1) 각 바이알은 겉보기 충전 용량 0.263 mL를 포함한다.
이 약의 유리체 내 주사 및 관련된 눈 검진 후 일시적 시력 장애를 경험할 수 있다. 시력이 충분히 회복될 때까지 운전이나 기계 조작을 해서는 안된다.
약력학적 특성
애플리버셉트는 사람 IgG1의 Fc 부분에 융합된 사람 VEGF 수용체 1 및 2 세포외 도메인의 일부로 구성된 재조합 융합 단백질이다.
Chinese hamster ovary (CHO) K1 세포에서 재조합 DNA 기술을 사용해 애플리버셉트를 생산한다.
1) 작용 기전
혈관내피성장인자-A(VEGF-A) 및 태반성장인자(PlGF)는 내피 세포에 강력한 유사분열성, 화학주성, 혈관투과성 인자로 작용하는 VEGF 계열의 혈관신생인자이다. VEGF는 VEGFR-1 및 VEGFR-2 와 같이 내피세포 표면에 존재하는 두 가지 수용체 티로신 키나제를 통해 작용한다. PlGF는 백혈구 표면에도 존재하는 VEGFR-1에만 결합한다. VEGF-A에 의해 이러한 수용체가 과도하게 활성화되면 병리적인 신생혈관증식 및 과도한 혈관 투과가 발생할 수 있다. PlGF는 이러한 과정에서 VEGF-A와 상승작용을 일으킬 수 있으며, 백혈구 침윤 및 혈관 염증을 촉진하는 것으로 알려져 있다.
2) 약력학적 효과
(1) 신생혈관성 (습성) 연령 관련 황반 변성 (nAMD)
신생혈관성 연령 관련 황반 변성은 병리적 맥락막 신생혈관(CNV)을 특징으로 한다. CNV에서 혈액 및 액체가 누출되어 망막 비후 또는 부종 및/또는 망막하/망막내 출혈로 이어질 수 있으며, 시력 상실을 일으킬 수 있다.
PULSAR 임상시험에는 투여 경험이 없는(naïve) 신생혈관성 연령 관련 황반 변성 환자를 등록했다. 3가지 평행 투여군 중 하나에 환자를 1:1:1 비율로 배정했다:
① 아일리아 8 mg을 4주 간격으로 3회 초기 주사 후 12주마다 투여 (HDQ12),
② 아일리아 8 mg을 4주 간격으로 3회 초기 주사 후 16주마다 투여 (HDQ16),
③ 아일리아 2 mg을 4주 간격으로 3회 초기 주사 후 8주마다 투여 (2Q8).
HDQ12 및 HDQ16 군 환자는 시력 및 해부학적 검사결과에 따라 더 빈번한 투여 요법으로 이동할 수 있었다. 최소 주사 간격은 모든 군에서 8주였다.
약력학적 효과는 156주 동안 전반적으로 유지되었다.
표 2. PULSAR 임상시험에서 약력학적 파라미터 (전체 분석군, FAS)
| 유효성 결과 |
주 |
아일리아 HDQ12 (N = 335) |
아일리아 HDQ16 (N = 338) |
아일리아 2Q8 (N = 336) |
| 베이스라인 대비 총 병변 면적의 변화 [mm2] |
| 산술평균 (SD), 관측치 |
48 |
-0.4 (2.9) |
-0.2 (3.1) |
0.1 (3.6) |
| LS 평균 (SE) A |
-0.46 (0.19) |
-0.35 (0.20) |
0.09 (0.22) |
| LS 평균 차이 A, B (95% CI) |
-0.55 (-1.04, -0.06) |
-0.44 (-0.94, 0.06) |
|
| 산술평균 (SD), 관측치 |
60 |
-0.5 (2.8) |
-0.4 (3.2) |
-0.3 (3.2) |
| LS 평균 (SE) A |
-0.48 (0.20) |
-0.54 (0.21) |
-0.24 (0.20) |
| LS 평균 차이 (95% CI) A, B |
-0.24 (-0.72, 0.24) |
-0.29 (-0.79, 0.20) |
|
| 산술평균 (SD), 관측치 |
96 |
-0.3 (3.3) |
-0.3 (3.2) |
-0.2 (3.4) |
| LS 평균 (SE) A |
-0.43 (0.20) |
-0.42 (0.20) |
-0.18 (0.20) |
| LS 평균 차이 (95% CI) A, B |
-0.25 (-0.72, 0.21) |
-0.24 (-0.71, 0.22) |
|
A) LS 평균, CI 및 p-value는 베이스라인 측정값을 공변량으로, 투여군을 요인으로, 무작위배정에 사용한 계층화 계수 (지리적 지역, 범주형 베이스라인 BCVA) 및 방문을 고정 요인으로 하고, 방문과 베이스라인 측정값 간 상호작용, 방문과 투여 간 상호작용을 조건으로 한 MMRM을 기반으로 한다.
