이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.
1) 작용기전
비메키주맙은 인간화 IgG1/κ 단일클론 항체이며, 높은 친화력으로 선택적으로 결합하고 IL-17A, IL-17F 및 IL-17AF 사이토카인을 중화하여 IL-17RA/IL-17RC 수용체 복합체와의 상호작용을 차단하는 2개의 동일한 항원 결합 영역을 가진다. IL-17A 및 IL-17F의 수치는 몇몇 면역 매개 염증 질환에서 상승하고 여러 조직 전반에서 만성 염증과 손상을 유도한다. IL-17A 및 IL-17F는 염증을 유도하는 기타 염증성 사이토카인과 협응하고/협응하거나 상승작용을 일으킨다. IL17-F는 선천 면역 세포에 의해서 유의한 양으로 생성된다. 이 생성은 IL-23과 독립적일 수 있다. 화농성 한선염 병변 조직에서 주로 IL-1b로 인해 IL-17F가 특히 높게 발현된다. 사람 시험관 내 모델에서, 비메키주맙에 대한 IL-17A 및 IL-17F의 이중 중화는 염증 관련 유전자와 단백질의 발현을 억제하고, 염증성 세포의 이동과 병리학적 골형성을 IL-17A 단독에 비해 더 넓은 범위까지 억제한다. 비메키주맙에 의한 IL-17A 및 IL-17F의 선택적 및 잠재적 억제는 염증 반응의 정상화와 병리학적 골형성의 억제를 초래한다.
2) 약동학적 정보
비메키주맙의 약동학적 특성은 판상 건선, 건선성 관절염, 축성 척추관절염(강직성 척추염, 비-방사선학적 축성 척추관절염) 환자에서 유사하였다. 집단 약동학 분석에 근거하고 90kg의 기준 체중을 사용할 때, 화농성 한선염 환자에서 비메키주맙의 겉보기 청소율과 분포 용적은 다른 적응증보다 각각 약 31%와 18% 더 높았고, 화농성 한선염에서 추정 반감기는 20일이었다. 결과적으로 4주마다 320mg을 투여했을 때 중앙값 정상 상태 농도는 다른 적응증에 비해 화농성 한선염에서 약 40% 더 낮았다.
흡수
집단 약동학 분석에 기반했을 때, 판상 건선 환자에 대한 320 mg 단회 피하 용량 이후, 비메키주맙은 투여 후 3일 및 4일 사이에 25(12-50) μg/ml의 피크 혈장 농도 중앙값(2.5 및 97.5 백분위수)에 도달했다.
집단 약동학 분석에서 비메키주맙은 건강한 자원자에서 70.1%의 평균적인 절대 생체이용률로 흡수되었다.
분포
집단 약동학 분석에 기반했을 때, 판상 건선 환자에서 항정상태 분포 용적(V/F) 중앙값(변동 계수 %)은 11.2(30.5%) L였다.
생체 내 변환
비메키주맙은 단클론 항체이며, 내인성 면역글로불린과 동일한 방식으로 이화 경로를 통해 작은 펩티드와 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.
배설
집단 약동학 분석에 기반하여, 판상 건선 환자에 대한 임상시험에서 비메키주맙의 겉보기 청소율(CL/F) 중앙값(변동 계수 %)은 0.337 L/day(32.7%)였고 비메키주맙의 평균 종말 배설 반감기는 23일이었다.
시뮬레이션 데이터에 기반했을 때, 4주 1회 320 mg의 피하 투여 후 항정상태 피크 및 최저 농도 중앙값(2.5 및 97.5 백분위수)은 각각 43 (20-91) µg/ml 및 20 (7-50) µg/ml이며, 항정상태는 4주 1회 투여 요법의 약 16주 후에 도달한다. 단회 투여 후 노출과 비교하여, 집단 약동학 분석에서 4주 1회 반복 투여 후 환자의 피크 혈장 농도 및 곡선하면적(AUC)은 1.74배 증가한 것으로 나타났다.
제16주에 320 mg 4주 1회 투여 요법에서 320 mg 8주 1회 투여 요법으로 전환한 후, 항정상태는 전환 후 약 16주에 달성된다. 피크 중앙값(2.5 및 97.5 백분위수) 및 최저 혈장 농도는 각각 30(14 -60) μg/ml 및 5(1-16) μg/ml이었다.
선형성/비선형성
판상 건선 환자에서 비메키주맙은 다회 피하 투여 후 64 mg ~ 480 mg의 용량 범위에서 용량 비례적인 약동학을 나타냈으며, 겉보기 청소율은 용량 독립적이었다.
약동학적(PK)/약력학적(PD) 관련성
중등도 내지 중증 판상 건선 환자에서 이용할 수 있는 모든 데이터를 사용하여 집단 PK/PD 모델이 개발되었다. 분석에서 더 높은 비메키주맙 농도는 PASI(Psoriasis Area and Severity Index, 건선 영역 및 중증도 지수) 및 IGA(Investigators Global Assessment, 시험자의 전반적 평가) 반응의 개선과 관련되어 있으며, 제0, 4, 8, 12, 16주 및 이후 8주 1회 320 mg 용량은 대부분의 중등도 내지 중증 판상 건선 환자에게 최대 유익성을 제공하는 것으로 나타났다(특수 모집단, 체중 참조).
특수 모집단
• 고령
제한적인 수의 고령 환자(≥ 65세 n = 355 및 ≥ 75세 n = 47)에 대한 집단 약동학 분석에 기반했을 때, 고령 환자와 65세 미만 환자의 겉보기 청소율(CL/F)은 유사했다. 용량 조정은 필요하지 않다.
