전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
작용기전
델고시티닙은 JAK1, JAK2, JAK3 및 티로신키나제2(TYK2)로 이루어진 JAK 효소 계열 구성원 4가지 모두의 활성을 농도 의존적인 방식으로 표적하는 pan-Janus kinase(JAK) 억제제이다.
인간 세포 시험에 따르면 델고시티닙에 의한 JAK-STAT 경로 억제는 여러 전염증성 사이토카인(인터루킨(IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, 과립구-대식세포 집락자극인자(GM-CSF) 및 인터페론(IFN)-α 포함)의 신호전달을 약화시켜 만성 손 습진의 병리학과 관련이 있는 세포의 면역 및 염증 반응을 하향조절한다.
약력학적 영향
델고시티닙의 국소 도포 치료는 병변 피부의 피부 장벽 기능과 관련된 유전자(예: filaggrin, loricrin, 및 claudins)의 발현을 증가시키는 결과를 가져왔다. 피부의 황색포도구균 집락형성은 부형제에 비해 70배 넘게 감소했다.
건강한 임상시험대상자를 대상으로 한 QT 정밀 평가 시험에서 최대 12mg(국소 도포 후 임상 노출량의 약 200배, Cmax 기준)까지 단회 용량으로 델고시티닙을 경구 투여했을 때 QTc 연장 효과의 징후는 없었다. 따라서 이 약은 임상 사용 조건 하에서 심장 재분극을 초래할 것으로 예상되지 않는다.
피부 안전성 시험
건강한 시험대상자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약은 광독성 피부 반응이나 광알레르기 피부 반응을 유발하지 않았다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
이 약의 약동학은 중등증 내지 중증 만성 손 습진이 있는 만 22 ~ 69세의 성인 환자 15명을 대상으로 한 시험에서 평가했다. 환자는 8일 동안 1일 2회 손 및 손목의 환부에 이 약을 도포했다.
제8일에 기하평균 ± SD 최고 혈중 농도(Cmax) 및 0시간부터 12시간까지의 곡선하 면적(AUC0-12)은 각각 0.46ng/mL ± 0.28 및 3.7ng*h/mL ± 1.88이었다. 제8일까지 항정 상태에 도달했다. 제1일과 제8일 사이의 전신 노출(AUC 및 Cmax)은 비슷했다.
DELTA 2에서 1일 2회 이 약을 도포한 후, 제113일에 도포 후 2~6시간에 관찰된 기하평균 혈장 농도는 제8일보다 48% 낮았다(각각 0.11ng/mL 및 0.21ng/mL).
경구 정제를 통한 투여와 비교하여 이 약 국소 도포 후 델고시티닙의 상대 생체이용률은 약 0.6%이다.
(2) 분포
델고시티닙의 혈장 단백질 결합률은 22~29%이다.
(3) 생체내 변환
델고시티닙은 광범위한 대사를 거치지 않으므로, 주요 혈장 성분은 미변화 델고시티닙이다. 경구 투여 후, 4가지 대사체(산화 및 글루쿠로니드 접합을 통해 형성)가 평균 미변화 델고시티닙 혈장 농도의 < 2 % 수준으로 검출되었다. 델고시티닙의 제한적 대사는 주로 CYP3A4/5를 통해 발생하며 그보다 적은 정도로 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6에 의해 발생한다.
생체 외 자료에 근거하였을 때, 델고시티닙은 임상적으로 관련이 있는 농도에서 사이토크롬 P450 효소를 억제 또는 유도하지 않으며 유기 음이온 수송체(OAT), 유기 음이온 수송 단백질(OATP), 유기 양이온 수송체(OCT), P-당단백질(P-gp), 유방암 저항 단백질(BCRP) 또는 다중 약물 및 독성물질 추출 단백질(MATE)과 같은 수송체계를 억제하지 않는다.
델고시티닙은 P-당단백질(P-gp)의 기질이며 유기 양이온 수송체 2(OCT2) 및 유기 음이온 수송체 3(OAT3)의 약한 기질이다.