B) 절대 차이는 각각 아일리아 HDQ12- 또는 HDQ16-군에서 2Q8-군을 뺀 값이다.
CI: 신뢰구간; LS: 최소제곱; SD: 표준편차; SE: 표준오차
그림 1. PULSAR 임상시험에서 베이스라인 대비 96주까지 CRT의 LS 평균 변화(전체 분석군, FAS)
(2) 당뇨병성 황반 부종 (DME)
당뇨병성 황반 부종은 시력 상실로 이어질 수 있는 혈관투과성 증가 및 망막 모세혈관의 손상을 특징으로 한다.
PHOTON 임상시험에는 당뇨병성 황반 부종 환자를 등록했다. 3가지 평행 투여군 중 하나에 환자를 2:1:1 비율로 배정했다:
① 아일리아 8 mg을 4주 간격으로 3회 초기 주사 후 12주마다 투여 (HDQ12),
② 아일리아 8 mg을 4주 간격으로 3회 초기 주사 후 16주마다 투여 (HDQ16),
③ 아일리아 2 mg을 4주 간격으로 5회 초기 주사 후 8주마다 투여 (2Q8).
HDQ12 및 HDQ16 군 환자는 시력 및 해부학적 검사결과에 따라 더 빈번한 투여 요법으로 이동할 수 있었다. 최소 주사 간격은 모든 군에서 8주였다.
약력학적 효과는 156주 동안 전반적으로 유지되었다.
표 3. PHOTON 임상시험에서 약력학적 파라미터 (전체 분석군, FAS)
| 유효성 결과 |
주 |
아일리아 HDQ12 (N = 328) |
아일리아 HDQ16 (N = 163) |
아일리아 2Q8 (N = 167) |
| 베이스라인 대비 누출면적A의 변화 [mm2] |
| 산술평균 (SD), 관측치 |
48 |
-13.9 (13.91) |
-9.4 (11.50) |
-9.2 (12.11) |
| 60 |
-13.9 (13.54) |
-12.0 (13.26) |
-14.4 (12.89) |
| 96 |
-12.8 (10.98) |
-9.4 (10.61) |
-11.9 (11.26) |
A) 형광안저혈관조영술(fluorescein angiography) 측정에 근거함
SD: 표준편차
그림 2. PHOTON 임상시험에서 베이스라인 대비 96주까지 CRT의 LS 평균 변화(전체 분석군, FAS)
(3) 망막 정맥 폐색에 의한 황반 부종 (RVO)
RVO에서 망막 허혈이 발생하고 VEGF를 방출시키는 신호가 발생한 결과 밀착연접이 불안정해지고 내피세포의 증식이 촉진된다. VEGF의 상향 조절은 혈액 망막 장벽의 손상과 관련이 있으며 이 혈관 투과성 증가에 따라 망막 부종, 내피세포 성장 및 혈관신생이 촉진된다.
QUASAR 임상시험에는 치료경험이 없는 망막정맥폐색에 의한 황반 부종 환자를 등록했다. 3가지 평행 투여군 중 하나에 환자를 1:1:1 비율로 배정했다:
① 아일리아 8 mg을 4주 간격으로 3회 초기 주사 후 8주마다 투여 (HD/3),
② 아일리아 8 mg을 4주 간격으로 5회 초기 주사 후 8주마다 투여(HD/5),
③ 아일리아 2 mg을 4주 간격으로 투여 (2 mg).