• 신장애 또는 간장애
신장애 또는 간장애가 비메키주맙의 약동학에 미치는 영향을 판단하기 위한 구체적인 시험은 수행되지 않았다. 무손상 비메키주맙, 즉 IgG 단클론 항체의 신장 배설은 낮으며 중요성이 미미할 것으로 예상된다. 이와 유사하게, IgG는 주로 세포 내 이화를 통해 배설되며, 간장애는 비메키주맙의 청소율에 영향을 줄 것으로 예상되지 않는다. 집단 약동학 분석에 기반했을 때, 간 기능 표지자(ALT/빌리루빈)는 판상 건선 환자에서 비메키주맙 청소율에 영향을 주지 않았다.
• 체중
집단 약동학 모델링에서 노출은 체중이 증가함에 따라 감소한 것으로 나타났다. 320 mg 피하 주사 후 ≥120 kg 체중 성인 환자의 평균 혈장 농도는 90 kg 성인 환자보다 최소 30% 더 낮을 것으로 예상되었다. 일부 환자에서는 용량 조정이 적절할 수 있다.
• 인종/성별
임상 약동학 시험에서 백인 시험대상자와 비교했을 때 일본인 또는 중국인 시험대상자의 비메키주맙 노출은 임상적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았다. 용량 조정은 필요하지 않다.
집단 약동학 모델링에서 여성은 남성보다 겉보기 청소율(CL/F)이 10% 더 신속할 수 있는 것으로 나타났으며, 이는 임상적으로 유의미하지 않다. 용량 조정은 필요하지 않다.
면역원성
모든 치료 단백질과 마찬가지로, 비메키주맙은 잠재적 면역원성이 있다. 항 약물 항체 형성의 감지는 분석의 민감도와 특이성에 매우 의존적이다. 또한, 분석에서 관찰된 항 약물 항체(중화 항체 포함) 양성의 발생률은 분석 방법, 검체 취급, 검체 채취 시점, 병용 약물 및 기저 질환 등 몇 가지 요인에 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, 비메키주맙 항체의 발생률을 다른 제품 항체의 발생률과 비교하는 것은 오인의 소지가 있다.
• 판상 건선최대 56주 동안 권장 투여 요법(제16주까지 4주 1회 320 mg, 이후 8주 1회 320 mg)에 따라 비메키주맙으로 치료받은 판상 건선 환자의 약 45%에서 항 약물 항체가 발생했다. 항 약물 항체가 발생한 환자 중 약 34%(비메키주맙으로 치료받은 모든 환자의 16%)에서 중화 항체로 분류된 항체가 있었다.
• 건선성 관절염
최대 16주 동안 권장 투여 요법(4주마다 160mg)에 따라 비메키주맙으로 치료받은 건선성 관절염 환자의 약 31%에서 항 약물 항체가 발생했다. 항 약물 항체가 발생한 환자 중 약 33%(비메키주맙으로 치료받은 모든 환자의 10%)에서 중화 항체로 분류된 항체가 있었다. 52주 동안 권장 투여 요법(4주마다 160mg)에 따라 비메키주맙으로 치료받은 건선성 관절염 환자의 약 47%에서 항 약물 항체가 발생했고 항 약물 항체가 있는 환자 중 약 38%(비메키주맙으로 치료받은 모든 환자의 18%)에서 중화 항체로 분류된 항체가 있었다.
• 축성 척추관절염
강직성 척추염
최대 52주 동안 권장 투여 요법(4주마다 160mg)에 따라 비메키주맙으로 치료받은 강직성 척추염 환자의 약 44%에서 항 약물 항체가 발생했다. 항 약물 항체가 있는 환자 중 약 44%(비메키주맙으로 치료받은 모든 환자의 20%)에서 중화 항체로 분류된 항체가 있었다.
비-방사선학적 축성 척추관절염
최대 52주 동안 권장 투여 요법(4주마다 160mg)에 따라 비메키주맙으로 치료받은 비-방사선학적 축성 척추관절염 환자의 약 57%에서 항 약물 항체가 발생했다. 항 약물 항체가 있는 환자 중 약 44%(비메키주맙으로 치료받은 모든 환자의 25%)에서 중화 항체로 분류된 항체가 있었다.
• 화농성 한선염
최대 48주 동안 권장 투여 요법(제16주까지 2주마다 320mg, 그 이후 4주마다 320mg)에 따라 비메키주맙으로 치료받은 화농성 한선염 환자의 약 59%에서 항 약물 항체가 발생했다. 항 약물 항체가 있는 환자 중 약 63%(비메키주맙으로 치료받은 모든 환자의 37%)에서 중화 항체로 분류된 항체가 있었다.
모든 적응증에 걸쳐, 항 약물 항체 발생은 임상 반응이나 안전성 프로파일에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않았으며, 면역원성과 치료로 인한 이상사례 간의 연관성은 명확하게 확인되지 않았다.
3) 임상시험 정보
(1) 판상 건선
3건의 다기관, 무작위 배정, 이중맹검시험(BE VIVID – PS0009, BE READY – PS0013, BE SURE – PS0008)에는 18세 이상의 중등도 내지 중증의 판상 건선 환자가 총 1,480명 등록되었다. 시험대상자는 BSA(Body Surface Area, 체표면적)가 10% 이상, IGA(Investigator’s Global Assessment)점수가 3 이상(중등도) PASI(Psoriasis Area and Severity Index) 점수가 12 이상이었다.
BE VIVID 시험에서 567명의 시험대상자들은 무작위로 배정되어 비메키주맙 320 mg 4주 1회 피하주사하거나, 우스테키누맙(체중이 100 kg 이하인 시험대상자의 경우 처음에 45 mg, 이후 4주 후에는 12주마다 투여, 체중이 100 kg 이상인 시험대상자인 경우 처음에는 90 mg, 이후 4주 후에는 12주 마다 투여), 또는 위약을 52주차까지 투여받았다. 위약군에 무작위 배정된 시험대상자들은 16주차부터 비메키주맙 320 mg을 4주마다 투여받았다.