(4) 제거
델고시티닙은 경구 투여 후 총 용량의 약 75%가 소변에서 미변화 상태로 발견된 바와 같이 주로 신장 배설을 통해 제거된다.
이 약 국소 도포를 반복한 후 델고시티닙의 평균 반감기는 20.3시간으로 추정되었다.
(5) 특수 모집단
간장애
간장애 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험은 수행되지 않았다. 국소 도포되는 델고시티닙은 전신 노출이 미미하고 델고시티닙의 대사도 제한적으로 이루어지기 때문에 간 기능의 변화가 델고시티닙의 제거에 영향을 미칠 가능성은 낮다. 따라서 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
신장애
DELTA 2에서 경증 또는 중등증 신장애(eGFR 30~89mL/분/1.73m2) 환자 96명을 대상으로 델고시티닙의 약동학 매개변수를 분석했다. 전체 시험 모집단과 비교하여 경증 또는 중등증 신장애 환자를 대상으로 관찰된 약동학에서 임상적으로 관련 있는 차이는 없었다. 국소 도포되는 델고시티닙은 전신 노출이 미미하기 때문에 신장 기능의 변화가 임상적으로 중요할 가능성은 거의 없다. 따라서 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
3) 임상시험 정보
이 약의 안전성 및 유효성은 유사한 설계로 이루어진 2건의 핵심 무작위배정, 이중 눈가림, 부형제 대조 시험에서 평가했다(DELTA 1 및 DELTA 2). 만성 손 습진은 3개월 이상 지속되거나 12개월 이내 두 번 이상 재발한 손 습진을 의미한다. 이 시험에는 만성 손 습진에 대한 연구자 전반적 평가(IGA-CHE, Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema) 점수 3 또는 4(중등증 또는 중증)로 정의되는 중등증 내지 중증 만성 손 습진이 있는 만 18세 이상의 환자 960명이 포함되었으며 베이스라인의 손 습진 증상 일지(HESD, Hand Eczema Symptom Diary) 가려움 점수가 ≥4점이어야 했다. 이전에 국소 코르티코스테로이드에 대한 반응이 불충분했거나 국소 코르티코스테로이드가 권장되지 않는 환자가 연구 등록에 적합하였다. (예. 중요한 부작용 혹은 안전성 위험)
표 2: 연구자 전반적 평가(IGA-CHE)
| IGA-CHE 중증도 |
IGA-CHE 점수 |
징후 및 강도 |
| 깨끗해짐 |
0 |
홍반, 각화, 과각화/태선화, 수포, 부종 또는 균열 징후 없음 |
| 거의 깨끗해짐 |
1 |
간신히 인지할 수 있을 정도의 홍반 각화, 과각화/태선화, 수포, 부종 또는 균열 징후 없음 |
| 경증 |
2 |
최소 하나 이상의 다음 징후 및 강도: • 경미하지만 명확한 홍반(분홍색) • 경미하지만 명확한 각화(대부분 미세한 각화) • 경미하지만 명확한 과각화/태선화 및 최소 하나 이상의 다음 징후 및 강도: • 미란을 동반하지 않는 산발적인 수포 • 간신히 만져지는 정도의 부종 • 표재성 균열 |
| 중등증 |
3 |
최소 하나 이상의 다음 징후 및 강도: • 뚜렷하게 인지되는 홍반(어두운 붉은색) • 뚜렷하게 인지되는 각화(거친 각화) • 뚜렷하게 인지되는 과각화/태선화 및 최소 하나 이상의 다음 징후 및 강도: • 관찰되는 미란을 동반하지 않는 군집된 수포 • 명확한 부종 • 명확한 균열 |
| 중증 |
4 |
최소 하나 이상의 다음 징후 및 강도: • 두드러진 홍반(진하거나 밝은 붉은색) • 두드러진 두꺼운 각화 • 두드러진 과각화/태선화 및 최소 하나 이상의 다음 징후 및 강도: • 미란을 동반한 밀집된 수포 • 두드러진 부종 • 하나 이상의 깊은 균열 |
DELTA 1 및 DELTA 2에서 환자는 16주 동안 1일 2회 손 및 손목의 환부에 이 약 또는 부형제를 도포했다. 2건의 핵심 시험을 완료한 모든 환자가 장기 연장 시험 DELTA 3에 등록하기에 적합했다.