HD/3 및 HD/5 군 환자는 시력 및 해부학적 검사결과에 따라 16주 및 24주부터 더 빈번한 투여 요법(4주 간격)으로 이동할 수 있었다. 시력 및 해부학적 기준에 근거하여 HD/3군은 32주부터, HD/5군은 40주부터 투여 간격 연장이 허용되었다.
32주부터 투여 간격이 연장된 경우, 2 mg군 환자는 시력 및 해부학적 검사결과에 따라 40주부터 더 빈번한 투여 요법으로 이동할 수 있었다.
모든 투여군에서 최소 주사 간격은 4주였다.
표 4. QUASAR 임상시험에서 약력학적 파라미터 (전체 분석군, FAS)
| 유효성 결과 |
주 |
아일리아 HD/3 (N = 293) |
아일리아 HD/5 (N = 298) |
아일리아 2 mg (N = 301) |
| 베이스라인 대비 CRT 변화 [microns] |
| 산술평균 (SD), 관측치 |
36 |
-365.9 (239.9) |
-351.0 (225.4) |
-397.3 (257.7) |
| LS 평균 (SE) A |
-370.9 (3.1) |
-369.5 (2.3) |
-370.8 (3.9) |
| LS 평균 차이 (95% CI) A, B |
-0.1 (-10.0, 9.8) |
1.2 (-7.7, 10.2) |
|
| 산술평균 (SD), 관측치 |
64 |
-355.5 (239.5) |
-339.8 (229.6) |
-373.0 (252.1) |
| LS 평균 (SE) A |
-361.1 (4.3) |
-353.3 (4.1) |
-353.7 (5.2) |
| LS 평균 차이 (95% CI) A, B |
-7.4 (-20.7, 5.9) |
0.5 (-12.6, 13.5) |
|
A) LS 평균, CI 및 p-value는 베이스라인 CRT 측정값을 공변량으로, 투여군을 요인으로, 무작위배정에 사용한 계층화 계수 (지리적 지역, 범주형 베이스라인 BCVA, RVO 유형) 및 방문을 고정 요인으로 하고, 방문과 베이스라인 CRT 간 상호작용, 방문과 투여 간 상호작용을 조건으로 한 MMRM을 기반으로 한다.
B) 절대 차이는 각각 아일리아 HD/3 또는 HD/5 군에서 2 mg 군을 뺀 값이다.
CI: 신뢰구간; CRT: 중심 망막 두께; LS: 최소제곱; SD: 표준편차; SE: 표준오차
그림 3. QUASAR 임상시험에서 베이스라인 대비 64주까지 CRT의 LS 평균 변화(전체 분석군, FAS)
3) 임상적 유효성 및 안전성
(1) 신생혈관성 (습성) 연령 관련 황반 변성 (nAMD)
이 약의 안전성 및 유효성은 신생혈관성 연령 관련 황반 변성 환자를 대상으로 한 무작위배정, 다기관, 이중눈가림, 활성 대조 임상시험(PULSAR)에서 평가했다. 3가지 평행 투여군 중 하나에 환자를 1:1:1 비율로 배정했다:
① 아일리아 8 mg을 4주 간격으로 3회 초기 주사 후 12주마다 투여 (HDQ12),
② 아일리아 8 mg을 4주 간격으로 3회 초기 주사 후 16주마다 투여 (HDQ16),
③ 아일리아 2 mg을 4주 간격으로 3회 초기 주사 후 8주마다 투여 (2Q8).
16주부터 임상 계획서에 따라 HDQ12 및 HDQ16군의 환자들은 시력 및 해부학적 검사결과에 근거하여 다음 두 기준을 모두 충족하는 경우 투여 간격을 단축했다.
① 12주차 대비 BCVA 글자 소실이 5글자 초과, 그리고
② 12주차 대비 25 micron을 초과한 중심망막두께(CRT) 증가 또는 새로운 중심와 출혈(foveal hemorrhage) 또는 중심와 신생 혈관 증식(foveal neovascularization).
투여 첫해에 환자 투여간격의 유지 또는 단축 여부와 관계없이, 임상 계획서에 따라 HDQ12 및 HDQ16군의 모든 환자들은 다음의 기준을 충족하는 경우 52주부터(최대 4주까지의 투여간격으로) 투여 간격 연장이 허용되었다.