BE READY 시험에서 435명의 시험대상자들은 무작위 배정되어 비메키주맙 320 mg 4주 1회 또는 위약을 투여받았다. 16주에 PASI 90 반응을 달성한 환자는 40주 무작위 배정 철회 기간에 계속 참여하였다. 처음 비메키주맙 320 mg 4주 1회에 무작위 배정되었던 시험대상자는 비메키주맙 320 mg 4주 1회나 비메키주맙 320 mg 8주 1회 또는 위약에 재무작위 배정되었다. 처음에 위약에 무작위 배정된 환자는 PASI 90 반응자인 경우 계속해서 위약을 투여받았다. 16주에 PASI 90 반응을 달성하지 못한 환자는 공개 이탈군에 들어갔고 12주 동안 4주 1회 비메키주맙 320 mg을 투여받았다. 무작위 배정된 철회 기간 동안 재발한 환자(베이스라인과 비교하여 PASI 75 반응을 달성하지 못한 환자)도 12주 이탈군에 들어갔다.
BE SURE 시험에서는 478명의 시험대상자들이 무작위 배정되었으며 56주까지 비메키주맙 320 mg 4주 1회 피하주사하거나, 16주까지 비메키주맙 320 mg 4주 1회 이후 56주까지 비메키주맙 320 mg 8주 1회, 또는 24주까지 아달리무맙(초회용량 80mg, 초회 투여 1주 이후부터 24주차까지 격주로 40 mg 투여) 이후 56주까지 비메키주맙 320 mg 4주 1회를 투여받았다.
BE VIVID, BE READY, BE SURE 시험에서 75%의 시험대상자는 남성이었고, 84%의 시험대상자는 백인이었으며, 평균 나이 45세, 평균 체중 89 kg이었다. 베이스라인에서 시험대상자의 베이스라인 PASI 점수 중앙값은 18, 베이스라인 BSA 중앙값은 20%, 베이스라인 IGA 점수는 33%의 시험대상자에서 4점(중증)이었다. 시험대상자의 93%는 두피 건선 (두피 IGA 점수 1점 이상) 이 있었고, 시험대상자의 26%는 건선관절염 이력이 있었다. 추가로 38%의 시험대상자는 이전 생물학적 요법을 투여받았었다.
제 16주차 임상 반응 (BE VIVID, BE READY)
BE VIVID와 BE READY 시험에서 16주차 반응은 두개의 공동 일차 평가변수로 위약과 비교되었다.
• IGA 점수가 0점(“깨끗함”) 또는 1점(“거의 깨끗함”)을 달성하고 베이스라인보다 최소 2등급 개선된 시험대상자 비율
• 베이스라인 PASI에서 최소 90% 감소를 달성한 시험대상자의 비율 (PASI 90)
이차 평가변수는 16주차의 PASI 100, IGA 0, 두피 IGA 반응 (두피 IGA 점수 0[깨끗함] 또는 1[거의 깨끗함]을 달성하고 베이스라인보다 최소 2등급 개선된 시험대상자 비율)과 4주차의 PASI 75였다. 또한 이차평가변수에 16주차에 PSD(Patient Symptom Diary)로 측정한 건선 증상(가려움, 통증, 벗겨짐) 평가도 포함되었다.
16주차에 IGA 0 또는 1, PASI 90, IGA 0, PASI 100을 달성한 시험대상자 비율은 표2에 나와 있다.
표 2. BE VIVID와 BE READY 시험에서 16주차에 비메키주맙 또는 위약 투여받은 판상 건선 성인 환자의 유효성 결과
| |
BE VIVID |
BE READY |
| |
비메키주맙 320 mg 4주 1회 (N=321) n (%) |
위약 (N=83) n (%) |
비메키주맙 320 mg 4주 1회 (N=349) n (%) |
위약 (N=86) n (%) |
| IGA 0 또는 1 (“깨끗함” 또는 “거의 깨끗함”)* |
270 (84%) |
4 (5%) |
323 (93%) |
1 (1%) |
| 차이 (95% CI) |
79% (73%, 85%) |
91% (88%, 95%) |
| PASI 90* |
273 (85%) |
4 (5%) |
317 (91%) |
1 (1%) |
| 차이 (95% CI) |
80% (74%, 86%) |
90% (86%, 93%) |
| IGA 0 |
188 (59%) |
0 (0%) |
243 (70%) |
1 (1%) |
| 차이 (95% CI) |
59% (53%, 64%) |
69% (64%, 74%) |
| PASI 100 |
188 (59%) |
0 (0%) |
238 (68%) |
1 (1%) |
| 차이 (95% CI) |
59% (53%, 64%) |
67% (62%, 73%) |
* 공동 일차 평가변수
연령, 성별, 인종, 베이스라인 IGA 점수 및 전신 치료 또는 생물의약품을 사용한 이전 치료는 16주차에서 하위군 사이의 비메키주맙에 대한 반응 차이를 보이지 않았다.
비메키주맙에 무작위 배정된 시험대상자의 비율은 위약에 비해 두 시험 모두에서 4주차에 PASI 75를 달성하였다. BE VIVID 시험에서 비메키주맙으로 치료받은 시험대상자의 77%가 PASI 75를 달성한 것에 비해 위약으로 치료받은 시험대상자는 2%가 PASI 75를 달성하였다. BE READY 시험에서는 비메키주맙으로 치료받은 시험대상자의 76%가 PASI 75를 달성한데 비해 위약으로 치료받은 시험대상자는 1%가 PASI 75를 달성하였다.
베이스라인에서 두피 IGA 점수가 2점 이상인 시험대상자 중 비메키주맙에 무작위 배정된 시험대상자의 비율은 위약에 비해 두 임상시험 모두에서 16주차에 두피 IGA 반응을 달성한 비율이 더 높았다. BE VIVID 시험에서 비메키주맙으로 치료받은 시험대상자의 84%(240/285)가 두피 IGA 반응을 보인 반면, 위약으로 치료받은 시험대상자의 15%(11/72)만이 두피 IGA 반응을 보였다. BE READY시험에서는 비메키주맙으로 치료받은 시험대상자의 92%(286/310)가 두피 IGA 반응을 보인 것에 비해, 위약으로 치료받은 시험대상자의 7%(5/74)만이 두피 IGA 반응을 보였다.