평가변수
DELTA 1 및 DELTA 2에서 1차 평가변수는 IGA-CHE 점수가 0(깨끗해짐) 또는 1(거의 깨끗해짐: 간신히 인지할 수 있을 정도의 홍반만 있음)이면서 베이스라인으로부터 제16주까지 최소 2단계의 개선을 보인 것으로 정의되는 IGA-CHE 치료 성공(IGA-CHE TS)을 달성한 환자의 비율이었다. IGA-CHE 도구는 임상시험대상자의 전반적인 질병 중증도를 평가하며 0(깨끗해짐)부터 4(중증)까지의 5점 척도에 기반한다.
추가적인 유효성 평가 결과에는 다양한 시점에서의 손 습진 중증도 지수(HECSI, Hand Eczema Severity Index) 및 HESD가 포함되었다. HECSI는 6개의 임상 징후(홍반, 침윤/구진형성, 수포, 균열, 각화 및 부종)의 중증도와 손의 5개 영역(손가락 끝, 손가락, 손바닥, 손등 및 손목) 각각의 병변 정도를 평가한다. HESD는 여섯 항목에 대한 일일 환자 자기 평가(PRO)로서, 11점 숫자 등급 척도를 사용하여 만성 손 습진 징후 및 증상(가려움, 통증, 갈라짐, 발적, 건조 및 박리)의 가장 심한 중증도를 평가하도록 설계된 도구이다.
베이스라인 특성
DELTA 1 및 DELTA 2의 모든 치료군에 걸쳐 평균 연령은 만 44.1세였으며, 환자의 7.6%는 만 65세 이상이었고, 64.4%는 여성이었으며, 90.4%는 백인, 3.5%는 아시아인, 0.7%는 흑인이었다. 주요 하위 유형별 CHE 빈도는 아토피성 손 습진이 35.9%, 과각화성 습진이 21.5%, 자극성 접촉 피부염이 19.6%, 알레르기성 접촉 피부염이 13.9%, 수포성 손 습진(한포진)이 9.1%, 접촉성 두드러기/단백질 접촉 피부염이 0.1%였다. 모든 치료군에서 환자의 27.7%는 2개 이상의 중복된 하위 유형 CHE으로 진단되었다.
이러한 시험에서 환자의 71.6%는 베이스라인 IGA-CHE 점수가 3(중등증 만성 손 습진)였고 28.4%는 베이스라인 IGA-CHE 점수가 4(중증 만성 손 습진)였다. 평균 베이스라인 피부과 삶의 질 지수(DLQI) 점수는 12.5였고, HECSI 점수는 71.6이었으며, HESD 점수는 7.1이었다. 평균 HESD 가려움 및 통증 점수는 각각 7.1 및 6.7이었다.
임상 반응
DELTA 1 및 DELTA 2
DELTA 1 및 DELTA 2에서 제16주에 1차 평가변수인 IGA-CHE TS를 달성한 환자의 비율은 이 약 투여군에 무작위배정된 환자가 부형제 투여군에 비해 유의하게 높았다. 1차 및 가장 관련된 다중성 보정 2차 평가변수의 결과는 표 2에 제시되어 있다. 그림 1에 DELTA 1 및 DELTA 2에서 시간 경과에 따른 HECSI-75, HESD 가려움 ≥4점 개선 및 HESD 통증 ≥4점 개선을 달성한 환자의 비율이 제시되어 있다.