① 12주차 대비 BCVA 글자 소실이 5글자 미만, 그리고
② 광간섭단층촬영(OCT)에서 중심부 하위 영역에 삼출물 없음, 그리고
③ 새로운 중심와 출혈 또는 중심와 신생 혈관 증식 발병 없음
투여간격 연장 또는 단축 기준을 충족하지 않는 환자들은 투여간격을 유지하였다. 최소 주사 간격은 모든 군에서 8주였다.
양측성 질환이 있는 환자는 아일리아 2 mg 또는 다른 항-VEGF 약제를 반대쪽 눈에 투여할 수 있었다.
환자의 연령은 50-96세였으며 평균 74.5세였다.
HDQ12 및 HDQ16 군에 무작위 배정된 환자는 65세 이상이 각각 약 92% (309/335) 및 87% (295/338)이었고, 75세 이상은 각각 약 51% (172/335) 및 51% (171/338)였다.
1차 유효성 평가변수는 48주차에 ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) 글자 점수로 측정한 베이스라인 대비 최대 교정 시력 (BCVA)의 평균 변화였다.
HDQ12 및 HDQ16 투여는 1차 유효성 평가변수인 ‘48주차 BCVA 평균 변화’ 및 주요 2차 유효성 평가변수인 ‘60주차 BCVA 평균 변화’에서 2Q8 투여 대비 비열등한 것으로 나타났으며 이 효과는 96주까지 유지되었다.
또한, 아일리아 8 mg (HDQ12 및 HDQ16 통합군) 투여는 주요 2차 유효성 평가변수인 ‘16주차 황반 중심부에 망막내액(IRF) 및 망막하액(SRF)이 없는 대상자 비율’에서 아일리아 2 mg (2Q8) 투여보다 우수한 것으로 나타났다: 2Q8 군에서 51.6% 대비 HDQ12 및 HDQ16 통합군에서 63.3%, 보정 차이 11.7% (95% CI: 5.3, 18.2; p=0.0002).
48주까지 HDQ12군의 79.4%가 12주 이상 투여 간격을 유지했으며 HDQ16군의 76.6%가 16주의 투여 간격을 유지했다.
60주까지 HDQ12군 환자의 43.1%는 투여간격을 16주으로 연장했고, HDQ16군 환자의 38.5%는 투여간격을 20주로 연장했다.
96주차에 HDQ12 및 HDQ16 통합군 환자의 71.0%가 16주 이상의 투여간격을, 46.8%가 20주 이상의 투여간격을, 27.8%가 24주 투여간격을 달성했다.
48주까지 투여를 마친 HDQ12-, HDQ16- 및 2Q8-군 환자의 주사 횟수 중앙값(평균)은 각각 6.0(6.1), 5.0(5.2) 및 7.0(6.9) 였다.
60주까지 투여를 마친 HDQ12-, HDQ16- 및 2Q8-군 환자의 주사 횟수 중앙값(평균)은 각각 7.0(7.1), 6.0(6.2) 및 9.0(8.8) 였다.
96주까지 투여를 마친 HDQ12-, HDQ16- 및 2Q8-군 환자의 주사 횟수 중앙값(평균)은 각각 9.0(9.7), 8.0(8.2) 및 13.0(12.8) 였다.
156주 투여를 마친 HDQ12- 및 HDQ16-군 환자의 주사 횟수 중앙값(평균)은 각각 13.0 (13.5) 및 11.0 (12.2) 였다.
