전문가를 위한 정보(약리학적 특성)
가. 약력학적 특성
약물치료학적 분류군: 항종양제, 기타 항종양제, ATC 코드: L01XJ01
작용 기전
비스모데깁은 경구 투여가 가능한 저분자 헤지호그 (Hedgehog) 경로 억제제이다. Smoothened 막관통단백질(SMO)을 통한 헤지호그 경로 신호 전달은 Glioma-Associated Oncogene(GLI) 전사 인자의 활성화 및 핵국소화와 헤지호그 표적 유전자의 발현으로 이어진다. 이러한 유전자 중 다수는 증식, 생존 및 분화에 관여한다. 비스모데깁은 SMO 단백질에 결합하여 이를 억제함으로써 헤지호그 신호 전달을 차단한다.
임상적 유효성 및 안전성
피보탈 임상 시험인 ERIVANCE BCC (SHH4476g)는 국제적인 다기관, 단일군, 2개 코호트 연구였다. 전이성 기저세포암은 피부를 넘어 림프절, 폐, 뼈 및/또는 내부 장기를 비롯한 신체의 다른 부위로 전이되는 BCC로 정의되었다. laBCC 환자는 수술이 부적합하고(수술 불가능, 완치적 절제가 어려울 것으로 예상되는 다발성 재발 또는 수술로 인해 심각한 기형이나 합병증이 발생할 수 있는 경우) 방사선 요법에 실패했거나 방사선 요법이 금기 또는 적절하지 않은 피부 병변을 가졌다. 임상시험 등록 전, 조직 검사를 통해 BCC 진단이 확정되었다. 하나 이상의 aBCC 병변이 있고 선정 기준을 충족하는 고를린 (Gorlin) 증후군 환자는 연구 참여자격이 있었다. 환자들에게 이 약 150mg을 매일 경구 투여하였다.
유효성 평가 대상 환자군의 중위 연령(median age)은 62세였으며(46%가 65세 이상), 61%는 남성이었고, 모두 백인이었다. mBCC 코호트에서 환자의 97%가 수술(97%), 방사선 치료(58%) 및 전신 치료(30%)를 비롯하여 이전 치료 경험이 있었다. laBCC 코호트(n = 63)에서 환자의 94%가 수술(89%), 방사선 치료(27%), 전신/국소 치료(11%)를 비롯하여 이전 치료 경험이 있었다. 투여 기간의 중간값은 12.9개월(범위: 0.7~47.8개월)이었다.
1차 평가변수는 [표 2]에 요약된 것처럼, 독립 검토 기관(IRF)에서 평가한 객관적 반응률(ORR)이었다. 객관적 반응은 최소 4주 간격을 둔 연속하는 2개 평가에서 확인된 완전 반응 또는 부분 반응으로 정의되었다. mBCC 코호트에서 종양 반응은 고형종양 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.0에 따라 평가되었다.
laBCC 코호트에서는 종양 반응을 외부 종양 및 궤양에 대한 육안 평가, 종양 영상 촬영(해당하는 경우), 그리고 종양 생검으로 평가하였다. 다음 기준 중 하나 이상을 충족하고 질병이 더 이상 진행되지 않은 환자는 laBCC 코호트에서 반응자로 간주되었다.
(1) 방사선 촬영 표적 병변이 베이스라인 대비 병변 크기[가장 긴 직경의 합(SLD)] 30% 이상 감소
(2) 외부에서 보이는 표적 병변 치수가 베이스라인 대비 SLD 30% 이상 감소
(3) 모든 표적 병변의 궤양이 완전히 해소됨.
주요 데이터는 [표 2]에 요약되어 있다.