반응의 유지 및 지속성
BE READY 시험에서, 0주차에 4주마다 비메키주맙으로 무작위 배정되고 16주차에 PASI 90 반응자였던 시험대상자는 4주마다 비메키주맙 치료를 계속하거나 8주마다 비메키주맙치료로 전환하거나 철회(즉 위약 투여받음)하도록 다시 무작위 배정되었다.
16주차에 다시 무작위 배정한 후 56주차까지 각각 IGA 점수 0(“깨끗함”) 또는 1(“거의 깨끗함”)과 PASI 90을 유지하는 시험대상자의 비율은 그림 1과 그림 2에 나와있다.
그림 1. 16주차에 재무작위 배정 후 56주차까지 IGA0 또는 1로 유지되는 시험대상자 비율
치료 철회(즉, 위약)로 재무작위 배정된 16주차의 IGA 0 또는 1 반응자의 경우 IGA 0 또는 1 반응 상실까지 걸리는 시간의 중앙값은 약 24주였다. 재치료 시 IGA 점수가 2였던 시험대상자중 58%(14/24)가 4주마다 비메키주맙 320 mg 치료를 재개한 후 12주 이내에 IGA 0을 달성하였다. 재치료 시 IGA 점수가 3점 이상인 시험대상자 중 87%(34/39)는 4주마다 비메키주맙 320 mg 치료를 재개한 후 12주 이내에 재치료로 인해 최소 2등급 개선과 함께 IGA 0 또는 1 반응을 회복하였다.
그림 2. 16주차에 재무작위 배정한 후 56주차까지 PASI 90을 유지하는 시험대상자의 비율
치료 철회(즉, 위약)로 재무작위 배정된 16주차 PASI 90 반응자의 경우 PASI 90 반응 상실까지 걸리는 시간의 중앙값은 약 24주였다.
환자 보고 결과
PSD(Patient Symptom Diary)로 측정한 결과 두 시험 모두에서 위약에 비해 비메키주맙을 사용한 16주차 가려움증, 통증, 벗겨짐이 더 크게 개선된 것으로 관찰되었다.
(2) 건선성 관절염
비메키주맙의 안전성과 유효성은 2건의 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험(BE OPTIMAL - PA0010 및 BE COMPLETE - PA0011)에서 활동성 건선성 관절염 18세 이상 성인 시험대상자 1,112명을 대상으로 평가되었다.
이들 연구에 등록된 시험대상자들은 건선성 관절염 진단 후 최소 6개월이 경과하였으며, 건선성 관절염 분류 기준(CASPAR)에 따라 진단되었고, 베이스라인 시점에서의 병력 중앙값은 4.6년이었으며, 압통 관절 수 ≥3개 및 종창 관절 수 ≥3개를 포함한 활동성 질환을 가지고 있었다. 연구에는 건선성 관절염의 모든 아형이 포함되었으며, 다관절 대칭형 관절염(63.5%), 소수 관절 비대칭형 관절염(25.9%), 원위지 관절 우세형(4.4%), 강직성 척추염 우세형(4.2%), 파괴성 관절염(1.5%)이 포함되었다. 베이스라인 시점에서 전체 시험대상자의 55.9%는 활동성 판상 건선으로 인한 체표면적(BSA)이 ≥3%였다. 두 연구 모두에서 베이스라인 시점 기준으로, 31.9%는 부착부염, 12.3%는 수지염을 가지고 있었으며, 57.7%는 건선성 손발톱 질환을, 52.5%는 메토트렉세이트 병용 치료를 받고 있었다.
BE OPTIMAL 연구에는 생물의약품 치료 경험이 없는 852명의 시험대상자를 대상으로 비메키주맙 160mg을 4주마다 52주까지 투여하는 군, 아달리무맙 40mg을 2주마다 52주까지 투여하는 활성 비교군, 또는 위약군으로 무작위 배정하였다. 위약군은 16주차부터 52주차까지 비메키주맙 4주마다 투여로 전환되었다. 본 연구에서 전체 시험대상자의 78.3%는 기존에 하나 이상의 기존 항류마티스제제(cDMARD) 치료를 받은 경험이 있었으며, 21.7%는 cDMARD 치료 경험이 없었다. 베이스라인 시점에서 58.2%는 메토트렉세이트(MTX)를 병용하고 있었고, 11%는 MTX 이외의 cDMARD를 병용하고 있었으며, 31%는 cDMARD를 병용하지 않았다.
BE COMPLETE 연구에는 항-TNFa에 경험이 있는 (치료에 불충분한 반응 또는 내약성이 있었던) 400명의 시험대상자를 대상으로 비메키주맙 160mg을 4주마다 또는 위약을 16주까지 투여하였다. 이 연구에서 42.5%는 MTX를 병용하고 있었고, 8.0%는 MTX 이외의 cDMARD를 병용하고 있었으며, 49.5%는 cDMARD를 병용하지 않았다.
두 연구 모두에서 주요 평가 지표는 16주에 미국 류마티스학회(ACR, America College of Rheumatology) 50 반응을 달성한 시험대상자의 비율이었다.
임상 반응
두 연구 모두에서 비메키주맙 치료는 ACR로 측정된 질병 활성도에서 16주에 위약 대비 유의한 개선을 나타냈다(표 3). BE COMPLETE(항-TNFα 치료 경험이 있는 대상자)에서의 반응은 BE OPTIMAL과 유사했다.