표 3: DELTA 1 및 DELTA 2에서 제16주에 델고시티닙의 유효성 결과
| |
DELTA 1 |
DELTA 2 |
| |
델고시티닙 (N=325) |
부형제 (N=162) |
델고시티닙 (N=313) |
부형제 (N=159) |
| IGA-CHE TS, 반응자 %a |
19.7# |
9.9 |
29.1§ |
6.9 |
| HECSI-90, 반응자 %a,b |
29.5§ |
12.3 |
31.0§ |
8.8 |
| HECSI-75, 반응자 %a,c |
49.2§ |
23.5 |
49.5§ |
18.2 |
| HECSI, 베이스라인 대비 LS 평균 % 변화(±SE)d |
-56.5§ (±3.4) |
-21.2 (±4.8) |
-58.9§ (±3.2) |
-13.4 (±4.5) |
| HESD 가려움 ≥4점 개선, 반응자 %a,e |
47.1§ (152/323) |
23.0 (37/161) |
47.2§ (146/309) |
19.9 (31/156) |
| HESD 통증 ≥4점 개선, 반응자 %a,e |
49.1§ (143/291) |
27.5 (41/149) |
48.6§ (143/294) |
22.7 (32/141) |
| HESD ≥4점 개선, 반응자 %a,e |
47.2§ (146/309) |
24.4 (38/156) |
44.5§ (137/308) |
20.9 (32/153) |
#p<0.01, §p<0.001
다중성 보정 시 모든 p-값은 부형제 대비 통계적으로 유의했음
약어: LS=least squares, 최소 제곱; N=number of patients in the full analysis set (all patients randomised and dosed), 전체 분석군의 환자 수(무작위배정되어 투여를 받은 모든 환자); SE=standard error, 표준오차
a. 구제 약물 개시, 치료 영구 중단 또는 결측값 후의 자료는 비반응자로 간주했음
b. HECSI-90 반응자는 HECSI가 베이스라인 대비 ≥90% 개선된 환자
c. HECSI-75 반응자는 HECSI가 베이스라인 대비 ≥75% 개선된 환자
d. 구제 약물 개시, 치료 영구 중단 또는 결측값 후의 자료는 최악 관측값 대체법을 사용하여 비반응자로 간주했음
e. 베이스라인 값이 ≥4(0~10 척도)인 환자 수를 기준으로 함
DELTA 1과 DELTA 2 모두에서 이 약을 투여받은 환자 중 IGA-CHE TS를 달성하고 HESD에서 4점 이상 개선된 비율이 이르면 4주차 시점에 대조군 대비 통계적으로 유의하게 더 높았다. 이 약을 투여받은 환자 중 8주 시점에 HECSI-75를 달성한 비율이 대조군 대비 통계적으로 유의하게 더 높았다.
그림 1: 시간 경과에 따른 HECSI-75, HESD 가려움 ≥4점 개선 및 HESD 통증 ≥4점 개선을 달성한 환자의 비율 - DELTA 1 및 DELTA 2 통합 자료
| HECSI-75a |
HESD 가려움 ≥4점 개선b |
HESD 통증 ≥4점 개선b |
| 
|
|
|
*다중성 보정 시 부형제 대비 통계적으로 유의함
a. HECSI-75 반응자는 HECSI가 베이스라인 대비 ≥75% 개선된 환자
b. 베이스라인 값이 ≥4(0~10 척도)인 환자 수를 기준으로 함
DELTA 1 및 DELTA 2 전반에서 하위군(체중, 연령, 성별, 인종, 질병 중증도, 만성 손 습진 지속기간 및 이전 치료)의 치료 효과는 전체 시험 모집단의 결과와 일치했다.
추가적인 삶의 질/환자 보고 결과
DELTA 1 및 DELTA 2 모두 이 약 치료를 받은 환자가 제16주에 부형제 투여군에 비해 손 습진 영향 척도(HEIS)에서 베이스라인 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였다(표 4 참조).