[표 2] SHH4476g에리벳지 유효성 결과(마지막 환자 등록 후 IRF의 21개월 및 연구자의 39개월 추적 조사결과): 유효성 평가 가능 환자대상*,†
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IRF
평가
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연구자 평가
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mBCC
(n = 33)
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laBCC**
(n = 63)
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mBCC
(n = 33)
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laBCC**
(n = 63)
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반응자
전체 반응에 대해 95% CI
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11 (33.3%)
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30 (47.6%)
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16 (48.5%)
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38 (60.3%)
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(19.2%,
51.8%)
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(35.5%,
60.6%)
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(30.8%,
66.2%)
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(47.2%,
71.7%)
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완전 반응
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0
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14 (22.2%)
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0
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20 (31.7%)
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부분 반응
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11 (33.3%)
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16 (25.4%)
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16 (48.5%)
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18 (28.6%)
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안정 병변
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20
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22
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14
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15
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진행성병변‡
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1
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8
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2
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6
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반응 지속기간 중앙값(개월)
(95% CI)
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7.6
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9.5
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14.8
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26.2
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(5.5, 9.4)
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(7.4, 21.4)
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(5.6, 17.0)
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(9.0, 37.6)
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질병진행이 없는 생존기간의 중앙값(개월)
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9.5
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9.5
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9.3
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12.9
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(95% CI)
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(7.4, 11.1)
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(7.4, 14.8)
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(7.4, 16.6)
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(10.2, 28.0)
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OS중앙값(개월)
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33.4
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NE
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(95% CI)
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(18.1, NE)
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(NE, NE)
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1년
생존율
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78.7%
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93.2%
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(95% CI)
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(64.7, 92.7)
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(86.8, 99.6)
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NE = 추정할 수 없음(not estimable)
* 유효성 평가 가능 환자군은 이 약을 투여 받은 모든 등록 환자 중 보관 조직 또는 기저 생검에 대한 독립적 병리학자의 판독이 BCC와 일치하는 환자로 정의된다.
† 평가 불가/누락 데이터에는 mBCC 환자 1명과 laBCC 환자 4명이 포함된다.
‡ laBCC 코호트에서 질병의 진행은 다음 기준 중 하나를 충족하는 것으로 정의된다.
(1) 표적 병변의 최저점 대비 최장 길이 합(SLD)이 20% 이상 증가(방사선 촬영 또는 외부에서 육안으로 확인 가능한 치수 기준)
(2) 표적 병변에 새로운 궤양이 발생하여 최소 2주 동안 치유 징후 없이 지속됨
(3) 방사선 촬영 또는 신체 검사에서 새로운 병변 발견
(4) RECIST에 따른 비표적 병변의 진행
** laBCC 환자의 54%는 24주차에 조직병리학적으로 BCC 소견이 없었다.
각 환자의 표적 병변 크기의 최대 감소를 나타낸 그래프인 [그림 1]과 [그림 2]의 워터폴 차트(Waterfall plots)에 표시된 것과 같이, 두 코호트의 환자 대부분에서 IRF 평가에 따른 종양 크기 감소가 관찰되었다.
[그림 1] SHH4476g 연구의 전이성 BCC 코호트
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참고: 종양 크기는 표적 병변의 가장 긴 치수의 합을 기반으로 계산된다. PD = 진행성 병변, SD = 안정 병변, PR = 부분 반응. 환자 3명은 종양 크기의 최대 변화율이 0%였으며, 이는 그림에서 최소 양수 막대로 표시되었다. 환자 4명은 그림에서 제외되었다. 안정 병변 환자 3명은 비표적 병변으로만 평가되었으며, 환자 1명은 평가할 수 없었다.
[그림 2] SHH4476g 연구의 국소 진행성 BCC 코호트
참고: 종양 크기는 표적 병변의 가장 긴 치수의 합을 기반으로 계산된다. PD = 진행성 병변, SD = 안정 병변, R = 반응, * = 궤양의 완전 해소. 반응 평가는 위에서 정의한 복합 평가 변수를 기준으로 이루어졌다. 환자 4명은 병변 측정이 이루어지지 않아 그래프에 포함되지 않았다.
종양이 최대한 감소하기까지 소요 시간
종양이 감소한 환자 중, 독립 검토 기관(IRF) 평가를 기준으로 종양이 최대한 감소하기까지 걸린 시간의 중앙값은 laBCC 환자에서 5.6개월, mBCC 환자에서 5.5개월이었다.
연구자 평가에 따르면, 종양이 최대한 감소하기까지 걸린 시간의 중앙값은 laBCC 환자에서 6.7개월, mBCC 환자에서 5.5개월이었다.