표 3. BE OPTIMAL과 BE COMPLETE에서 임상반응
| |
BE OPTIMAL (이전에 bDMARD에 노출된 적이 없음) |
BE COMPLETE (항-TNFα에 경험이 있음) |
| 평가 지표 |
비메키주맙 160 mg 4주 1회 (N=431) n (%) |
위약 (N=281) n (%) |
위약과의 차이 (95% CI)** |
비메키주맙 160 mg 4주 1회 (N=267) n (%) |
위약 (N=133) n (%) |
위약과의 차이 (95% CI)** |
| ACR 20 반응 16주차 |
268 (62.2) |
67 (23.8) |
38.3 (31.6, 45.1) |
179 (67.0) |
21 (15.8) |
51.2 (42.1, 60.4) |
| ACR 50 반응 16주차 |
189 (43.9)* |
28 (10.0) |
33.9 (27.4, 40.4) |
116 (43.4)* |
9 (6.8) |
36.7 (27.7, 45.7) |
| ACR 70 반응 16주차 |
105 (24.4) |
12 (4.3) |
20.1 (14.7, 25.5) |
71 (26.6) |
1 (0.8) |
25.8 (18.2, 33.5) |
CI=confidence interval
* 위약대비 p<0.001, 다중성에 의해 보정됨. ** 보정되지 않은 차이임.
BE OPTIMAL에서 16주까지 방문 시점별로 ACR50 반응을 달성한 시험대상자의 비율은 그림 3에 제시되어 있다. BE COMPLETE에서도 16주까지 유사한 반응이 관찰되었다.
그림 3. BE OPTIMAL에서 16주까지 ACR50 반응을 달성한 시험대상자의 비율
ACR 반응 기준의 구성 요소 결과는 표4에 제시되어 있다.
표 4. BE OPTIMAL 및 BE COMPLETE에서 16주 기준 ACR 구성 요소 점수의 베이스라인 대비 평균 변화
| |
BE OPTIMAL (이전에 bDMARD에 노출된 적이 없음) |
BE COMPLETE (항-TNFα 경험이 있음) |
| |
위약 (N=281) |
비메키주맙 160 mg 4주 1회 (N=431) |
위약 (N=133) |
비메키주맙 160 mg 4주 1회 (N=267) |
| 종창 관절의 수 |
|
| 베이스라인 |
9.5 |
9.0 |
10.3 |
9.7 |
| 16주차에 평균 변화 |
-3.0 |
-6.6 |
-2.0 |
-7.0 |
| 압통 관절의 수 |
|
| 베이스라인 |
17.1 |
16.8 |
19.3 |
18.4 |
| 16주차에 평균 변화 |
-3.2 |
-10.0 |
-2.4 |
-10.9 |
| 시험대상자의 통증 평가 |
|
| 베이스라인 |
56.8 |
53.7 |
61.7 |
58.3 |
| 16주차에 평균 변화 |
-6.2 |
-23.6 |
-4.5 |
-27.7 |
| 시험대상자의 전반적 평가 |
|
| 베이스라인 |
58.6 |
54.4 |
63.0 |
60.5 |
| 16주차에 평균 변화 |
-7.7 |
-26.3 |
-5.5 |
-31.8 |
| 의사의 전반적 평가 |
|
| 베이스라인 |
57.3 |
57.2 |
57.7 |
59.3 |
| 16주차에 평균 변화 |
-12.5 |
-37.4 |
-6.8 |
-39.4 |
| 장애 지수(HAQ-DI) |
|
| 베이스라인 |
0.9 |
0.8 |
1.0 |
1.0 |
| 16주차에 평균 변화 |
-0.1 |
-0.3* |
-0.1 |
-0.4* |
| hs-CRP(mg/L) |
|
| 베이스라인 (기하평균) |
4.4 |
3.7 |
4.8 |
4.8 |
| 16주차에 베이스라인 대비 비율 |
0.9 |
0.6 |
1.1 |
0.5 |
표 4에 제시된 모든 평가 지표에 대해 다중 대체(Multiple Imputation, MI)가 사용됨.
*p<0.001: 기준 기반 대체(reference-based imputation) 방식으로 위약 대비 유의하며, 다중 비교 보정이 적용됨.
비메키주맙 치료는 기존에 수지염 또는 부착부염이 있는 시험대상자에서 위약 대비 수지염과 부착부염의 개선을 가져왔다.
판상 건선(plaque psoriasis)을 동반하는 시험대상자에 비메키주맙을 투여한 경우, 16주차에 PASI 90으로 측정한 결과, 치료에 따라 건선의 피부 병변이 위약 대비 개선되었다.
방사선학적 반응
BE OPTIMAL 연구에서 구조적 손상의 진행 억제는 방사선학적으로 평가되었으며, Van der Heijde 수정 총 Sharp 점수(Van der Heijde modified total Sharp Score , vdHmTSS)와 그 구성 요소인 침식 점수(Erosion Score, ES) 및 관절 간격 협소 점수(Joint Space Narrowing score, JSN)의 베이스라인 대비 변화로 나타냈다 (16주차, 표 5 참조).
비메키주맙은 전체 대상군에서 16주차에 관절 손상 진행 속도를 위약 대비 유의하게 억제했다. 침식 하위 점수의 베이스라인 대비 변화는 vdHmTSS 총점 변화에 관절 협소 하위 점수 변화보다 더 크게 기여했다. 비-방사선학적 관절 손상 진행(베이스라인 대비 mTSS 변화 ≤ 0.5로 정의됨)이 없는 시험 대상자의 비율은 전체 대상군에서 비메키주맙 83.9%, 위약 77.5%였다. hsCRP 상승 및/또는 최소 1개의 골 침식이 있는 대상군에서도 유사한 반응이 나타났다.
표 5. BE OPTIMAL에서 16주차에 vdHmTSS 변화
| |
위약 |
비메키주맙 160mg 4주 1회 |
위약과의 차이 (95% CI)a |
| 전체 대상군 |
(N=269) |
(N=420) |
|
| 베이스라인 평균 (SE) |
12.34(1.37) |
12.47(1.46) |
|
| 16주차 평균 변화(SE) |
0.32(0.09) |
0.04(0.04)* |
-0.26 (-0.29, -0.23) |
*위약대비 p≤0.001. p-값은 치료, 베이스라인 골 침식 여부 및 지역을 고정 효과로 하고, 베이스라인 점수를 공변량으로 포함한 ANCOVA 모델을 사용하여 LS 평균 차이에 기반한 참조 기반 대치(reference-based imputation)로 산출됨.
a) 조정되지 않은 차이가 표시됨.
