하며 IC50 은 각각 44.4 및 77.8 μmol/L였다. 또, CYP3A（Testosterone 및 Midazolam）을 시간 의존적으로 저해하며 IC50은 각각 50.7 및 24.9 μmol/L였다. 주요 대사체에서는 100 μmol/L까지 위에서 언급한 7 종의 사람 CYP에 대한 직접 저해 및 시간 의존적 저해가 나타나지 않았다.
CYP2D6에 대한 가역적 저해（직접 저해）에 의한 이 약의 cut off Cmax값은 235 ng/mL 로 추정되었다. 또, CYP3A에 대한 가역적 저해 및 시간 의존적 저해에 의한 cut off Cmax값은 90.6（Testosterone） 및 117 ng/mL (Midazolam)로 추정되었다.
동결 사람 간세포를 사용한 약물 대사효소 유도시험에 의하면 이 약 및 주요 대사체의 CYP1A2, CYP2B6 및 CYP3A4에 대한 유도능은 모두 100 μmol/L까지 나타나지 않았다.
각종 사람 수송체（MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K 및 BSEP）에 따른 전형적 기질 수송에 대한 저해작용에 대하여 검토한 결과 OCT1, OCT2 및 MATE1에 대하여 이 약은 저해작용을 나타내며, 각 IC50은 2.56,4.36 및 26.4 μmol/L였다. 그 외 수송체（MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K 및 BSEP）에서는 100 μmol/L까지 저해작용을 나타내지 않았다. 주요 대사체는 이 시험에서 검토한 모든 수송체에서 100 μmol/L까지 저해작용을 나타내지 않았다.
각종 사람 수송체（MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K 및 BSEP）에서의 기질 인식성에 대하여 검토한 결과 OCT1, OCT2, MATE1 및 MATE2-K의 기질 가능성이 있을 것으로 나타났다.
② In vivo 시험
15%의 소프피로니움브롬화물 겔을 파록세틴 20mg(강력한 CYP2D6 억제제)과 병용 투여 시, 소프피로니움의 노출(AUC0-t, Cmax)은 단독 투여 시 보다 약 2배 증가하였다.
3) 임상시험 정보
(1) 위약 대조 임상시험
HDSS주1)가 3 이상이며 각 겨드랑이 발한량이 모두 50mg 이상인 원발성 겨드랑이 다한증 환자(13세~72세) 를 대상으로, 이 약 또는 위약을 1일 1회 좌우 겨드랑이에 1회 조작으로 나오는 양(소프피로니움브롬화물 약 27mg)으로 6주간 도포하였다. 치료 종료 시 HDSS가 1 또는 2이며, 베이스라인 대비 치료 종료 시 양 겨드랑이의 총 발한량의 비가 0.5 이하인 대상자의 비율은 이 약 도포군에서 53.9%(76/141 명), 위약 도포군에서 36.4%(51/140 명)였으며, 이 약 도포군에서 유의하게 더 높았다(p=0.003).
| |
이 약(5%) (N=141명) |
위약 (N=140명) |
| 치료 종료 시 HDSS가 1 또는 2이며, 베이스라인 대비 치료 종료 시 양 겨드랑이의 총 발한량의 비가 0.5 이하인 대상자의 비율 |
대상자 비율 |
53.9% (76명/141명) |
36.4% (51명/140명) |
| 군 간 차이(95% 신뢰구간) |
17.5% (6.02~28.93) |
| 치료 종료 시 HDSS가 1 또는 2인 대상자의 비율 |
대상자 비율 |
60.3% (85명/141명) |
47.9% (67명/140명) |
| 베이스라인 대비 치료 종료 시 양 겨드랑이의 총 발한량의 비가 0.5 이하인 대상자의 비율 |
대상자 비율 |
77.3% (109명/141명) |
66.4% (93명/140명) |
주1) HDSS : Hyperhidrosis disease severity scale (다한증 중증도 평가 척도)
(2) 장기투여 임상시험
제3상 위약대조 임상시험을 완료한 원발성 겨드랑이 다한증 환자(13세 ~72세)를 대상으로, 이 약을 1일 1회, 좌우 겨드랑이에 1회 조작으로 나오는 양(소프피로니움브롬화물 약 27mg)으로 52주간 도포하였다. 베이스라인 대비 치료 종료 시의 HDSS가 1 또는 2이며, 베이스라인 대비 치료 종료 시 양 겨드랑이 총 발한량의 비가 ≤0.5인 피험자의 비율은 57.8% (107명/185명)였다.
4) 독성시험 정보
(1) 반복투여독성
랫드를 사용한 반복 피하 투여 독성시험（28 일간 및 26 주간）에서는 항콜린 작용에 기인한 산동이 확인되었다(수컷 및 암컷의 AUC 대비 MRHD(Maximum Recommended Human Dose)의 52배 및 36배). 사람과 피부 구조가 유사한 미니피그를 사용한 39 주간 반복 경피 투여 독성시험에서는 국소 자극성에 기인한 것이라 생각되는 변화（일과성 홍반 및 부종）가 확인되었지만 전신증상을 동반하지 않았고 용량 의존적이지 않았다[수컷 및 암컷의 AUC 대비 MRHD(Maximum Recommended Human Dose)의 150배 및 73배].
(2) 발암성
이 약의 발암 가능성은 2년 경피투여 마우스 발암성시험과 2년 피하투여 랫드 발암성시험을 통해 평가되었다. 최대 20%의 소프피로니움브롬화물 겔을 마우스에게 매일 국소 투여 시 약물 관련 신생물은 관찰되지 않았다(수컷 및 암컷의 AUC 대비 MRHD의 103배 및 570배). 최대 1.5mg/kg/일(수컷) 및 5.0mg/kg/일(암컷)의 소프피로니움브롬화물 겔을 랫드에게 매일 피하투여 시 약물 관련 신생물은 관찰되지 않았다(수컷 및 암컷의 AUC 대비 MRHD의 221배 및 624배).
(3) 유전독성
박테리아를 이용한 복귀 돌연변이시험, 사람 말초혈액 림프구를 사용한 염색체 이상시험 및 랫드를 사용한 소핵시험에서 유전독성은 관찰되지 않았다.
(4) 생식독성
랫드에게 최대 10mg/kg/일의 피하투여 용량에서 수컷과 암컷의 생식력 및 초기 배아 발달에 대한 유해한 영향은 관찰되지 않았다(수컷 및 암컷의 AUC 대비 MRHD의 3,751배 및 1,090배).
(5) 기타독성
① 각막자극시험
소의 안구에서 적출한 각막을 이용한 안점막 자극 시험에서 20%의 소프피로니움브롬화물 겔을 처치한 결과 각막 혼탁이 발생하였으며 in vitro 자극성 점수(IVIS)가 61.0 ± 9.8이고, GHS의 자극성 구분에서 구분 1로 식별되었다. 이 약의 임상 사용 시에 눈에 들어가지 않도록 주의가 필요하다.
② 피부감작성시험
기니피그를 이용한 피부감작성시험에서 10%의 소프피로니움브롬화물 겔을 투여한 군에서 감작성을 시사하는 피부 반응은 관찰되지 않았다.
전문/일반