심장 전기생리학
60명의 건강한 시험대상자를 대상으로 실시한 Thorough QTc 연구 결과, 이 약의 치료 용량은 QTc 간격에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
승인 후 임상시험 결과
진행성 BCC 환자 1,232명을 대상으로 승인 후 공개, 무비교, 다기관 제2상 임상연구(MO25616)가 실시되었다. 이 중 laBCC(n = 1,119) 또는 mBCC(n = 96) 환자 1,215명에 대해 유효성 및 안전성 평가가 이루어졌다. laBCC는 수술이 부적절한 경우(수술이 불가능하거나 수술로 인해 심각한 기형이 발생할 수 있는 경우)로서 방사선 요법에 실패했거나 방사선 요법이 금기인 피부 병변으로 정의되었다. 전이성 BCC는 조직학적으로 확진된 원격 전이가 있는 상태로 정의되었다. 임상시험 등록 전 조직학적 검사를 통해 BCC 진단이 확정되었다. 환자들은 이 약 150mg을 매일 경구 투여받았다.
전체 환자의 중앙 연령은 72세였다. 환자의 대다수는 남성(57%)이었으며, 8%는 mBCC 환자, 92%는 laBCC 환자였다. 전이성 코호트의 대다수 환자는 수술(91%), 방사선 치료(62%), 전신 치료(16%)를 포함한 이전 치료 경험이 있었다. 국소 진행성 코호트 환자의 대다수도 수술(85%), 방사선 치료(28%), 전신 치료(7%)를 포함한 이전 치료 경험이 있었다. 전체 환자의 투여 기간 중앙값은 8.6개월(범위: 0~44.1개월)이었다.
측정 가능하고 조직학적으로 확진된 질환을 가진 효능 평가 가능 환자 중, laBCC 코호트에서는 68.5%, mBCC 코호트에서는 36.9%가 RECIST v1.1 기준에 따라 치료에 반응하였다. 확인된 반응(부분 반응 또는 완전 반응)을 보인 환자의 반응 지속 기간 중앙값은 laBCC 코호트에서 23.0개월(95% CI: 20.4, 26.7), mBCC 코호트에서 13.9개월(95% CI: 9.2, NE)이었다.
완전 반응은 mBCC 코호트에서 4.8%, laBCC 코호트에서 33.4%의 환자에서 달성되었다. 부분 반응은 mBCC 코호트에서 32.1%, laBCC 코호트에서 35.1%의 환자에서 달성되었다.
소아 모집단
유럽 의약품청(EMA)은 기저세포암 소아 모집단의 모든 하위 집단에서 이 약을 사용한 연구 결과를 제출할 의무를 면제하였다(‘용법·용량’ 항 참조).
나. 약동학적 특성
흡수
이 약은 수용해도가 낮은 투과성이 매우 높은 화합물이다(BCS Class 2). 이 약 1회 투여 시 평균(CV %) 절대 생체이용률은 31.8(14.5)%이다. 이 약 270mg 및 540mg을 단회 투여했을 때 용량에 비례하여 체내 노출량이 증가하지 않았는데, 이는 약물의 흡수가 포화될 수 있음을 시사한다. 임상적으로 유의미한 조건(정상 상태, steady state) 하에서 비스모데깁의 약동학(PK)은 음식물의 영향을 받지 않는다. 따라서 이 약은 식사와 상관 없이 복용할 수 있다.
분포
비스모데깁의 분포 용적은 16.4~26.6L로 낮다. 체외에서 임상적으로 유의미한 농도에서 비스모데깁의 인체 혈장 단백질 결합률은 97 %로 높다. 비스모데깁은 인체 혈청 알부민 및 알파-1-산성 당단백질(AAG) 모두에 결합한다. 체외에서 AAG 결합은 임상적으로 유의미한 농도에서 포화될 수 있다. 실제 환자를 대상으로 한 체외 혈장 단백 결합률은 >99%이다. 비스모데깁의 농도는 AAG 수치와 강력한 상관관계를 보이며, 시간이 지남에 따라 AAG와 총 비스모데깁 농도는 평행하게 변동하고, 단백질과 결합하지 않은 비스모데깁의 농도는 일관되게 낮은 수준을 유지한다.