신체 기능
두 연구 모두에서, 비메키주맙으로 치료받은 시험대상자는 16주차에 HAQ-DI로 평가한 결과, 위약 대비 베이스라인에서 신체 기능이 통계적으로 유의하게 개선되다(표 4 참조).
또한 두 연구 모두에서, 비메키주맙군은 위약군에 비해 16주차에 HAQ-DI 점수가 베이스라인 대비 최소 0.35 이상 감소한 시험대상자의 비율이 더 높았다.
기타 건강 관련 결과
피로는 Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue Scale (FACIT-Fatigue)로 평가되었다.
추가로, 두 연구 모두에서 16주차에 비메키주맙으로 치료받은 대상자는 FACIT-Fatigue 점수에서 개선을 보였다.
(3) 축성 척추관절염
(3-1) 강직성 척추염
유효성과 안전성은 활동성 강직성 척추염을 가진 18세 이상 성인 시험대상자 332명을 대상으로 한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험 [BE MOBILE 2 - AS0011]에서 평가되었다.
시험대상자는 강직성 척추염에 대한 수정된 뉴욕 기준을 충족하는 방사선학적 증거(X-ray)를 가지고 있어야 했다. 시험대상자는 BASDAI ≥4 및 BASDAI 문항 2에서 측정한 척추 통증 ≥4(0~10 숫자 평가 척도(NRS))로 정의된 활동성 질환을 가지고 있었다. 또한 시험대상자는 2가지 이상의 서로 다른 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)에 대한 불충분한 반응, 또는 내약성 문제나 금기 병력이 있었다. 약 20%는 cDMARD를 병용하고 있었고, 전체의 16%는 이전에 항-TNFα 제제로 치료를 받았으나 실패했거나 내약성이 떨어졌다.
시험대상자는 2:1 비율로 비메키주맙 160mg 또는 위약을 4주마다 투여받도록 무작위 배정되었고, 16주 평가 완료 시점까지 투여되었다. 16주차부터 모든 시험대상자는 4주마다 비메키주맙을 투여받아 52주까지 진행되었다. 주요 평가 변수는 16주차에 척추관절염 국제학회 평가에서 최소 40% 개선(ASAS 40)을 달성한 비율이었다.
임상 반응 (Clinical Response)
BE MOBILE 2에서 비메키주맙 치료는 16주차에 위약 대비 질병 활성도 측정에서 유의한 개선을 보였다(표 6).
표 6. BE MOBILE 2에서 16주차 임상 반응
| |
비메키주맙 160mg 4주 1회 (N=221) n(%) |
위약 (N=111) n(%) |
위약과의 차이 (95% CI)** |
| ASAS 40 반응 |
99 (44.8%)* |
25 (22.5%) |
22.3 (11.5, 33.0) |
| ASAS 20 반응 |
146 (66.1%)* |
48 (43.2%) |
22.8 (11.8, 33.8) |
NRI가 사용됨.
CI=신뢰구간
* 다중성 조정된 p<0.001
** 95% 신뢰구간은 정규 근사에 기반함.
이전 항-TNFα 치료 여부와 관계없이 유사한 반응이 나타났다. 비메키주맙 치료는 기존에 부착부염이 있는 대상자에서 부착부염의 개선을 가져왔다. ASAS 40 반응 기준의 주요 구성 요소와 기타 질병 활성도 측정 결과는 표 7에 제시되었다.
표 7. MOBILE 2에서 강직성 척추염 대상자의 베이스라인 및 16주차 ASAS 40 반응 기준 구성 요소와 기타 질병 활성도 측정 결과
| |
비메키주맙 160mg 4주 1회 (N=221) |
위약 (N=111) |
| ASAS 구성요소 |
|
|
| - 시험대상자의 전반 평가(0-10) 베이스라인 베이스라인 대비 평균 변화 |
6.6 -2.7 |
6.7 -1.6 |
| - 총 척추 통증 (0-10) 베이스라인 베이스라인 대비 평균 변화 |
7.1 -3.3 |
7.2 -1.9 |
| - BASFI (0-10) 베이스라인 베이스라인 대비 평균 변화 |
5.3 -2.2* |
5.2 -1.1 |
| - 염증 (0-10)a 베이스라인 베이스라인 대비 평균 변화 |
6.7 -3.2 |
6.8 -2.1 |
| 기타 질병 활성도 측정 |
|
|
| BASDAI 점수 베이스라인 베이스라인 대비 평균 변화 |
6.4 -2.9* |
6.5 -1.9 |
| BASMI 베이스라인 베이스라인 대비 평균 변화 |
3.9 -0.5** |
3.8 -0.2 |
| hsCRP (mg/L) 베이스라인(기하평균) 베이스라인 대비 비율 |
6.5 0.4 |
6.7 0.9 |
a 염증은 BASDAI의 문항 5와 6에서 환자가 보고한 강직 자가 평가의 평균을 의미함.
BASFI = Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
BASMI = Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index
BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
MI는 표9에 제시된 모든 평가 변수에 사용됨.
* 다중 조정된 p<0.001
** 다중 조정된 p<0.006
MOBILE 2에서 16주차까지 방문별 ASAS 40 반응을 달성한 시험대상자의 비율은 그림 4에 제시되었다.
