전문가를 위한 정보
1) 작용기전
이 약은 안드로겐 수용체 억제제이다. 여드름의 국소 치료를 위한 이 약의 작용기전은 알려져 있지 않다.
2) 약리학적 정보
① 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제
2건의 임상시험에서 성인(n=20), 12세 이상∼18세 미만 청소년(n=22) 및 9세 이상∼12세 미만 소아(n=27) 여드름 환자에게 이 약을 2주 동안 하루 2번 투여한 후 HPA 축 억제 영향을 평가하였다. 코신트로핀으로 부신 피질을 자극한 후 관찰한 혈청 코르티솔 농도로 평가한 HPA 축 억제(≤18μg/dL)는 성인에서 5%(1/20), 청소년에서 9%(2/22) 및 소아에서 8.7%(2/23)로 관찰되었다. 모든 시험대상자는 치료 중단 후 4주 추적 관찰 시점에 정상적인 HPA 축 기능을 회복하였다. 부신 억제 또는 관련 합병증의 임상적 징후 및 증상은 관찰되지 않았다.
② 고칼륨혈증
임상시험 중 12세 이상 환자에서 이 약을 투여한 환자의 3.6%(17/468), 위약(부형제)을 투여한 환자의 3.9%(4/103)에서 정상 칼륨 수치에서 상승된 수치로의 변화가 관찰되었다.
이 약을 9세 이상∼12세 미만 소아(n=27) 여드름 환자에게 권장 일일 용량보다 높은 용량(일일 권장 용량의 4∼6배)으로 2주 동안 하루 2번 투여한 임상시험에서 혈장 칼륨 수치의 증가는 33%(9/27)로 관찰되었다.
③ 심장 전기생리학
이 약은 최대 용량에서 관찰된 전신 노출량의 약 2배에서 임상적으로 유의미한 QT 간격 연장을 유도하지 않았다.
3) 약동학적 정보
① 흡수
중등도 내지 중증 여드름이 있는 성인 환자(n=20)에게 이 약 평균 약 6g을 2주 동안 하루 2번 투여한 후 관찰한 클라스코테론의 전신 농도는 5일 차에 항정상태에 도달하였다. 14일차 평균 ± SD 최대 혈장 농도(Cmax)는 4.5 ± 2.9ng/mL였으며, 투여 간격에 걸친 혈장 농도-시간 하의 평균 ± SD 면적(AUCτ)은 37.1 ± 22.3h*ng/mL였으며, 평균 ± SD 평균 혈장 농도(Cavg)는 3.1 ± 1.9 ng/mL였다.
② 분포
시험관 내(In vitro) 연구에서 클라스코테론의 혈장 단백질 결합은 클라스코테론의 농도와 무관하게 84∼89%이다.
③ 대사
이 약의 국소 치료 후, 클라스코테론의 주요 대사산물로 추정되는 코르텍솔론의 혈장 농도가 검출 가능했으며, 일반적으로 정량 하한치(0.5ng/mL)보다 낮거나 그와 유사하였다.
시험관 내 연구에서는 10 μmol/L 클라스코테론을 인간 냉동보존 간세포와 배양한 결과, 주요 대사산물로 추정되는 코르텍솔론과 접합 대사산물을 포함한 기타 미확인 대사산물이 관찰되었다.
④ 배설
이 약의 인체 내 배설은 명확하게 확립되지 않았다.
⑤ 특정 집단에서의 약동학
12세 이상∼18세 미만 청소년 여드름 환자(n=22)에서 이 약 평균 약 6g을 2주 동안 하루 2번 투여한 후 관찰한 클라스코테론의 전신 농도는 5일 차에 항정상태에 도달하였다. 청소년의 클라스코테론 전신 노출은 성인에서 관찰된 것과 유사하였다.
⑥ 약물 상호 작용
시험관 내 연구에서 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 또는 3A4에 대한 클라스코테론의 억제 영향을 관찰한 결과, IC50은 40μM 이상으로 관찰되었다.
시험관 내 연구에서 클라스코테론은 최대 30μM 까지 CYP 1A2, 2B6 또는 3A4를 유도하지 않았다.
이 약의 투여는 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 또는 3A4에 의해 대사되는 약물의 약동학에 임상적으로 의미있는 영향이 없을 것으로 예상된다.
4) 임상시험 정보
이 약은 두 건의 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 3상 임상시험에서 중등도에서 중증의 얼굴 여드름 환자에 대한 유효성 및 안전성을 평가하였다.