생체내 변환
비스모데깁은 대사와 모약물 물질의 배설을 통해 서서히 제거된다. 비스모데깁은 주로 혈장에 있으며 총 순환 농도(관련 대사산물 포함)의 98% 이상을 차지한다. 인체 내 비스모데깁의 대사 경로에는 산화, 글루쿠론산화 및 드물게 발생하는 피리딘 고리 분해가 포함된다. CYP2C9는 체내에서 비스모데깁 대사에 부분적으로 관여하는 것으로 나타났다.
제거
방사성 동위원소로 표지된 용량을 경구 투여한 후, 비스모데깁은 흡수된 다음 대사와 모약물 물질의 배설을 통해 서서히 제거된다. 투여량의 대부분인 82%는 대변에서 회수되었으며, 4.4%는 소변에서 회수되었다. 비스모데깁과 관련 대사 산물은 주로 간 경로를 통해 제거된다.
1일 1회 연속 투여 시, 비스모데깁의 약동학은 포화 흡수 및 포화 단백 결합으로 인해 비선형적(nonlinear) 특성을 보인다. 단회 경구 투여 후 비스모데깁의 최종 반감기는 약 12일이다.
매일 연속 투여 시 정상 상태에서의 비스모데깁의 겉보기 반감기(apparent half-life)는 4일로 추정된다. 매일 연속 투여 시 비스모데깁의 총 혈장 농도는 3배 축적된다.
비스모데깁은 체외에서 UGT2B7을 억제하며, 체내 장에서도 억제가 일어날 가능성을 배제할 수 없다.
특별모집단
고령자
고령자에 대한 데이터는 제한적이다. aBCC 임상시험에서 환자의 약 40%는 고령자(65세 이상)였다. 모집단 약동학 분석에 따르면, 연령은 비스모데깁 정상 상태 농도에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
성별
남성 121명과 여성 104명으로부터 얻은 데이터를 종합한 집단 약동학 분석에 따르면, 성별은 비스모데깁 약동학에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
인종
백인 이외 환자에 대한 데이터는 제한적이다. 백인이 아닌 시험대상자 수가 총 모집단의 3%에도 미치지 못하기 때문에(흑인 6명, 백인 219명), 집단 약동학 분석에서 인종은 공변량(covariate)으로 평가되지 않았다.
신장애
경구 투여된 비스모데깁이 신장으로 배설되는 비율은 낮다. 따라서 경증 및 중등도 신장애가 비스모데깁의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미칠 가능성은 낮다. 경증(BSA 보정 CrCl 50~80mL/min, n=58) 및 중등도(BSA 보정 CrCl 30~50mL/min, n=16) 신장애 환자를 대상으로 한 집단 약동학 분석 결과, 경증 및 중등도 신기능 저하는 비스모데깁의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다(‘용법용량’ 참조). 중증 신장애 환자를 대상으로 한 데이터는 매우 제한적이다.
간장애
비스모데깁의 주요 제거 경로는 간 대사 및 담즙/장관 분비와 관련이 있다. 간장애 환자(시험대상자의 AST 및 총 빌리루빈 수치를 기준으로 기능 장애 정도 평가)를 대상으로 비스모데깁을 다회 투여한 임상 연구에서, 경증(NCI-ODWG 기준, n=8), 중등도(NCI-ODWG 기준, n=6), 중증(NCI-ODWG 기준, n=3) 간장애 환자에 대한 비스모데깁의 약동학적 프로파일은 간 기능이 정상인 시험대상자의 것(n=9)과 유사한 것으로 나타났다(‘용법용량’ 참조).
소아모집단
소아 환자에 대한 약동학적 데이터는 충분하지 않다.
다. 전임상 안전성 데이터
이 약의 전임상 안전성 프로파일은 생쥐, 랫드 및 개를 대상으로 평가되었다.
반복 투여 독성
일반적으로 랫드와 개를 대상으로 한 반복 투여 독성 연구에서 이 약의 내약성은 체중 증가 감소 및 사료 섭취량 감소를 포함한 비특이적 독성 증상으로 인해 제한적이었다. 임상적으로 유의미한 노출 수준에서 관찰된 추가 소견으로는 대변 양상의 변화, 골격근 경련 또는 떨림, 탈모, 발바닥 패드의 부종·털집과다각화증·염증과 LDL 및 HDL 콜레스테롤 수치 증가가 포함되었다. 일부 개에서 임상적으로 유의미한 농도 노출 시 헤마토크릿이나 혈소판 수치의 감소가 관찰되었지만, 해당 동물에서 골수에 직접적인 영향을 미쳤다는 증거는 발견되지 않았다.