그림 4. MOBILE 2에서 16주차까지 ASAS 40 반응을 달성한 시험대상자의 비율
건강 관련 삶의 질
비메키주맙으로 치료받은 시험대상자는 ASQoL(강직성 척추염 삶의 질 설문지) 점수로 측정한 건강 관련 삶의 질에서 16주차에 위약을 투여받은 시험대상자보다 유의하게 더 큰 개선을 보였다
(3-2) 비-방사선학적 축성 척추관절염
유효성과 안전성은 활동성 비-방사선학적 축성 척추관절염을 가진 18세 이상 성인 시험대상자 254명을 대상으로 한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험 [BE MOBILE 1 - AS0010]에서 평가되었다.
시험대상자는 상승된 C-반응성 단백(CRP) 수치 및/또는 자기공명영상(MRI)에서 천장관절염 소견을 포함한 염증의 객관적 징후를 가지고 있었다. 시험대상자는 ASAS 축성 척추관절염 분류 기준을 충족했고, BASDAI ≥4, 척추 통증 ≥4(0-10 숫자 평가 척도(NRS))로 정의된 활동성 질환을 가지고 있었으며, 천장관절에서 구조적 손상의 명확한 방사선학적 증거는 없었다.
베이스라인 시점에서 시험대상자의 73%는 부착부염을 가지고 있었다. 또한 시험대상자는 2가지 이상의 서로 다른 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)에 대한 불충분한 반응, 또는 내약성 문제나 금기 병력이 있었다. 약 24%는 cDMARD를 병용하고 있었고, 전체의 11%는 이전에 항-TNFα 제제로 치료를 받았으나 실패했거나 내약성이 떨어졌다.
시험대상자는 비메키주맙 160mg 또는 위약을 4주마다 투여받도록 무작위 배정되었고, 16주 평가 완료 시점까지 투여되었다. 16주차부터 모든 시험대상자는 4주마다 비메키주맙을 투여받아 52주까지 진행되었다. 주요 평가 변수는 16주차에 척추관절염 국제학회 평가에서 최소 40% 개선(ASAS 40)을 달성한 비율이었다.
임상 반응 (Clinical Response)
BE MOBILE 1에서 비메키주맙 치료는 16주차에 위약 대비 질병 활성도 측정에서 유의한 개선을 보였다(표 8).
표 8. BE MOBILE 1에서 16주차 임상 반응
| |
비메키주맙 160mg 4주 1회 (N=128) n(%) |
위약 (N=126) n(%) |
위약과의 차이 (95% CI)** |
| ASAS 40 반응 |
61 (47.7%)* |
27 (21.4%) |
26.2 (14.9, 37.5) |
| ASAS 20 반응 |
88 (68.8%)* |
48 (38.1%) |
30.7 (19.0, 42.3) |
NRI가 사용됨.
CI=신뢰구간
*다중성 조정된 p<0.001
**정규 근사에 기반한 95% 신뢰구간
이전 항-TNFα 치료 여부와 관계없이 유사한 반응이 나타났다. 비메키주맙 치료는 기존에 부착부염이 있는 시험대상자에서 부착부염의 개선을 가져왔다.
ASAS 40 반응 기준의 주요 구성 요소와 기타 질병 활성도 측정 결과는 표 9에 제시되었다.
표 9. BE MOBILE 1에서 비-방사선학적 축성 척추관절염 시험대상자의 베이스라인 및 16주차 ASAS 40 반응 기준 구성 요소와 기타 질병 활성도 측정 결과
| |
비메키주맙 160mg 4주 1회 (N=128) |
위약 (N=126) |
| ASAS 구성요소 |
|
|
| - 시험대상자의 전반 평가(0-10) 베이스라인 베이스라인 대비 평균 변화 |
7.1 -3.2 |
6.9 -1.4 |
| - 총 척추 통증 (0-10) 베이스라인 베이스라인 대비 평균 변화 |
7.3 -3.4 |
7.1 -1.7 |
| - BASFI (0-10) 베이스라인 베이스라인 대비 평균 변화 |
5.5 -2.5* |
5.3 -1.0 |
| - 염증 (0-10)a 베이스라인 베이스라인 대비 평균 변화 |
7.0 -3.6 |
6.9 -1.9 |
| 기타 질병 활성도 측정 |
|
|
| BASDAI 점수 베이스라인 베이스라인 대비 평균 변화 |
6.9 -3.1* |
6.7 -1.5 |
| BASMI 베이스라인 베이스라인 대비 평균 변화 |
2.9 -0.4 |
3.0 -0.1 |
| hsCRP (mg/L) 베이스라인(기하평균) 베이스라인 대비 비율 |
4.6 0.4 |
5.0 0.8 |
a 염증은 BASDAI의 문항 5와 6에서 환자가 보고한 강직 자가 평가의 평균을 의미함.
BASFI = Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
BASMI = Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index
BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
MI는 표7에 제시된 모든 평가 변수에 사용됨.
*다중 조정된 p<0.001
BE MOBILE 1에서 16주차까지 방문별 ASAS 40 반응을 달성한 시험대상자의 비율은 그림 5에 제시되었다.
그림 5. BE MOBILE1에서 16주차 ASAS 40 반응을 달성한 시험대상자 비율
건강 관련 삶의 질
비메키주맙으로 치료받은 시험대상자는 ASQoL(강직성 척추염 삶의 질 설문지) 점수로 측정한 건강 관련 삶의 질에서 16주차에 위약을 투여받은 시험대상자보다 유의하게 더 큰 개선을 보였다.
(4) 화농성 한선염
비메키주맙의 안전성과 유효성은 중등도에서 중증 화농성 한선염을 가진 성인 시험대상자 1,014명을 대상으로 한 두 건의 3상 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험 [BE HEARD I - HS0003 및 BE HEARD II - HS0004]에서 평가되었다.
시험대상자는 최소 6개월 이상 화농성 한선염(HS) 병력이 있었고 Hurley 단계 II 또는 III에 해당했으며, 5개 이상의 염증성 병변(즉, 농양 수와 염증성 결절 수(AN 수)의 합)을 가지고 있었으며, HS 치료를 위한 전신 항생제 치료에 불충분한 반응을 보인 병력이 있었다.