HEIS는 환자가 일상생활에서 손 습진으로 인해 느끼는 영향(비누/세정제 사용, 손이 젖는 가사활동, 스스로 씻는 능력, 당혹감, 좌절감, 수면, 업무, 물건을 잡거나 쥐는 능력)을 평가하는 도구이다. 총 9개 항목이 0점(전혀 그렇지 않다)에서 4점(매우 그렇다)까지의 5점 척도로 평가되고 HEIS 점수는 이 9개 항목의 평균값으로 계산된다.
DELTA 1 및 DELTA 2 전반에 걸쳐,델고시티닙 투여군은 부형제 투여군에 비해 16주차에 DLQI(Dermatology Life Quality Index)로 측정한 건강 관련 삶의 질에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였다(표 4 참조).
표 4: DELTA 1 및 DELTA 2에서 제16주에 델고시티닙의 삶의 질/환자 보고 결과
| |
DELTA 1 |
DELTA 2 |
| |
델고시티닙 (N=325) |
부형제 (N=162) |
델고시티닙 (N=313) |
부형제 (N=159) |
| HEIS, 베이스라인 대비 LS 평균 변화(±SE)a |
-1.46§ (±0.05) |
-0.82 (±0.08) |
-1.45§ (±0.06) |
-0.64 (±0.08) |
| HEIS PDAL, 베이스라인 대비 LS 평균 변화(±SE)a, b |
-1.46§ (±0.06) |
-0.86 (±0.08) |
-1.48§ (±0.06) |
-0.66 (±0.08) |
| DLQI ≥4점 개선, 반응자 %c, d |
74.4§ (227/305) |
50.0 (74/148) |
72.2§ (216/299) |
45.8 (70/153) |
§p<0.001
다중성 보정 시 모든 p-값은 부형제 대비 통계적으로 유의했음
약어: LS=least squares, 최소 제곱; N=number of patients in the full analysis set (all patients randomised and dosed), 전체 분석군의 환자 수(무작위배정되어 투여를 받은 모든 환자); PDAL=proximal daily activity limitations, 근위부의 일상활동 제한; SE=standard error, 표준오차
a. 구제 약물 개시, 치료 영구 중단 또는 결측값 후의 자료는 최악 관측값 대체법을 사용하여 비반응자로 간주했음
b. HEIS PDAL은 환자의 비누/세정 제품 사용, 집안일 수행, 스스로 씻는 능력을 평가함. HEIS PDAL 점수는 3개 항목의 평균으로 계산됨
c. 구제 약물 개시, 치료 영구 중단 또는 결측값 후의 자료는 비반응자로 간주했음
d. 베이스라인 값이 ≥4인 환자 수를 기준으로 함
연장 임상시험(DELTA 3)
DELTA 1 또는 DELTA 2를 완료한 환자는 36주 공개 연장 시험(DELTA 3)에 등록하기에 적합했다. DELTA 3에서 델고시티닙의 필요시 치료요법의 장기 안전성 및 유효성은 801명의 환자에서 평가되었다. 환자는 IGA-CHE 점수가 ≥2(경증 이상)일 때마다 환부에 1일 2회 이 약 도포를 시작했으며 IGA-CHE 점수 0 또는 1(깨끗해짐 또는 거의 깨끗해짐)을 달성하면 치료를 중단했다. IGA-CHE 점수 0 또는 1로 DELTA 3에 참여한 환자는 반응 소실(IGA-CHE 점수 ≥2)이 발생할 때까지 치료 중단을 유지했다. 핵심 임상시험 (DELTA 1 및 DELTA 2)에서 이 약 투여 후 DELTA 3에 등록된 환자 560명 중, 적어도 1회 재투여한 환자는 44.5%, 적어도 2회 재투여한 환자는 21.8%, 적어도 3회 재투여한 환자는 7.5%였다.