발암성
생쥐와 랫드를 대상으로 발암성 연구가 실시되었다. 발암 가능성은 랫드에서만 확인되었으며, 인체 권장 용량의 정상 상태 AUC0~24h 대비 0.1배 이상 및 0.6배 이상에서 각각 털기질세포종 및 각화과세포종을 포함한 양성 모낭 종양만 발생한 것으로 나타났다. 시험 대상 동물 모두에서 악성 종양은 발견되지 않았다. 이 약을 사용한 임상 연구에서는 양성 모낭 종양은 보고된 바 없으며, 이러한 결과가 인체에 갖는 관련성은 불분명하다.
돌연변이 유발성
체외 분석(박테리아 역돌연변이[Ames] 시험 및 사람 림프구 염색체 이상 시험)과 체내 랫드 골수 소핵 분석에서 유전독성의 증거는 발견되지 않았다.
생식능력
26주간 진행된 비스모데깁 투여 랫드의 생식능력 연구에서 정낭의 절대 무게는 유의하게 증가하고, 전립선의 절대 무게는 유의하게 감소한 것으로 관찰되었다. 또한 부고환, 부고환 꼬리, 고환 및 정낭의 최종 체중 대비 장기 중량비율이 유의미하게 증가했다. 동일한 연구에서 100mg/kg/일 용량 투여 종료 시점 또는 회복 단계에서 수컷 생식 기관의 조직병리학적 소견은 관찰되지 않았으며, 정자 운동성 비율을 포함한 수컷 생식능력 지표에도 영향이 없었다(이는 인체 권장 용량에서의 정상 상태 AUC0-24h의 1.3배에 해당한다). 또한 성적으로 성숙한 랫드와 개를 대상으로 최대 26주 동안 진행된 비스모데깁 일반 독성 연구에서도 수컷 생식 기관에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 4주간 진행된 일반 독성 연구에서 50mg/kg/일 이상의 용량을 투여했을 때 성적으로 미성숙한 개에서 퇴화하는 생식 세포 수 증가 및 정액 감소증이 관찰되었으나, 비스모데깁과의 관련성은 확인되지 않았다.
26주간 진행된 랫드 생식능력 연구에서 비스모데깁을 100mg/kg/일 투여했을 때 투여 중단 직후 암컷 생식 기관에 대한 비스모데깁 관련 영향이 관찰되었는데, 여기에는 착상률 감소, 착상 전 손실률 증가, 생존 배아 보유 모체 수 감소 등이 포함된다. 16주의 회복기 이후에는 유사한 소견이 관찰되지 않았다. 상관관계가 있는 조직병리학적 변화는 관찰되지 않았다. 100mg/kg 용량에서의 암컷 랫드 노출량은 인체 권장 용량에서의 정상 상태 AUC0-24h의 1.2배에 해당한다. 또한 비스모데깁의 26주 일반 독성 연구에서 100mg/kg/일 용량으로 투여했을 때 황체 수 감소가 관찰되었으며, 이 효과는 8주의 회복기가 끝날때까지 회복되지 않았다.
기형발생성
임신한 랫드에게 기관 형성기 동안 매일 비스모데깁을 투여한 배아-태아 발달 연구에서, 비스모데깁은 태반을 통과하여 태아에 심각한 독성을 나타냈다. 환자의 일반적인 정상 상태 노출의 20%에 해당하는 용량에서 어미 랫드의 태아에게서 두개안면 기형, 개방형 회음부, 손가락 결손 및/또는 융합 등의 기형이 관찰되었으며, 더 높은 용량에서는 100%의 배아사망이 관찰되었다.
출생 후 발달
비스모데깁이 출생 후 발달에 미칠 수 있는 영향을 평가하기 위한 구체적인 연구는 수행되지 않았다. 그러나 임상적 관련성이 있는 노출량에서 실시된 랫드의 독성 연구 결과, 성장기 치아의 비가역적 결함과 대퇴골 골단판의 조기 폐쇄는 출생 후 발달에 위험을 초래할 수 있다.
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전문/일반
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