시험대상자는 비메키주맙 320mg을 2주마다(Q2W) 48주까지 투여하거나, 4주마다(Q4W) 48주까지 투여하거나, 16주까지 Q2W 투여 후 48주까지 Q4W로 전환하거나, 위약을 투여받았다. 16주차에 위약을 투여받은 시험대상자는 비메키주맙 320mg Q2W로 전환되어 48주까지 투여되었다. HS에 대한 경구 독시사이클린, 미노사이클린 또는 동등한 전신 테트라사이클린 병용은 베이스라인 28일 전부터 안정된 용량으로 복용 중인 경우 허용되었다.
이들 시험에서 베이스라인 시점의 전체 시험대상자 평균 연령은 36.6세였고, 56.8%는 여성, 79.7%는 백인, 10.8%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 4.1%는 아시아인이었으며, 민족 기준으로는 6.6%가 히스패닉 또는 라틴계로 확인되었다. 평균 BMI는 33.06이었고, 45.6%는 현재 흡연자였다. 시험대상자의 질병 지속시간 중앙값은 5.3년이었다. 전체적으로 8.5%는 HS에 대한 항생제 병용 치료를 받고 있었다. Hurley 단계 II와 III 대상자의 비율은 각각 55.7%와 44.3%였다. 추가로, 평균 배액 통로 수는 3.6개였고 평균 AN 수는 16.3개였다.
두 시험에서 일차 유효성 평가 변수는 16주차에 HiSCR50(Hidradenitis Suppurativa Clinical Response 50)으로, 이는 베이스라인 대비 농양 또는 배액 통로 수가 증가하지 않은 상태에서, 총 농양과 염증성 결절 수가 최소 50% 감소한 것으로 정의되었다.
이차 평가 변수에는 HiSCR75를 달성한 대상자의 비율과 HS-특이적 피부 통증 반응(0~10 숫자 평가 척도(NRS)로 평가)이 포함되었다.
16주차에서 임상 반응 (BE HEARD I 및 BE HEARD II)
두 시험 모두에서 비메키주맙으로 치료받은 대상자는 HiSCR50 및 HiSCR75를 달성한 비율이 위약 대비 더 높았다(표 10 참조).
표 10. BE HEARD I 및 BE HEARD II에서 HS 성인 대상자의 16주차 유효성 결과a
| |
BE HEARD I |
|
BE HEARD II |
|
| |
비메키주맙 3320mg 2주 1회 (N=289) |
위약 (N=72) |
비메키주맙 3320mg 2주 1회 (N=291) |
위약 (N=74) |
| HiSCR50 |
47.8%* |
28.7% |
52.0%* |
32.2% |
| HiSCR75 |
33.4%* |
18.4% |
35.7%* |
15.6% |
* 위약 대비 p<0.025, 다중성에 대해 보정됨.
연령, 성별, 인종, 질병 지속 기간, 체중, 이전 생물학적 제제 치료, 베이스라인 시점의 전신 항생제 사용, Hurley 단계 및 흡연 상태를 검토한 결과, 16주차에 이러한 하위 그룹 간 비메키주맙에 대한 반응에서 의미 있는 차이는 확인되지 않았다.
그림 6에는 BE HEARD I 및 BE HEARD II에서 16주차까지 방문별 HiSCR50 반응을 달성한 시험대상자의 비율이 제시되었다.
그림 6. BE HEARD I 및 BE HEARD II에서 HS 성인 대상자의 16주차까지 HiSCR50 반응
16주차까지 어떠한 이유로든 새로운 전신 항생제를 시작하거나 현재 항생제의 용량/종류를 변경한 시험대상자, 또는 이상반응이나 유효성 부족으로 중도 중단한 시험대상자는 이후 모든 방문에서 비반응자로 처리되었다. 기타 누락된 데이터는 다중 대치법(multiple imputation)을 통해 보정되었다.
비메키주맙은 16주차에 위약 대비 최소 3점 이상의 감소(0-10 숫자 평가 척도(NRS)로 측정)를 달성한 환자가 보고한 가장 심한 피부 통증(병변 통증) 개선과 관련이 있었다.
4) 비임상 정보
조직 교차 반응성 검사, 반복 투여 독성 시험(안전성 약리학 평가변수 및 수태능 관련 평가변수의 평가 등) 및 출생 전후 발달 평가에 기반했을 때 비임상 데이터에서 사람에 대한 특수한 위험은 드러나지 않았다.
시노몰구스 원숭이에서, 최대 26주 동안 최대 200mg/kg 비메키주맙의 피하 1주 1회 용량(AUC에 기반하여 4주 1회 320 mg에서 사람 노출의 109배를 초래하는 용량)에서 장기 독성이 도출되지 않았고, 혈액 면역표현형검사 또는 T-세포 의존적 항체 반응에 대한 영향, 그리고 생식 기관, 월경 주기 또는 정자에 대한 영향은 없었다. 비메키주맙 관련 영향은 점막피부 변화로 제한되었으며, 공생 미생물총의 약리학적 조절과 일치했다.
비메키주맙의 돌연변이유발성 또는 발암성 시험은 수행되지 않았다. 그러나, 단클론 항체는 DNA 또는 염색체를 손상시킬 것으로 예상되지 않는다. 시노몰구스 원숭이에 대한 26주 만성 독성 시험에서 최대 200 mg/kg/week 용량까지 전신생물성 또는 신생물성 병변은 관찰되지 않았다.
시노몰구스 원숭이에 대한 강화형 출생 전후 발달 시험에서, AUC에 기반했을 때 320 mg 4주 1회로 사람 노출의 27배를 초래하는 용량으로 기관형성 전반 및 분만 시까지 투여했을 때, 비메키주맙은 임신, 분만, 새끼 생존, 태자 및 출생 후 발달에 대한 영향을 보이지 않았다. 출생 시, 새끼 원숭이의 혈청 비메키주맙 농도는 모체와 유사했다.
전문/일반