최초 16주의 이 약 투여 기간 후 IGA-CHE 0 또는 1, HECSI-75, HECSI-90, HESD 가려움 ≥4점 개선 및 HESD 통증 ≥4점 개선을 달성한 환자의 비율은 필요 시 치료하였을 때 제52주까지 유지되었다. 핵심 임상시험에서 이 약 투여군에 무작위배정된 환자에서 평균 투여기간 횟수는 1.5(0~6 범위)이었고, 평균 투여 지속기간은 123일이었으며, 평균 누적 반응일(36주 치료 기간 내 IGA-CHE 점수 0 또는 1을 보인 날) 수는 46일이었다. 핵심 임상시험에서 제16주에 IGA-CHE TS를 달성한 환자의 평균 누적 반응일 수는 111일이었다.
핵심 임상시험에서 이 약 투여군에 무작위배정되어 제16주에 IGA-CHE TS를 달성한 환자의 치료 중단 중 반응 지속기간 중앙값은 4주였으며 28%가 최소 8주 동안 반응을 유지했다. 치료 재시작 후 IGA-CHE 점수가 다시 0점 또는 1점이 되기까지의 시간 중앙값은 8주였다. 핵심 임상시험에서 델고시티닙 투여 후 제16주에 IGA-CHE TS를 달성하지 못한 환자 중 48.1%가 DELTA 3에서 델고시티닙 치료 지속을 통해 IGA-CHE 0 또는 1을 달성했다.
4) 비임상 안전성 자료
안전성 약리학, 유전독성, 광독성, 국소 내약성, 피부 감작성 및 발육기 독성에 대한 기존 시험에 근거하여 비임상 자료에서 인간에 대한 특별한 위험은 확인되지 않는다. 반복 투여 독성 시험에서의 영향은 국소 도포 후 최대 인간 노출을 초과하기 충분한 것으로 간주되는 노출에서만 관찰되었다.
발암성
마우스를 대상으로 한 2년 피부 발암성 시험에서 최대 50mg/g까지의 델고시티닙 연고 함량(AUC 기준 인간 노출의 약 600배까지 노출)에서 국소 또는 전신 약물 관련 신생물 결과는 관찰되지 않았다.
수태능 및 초기배 발생
수컷 랫트에게 경구로 투여한 델고시티닙은 어떠한 평가 용량 수준(인간 노출의 약 1700배 노출)에서도 생식능에 영향을 미치지 않았다. 암컷 랫트의 경우, 경구로 투여한 델고시티닙은 인간 노출의 약 5800배 노출에서 암컷의 생식능에 영향을 미쳤다(가임지수 감소, 황체 수 감소, 착상 감소). 인간 노출의 약 432배 및 1000배 노출에서 각각 착상 후 소실과 생존 배자 수 감소가 관찰되었다.
배·태자 발생
경구로 투여한 델고시티닙은 인간 노출의 약 120배 및 194배 노출에서 각각 랫트 또는 토끼의 태자에 유해한 영향을 초래하지 않았다. 랫트 또는 토끼를 대상으로 시험한 어떠한 용량(각각 인간 노출의 약 1400배 및 992배 노출)에서도 최기형성 영향은 관찰되지 않았다.
랫트의 경우, 인간 노출의 512배에 해당하는 노출에서 태자 체중 감소 및 골격 변이, 그리고 인간 노출의 약 1400배 노출에서 착상 후 소실 증가의 경향이 관찰되었다. 토끼의 경우, 인간 노출의 약 992배 노출에서 착상 후 소실 증가, 생존 태자 수 감소, 태자 체중 감소의 경향이 관찰되었다.
출생 전·후 발생
랫트에게 경구로 투여한 델고시티닙은 인간 노출의 약 >2000배 노출에서 태자 생존력 감소 및 출생 후 초기 기간 동안 새끼의 체중 감소를 초래했다. 시험한 어떤 용량에서도 새끼의 행동 및 학습 평가, 성적 성숙 또는 생식 능력에 미치는 영향은 없었다.
수유 중인 랫트에게 경구 투여 후, 델고시티닙은 혈청 내 농도의 약 3배 농도에서 모유로 분비되었다. |
전문/일반