임상시험에는 얼굴 여드름이 있는 12세 이상의 환자 총 1421명이 등록되었으며, 이 약(n=709) 또는 위약(부형제, n=712)을 12주 동안 하루 2번 투여하였다. 12세 이상∼18세 미만의 청소년이 45.1%(n=641)이었고, 18세 이상의 성인이 54.9%(n=780)였다. 62%는 여성이었으며 91%는 백인이었다. 베이스라인 시점에 환자의 평균 염증성 병변 수는 42.4개, 평균 비염증성 병변 수는 61.4개였다. 베이스라인 시점의 연구자 종합 평가(IGA) 결과 환자의 83.3%는 중등증(IGA 3점)이었으며 16.7%(IGA 4점)가 중증이었다.
이 약의 유효성은 12주차에 각 치료군에서 베이스라인 대비 IGA가 최소 2점 감소하고 IGA 점수가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)인 피험자의 비율, 비염증성 및 염증성 병변의 절대적 변화 및 베이스라인 대비 변화율로 평가되었다.
| 유효성 평가변수 |
임상시험 1 |
임상시험 2 |
| 윈레비크림 N=342 |
위약 N=350 |
윈레비크림 N=367 |
위약 N=362 |
| IGA 성공 환자a |
| 비율 |
18.8% |
8.7% |
20.9% |
6.6% |
| 위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
10.1% (4.1%, 16.0%) |
14.3% (8.9%, 19.7%) |
| 비염증성 병변 수 |
| 베이스라인 대비 평균 감소량 |
20.4 |
13.0 |
19.5 |
10.8 |
| 위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
7.3 (3.5, 11.1) |
8.7 (4.5, 12.4) |
| 베이스라인 대비 평균 감소율 |
32.6% |
21.8% |
29.6% |
15.7% |
| 위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
10.8% (3.9%, 17.6%) |
13.8% (7.5%, 20.1%) |
| 염증성 병변 수 |
| 베이스라인 대비 평균 감소량 |
19.3 |
15.4 |
20.1 |
12.6 |
| 위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
3.9 (1.3, 6.5) |
7.5 (5.2, 9.9) |
| 베이스라인 대비 평균 감소율 |
44.6% |
36.3% |
47.1% |
29.7% |
| 위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
8.3% (2.2%, 14.4%) |
17.5% (11.8%, 23.1%) |
| a IGA 성공은 베이스라인과 비교하여 IGA가 최소 2점 감소하고 IGA 점수가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)인 것으로 정의되었다. |
5) 독성시험 정보
① 발암성
이 약(0.1%, 1% 또는 5%)은 랫트에서 2년간 국소 투여한 결과 발암성이 관찰되지 않았다. 비종양성 소견으로 1% 및 5% 크림을 투여받은 수컷 및 암컷에서 투여 부위의 피부 및 피하 조직 위축 발생률 증가가 관찰되었다.
② 유전독성
클라스코테론은 복귀 돌연변이 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았으며, 체외 염색체 이상시험에서도 염색체 이상을 유발하지 않았다.
랫트에서 피하 주사로 투여한 클라스코테론은 500mg/kg 또는 1000mg/kg에서 골수의 소핵을 유도하지 않았으나, 2000mg/kg에서는 랫드 5마리 중 2마리에서 소핵이 약간 증가한 것으로 관찰되었다.
③ 생식·발생 독성
랫트를 대상으로 한 수태능 및 초기배 발생시험에서 최대 인체 권장용량(MRHD)의 163배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 착상 전 소실이 증가했고 수컷의 고환 정자 수 감소와 부고환 하부 정자 수 증가가 관찰되었다. 랫트의 교배 또는 수태능에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 최대 인체 권장용량(MRHD)의 33배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 발생에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
임신한 랫트를 대상으로 한 배·태자 발생시험에서 최대 인체 권장용량(MRHD)의 8배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 2마리(0.9%)에서 외부 및 내장 기형(측두 및 제3뇌실의 심한 확장, 얇은 피부, 작은 크기, 돌출된 혀)이 관찰되었다. 임신한 토끼를 대상으로 한 배·태자 발생시험에서 최대 인체 권장용량(MRHD)의 39배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 착상 후 소실 및 재흡수가 증가했으며, 모체 독성이나 태자 기형은 관찰되지 않았다. 최대 인체 권장용량(MRHD)의 12배를 피하투여 했을 때에는 발생독성이 관찰되지 않았다.
임신한 랫트를 대상으로 한 출생 전·후 발생 및 모체기능 시험에서 임신 6일부터 수유 20일까지 최대 인체 권장용량(MRHD)의 163배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 심각한 심각한 모체 또는 발생 독성이 관찰되지 않았다. |
전문/일반