표 5. PULSAR 임상시험의 유효성 결과
| 유효성 결과 |
주 |
아일리아 HDQ12 (N = 335) |
아일리아 HDQ16 (N = 338) |
아일리아 2Q8 (N = 336) |
| ETDRS 글자 점수로 측정한 베이스라인 대비 BCVA의 평균 변화 D |
| 산술평균 (SD), 관측치 |
48 |
6.7 (12.6) |
6.2 (11.7) |
7.6 (12.2) |
| LS 평균 (SE) A |
6.06 (0.77) |
5.89 (0.72) |
7.03 (0.74) |
| LS 평균 차이 A, B (95% CI) |
-0.97 (-2.87, 0.92) |
-1.14 (-2.97, 0.69) |
|
| p-value (4글자 한계 단측 비열등성 검정) A, B |
0.0009 |
0.0011 |
|
| 산술평균 (SD), 관측치 |
60 |
6.6 (13.6) |
6.6 (11.7) |
7.8 (12.6) |
| LS 평균 (SE) A |
6.37 (0.74) |
6.31 (0.66) |
7.23 (0.68) |
| LS 평균 차이 A, B (95% CI) |
-0.86 (-2.57, 0.84) |
-0.92 (-2.51, 0.66) |
|
| p-value (4글자 한계 단측 비열등성 검정) A, B |
0.0002 |
<0.0001 |
|
| 산술평균 (SD), 관측치 |
96 |
5.9 (14.2) |
5.6 (13.7) |
7.4 (13.8) |
| LS 평균 (SE) A |
5.59 (0.77) |
5.52 (0.75) |
6.60 (0.73) |
| LS 평균 차이 A, B (95% CI) |
-1.01 (-2.82, 0.80) |
-1.08 (-2.87, 0.71) |
|
| Nominal p-value (4글자 한계 단측 비열등성 검정) A, B |
0.0006 |
0.0007 |
|
| 베이스라인 대비 BCVA에서 15글자 이상 증가한 환자 D |
| 비율 (LOCF) |
48 |
20.7% |
21.7% |
22.1% |
| 보정된 비율 차이 B, C (95% CI) |
-1.7% (-7.8%, 4.3%) |
-0.9% (-7.0%, 5.1%) |
|
| 비율 (LOCF) |
60 |
23.7% |
23.1% |
23.3% |
| 보정된 비율 차이 B, C (95% CI) |
0.1% (-6.2%, 6.3%) |
-0.7% (-6.9%, 5.5%) |
|
| 비율 (LOCF) |
96 |
22.2% |
22.8% |
24.2% |
| 보정된 비율 차이 B, C (95% CI) |
-2.4% (-8.4%, 3.6%) |
-2.0% (-8.0%, 4.1%) |
|
A) LS 평균, CI 및 p-value는 베이스라인 최대 교정 시력(BCVA) 측정값을 공변량으로, 투여군을 요인으로, 무작위배정에 사용한 계층화 변수 (지리적 지역, 범주형 베이스라인 BCVA) 및 방문을 고정 요인으로 하고, 방문과 베이스라인 BCVA 간 상호작용, 방문과 투여 간 상호작용을 조건으로 한 MMRM을 기반으로 한다.
B) 절대 차이는 각각 아일리아 HDQ12- 또는 HDQ16-군에서 2Q8-군을 뺀 값이다.
C) 무작위 배정에 사용된 층화 변수 (지리적 지역, 범주형 베이스라인 BCVA, 이전 DME 투여) 및 정규 근사로 계산한 CI를 포함한 멘텔-헨젤(Mantel-Haenszel) 가중 투여 차이
D) 전체 분석군 (Full Analysis Set)
CI: 신뢰구간; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; LOCF: 마지막 관측값 진행 대체법; LS: 최소제곱; MMRM: Mixed Model for Repeated Measurements; SD: 표준편차; SE: 표준오차
치료 간격은 사전에 지정된 탐색적 방법으로 분석됨
그림 4. PULSAR 임상시험에서 ETDRS 글자 점수로 측정한 베이스라인 대비 96주까지 BCVA의 LS 평균 변화(전체 분석군, FAS)
연령, 성별, 지리적 지역, 민족, 인종, 베이스라인 BCVA 및 병변 유형에 대해 평가 가능한 하위군의 유효성 결과는 전체 집단의 결과와 일관적이었다.
그림 5. 96주차 최종 의도된 투여 간격
PULSAR 연장 단계 결과
임상시험의 주요 단계가 끝나는 시점인 96주차에, 환자들은 60주, 오픈라벨, 연장 단계에 등록할 수 있었다. 기존에 HDQ12 및 HDQ16군에 배정된 환자 417명이 현재 투여 간격으로 아일리아 8mg을 계속 투여받았다. 시험 시작 시 기존에 2Q8군에 배정된 환자 208명은 12주 투여 간격으로 시작하여 아일리아 8mg으로 전환하였다. 시력 및/또는 해부학적 검사결과에 대한 의사의 판단에 근거하여 투여 간격을 추가로 조정할 수 있었다.
기존에 HDQ12 및 HDQ16군에 배정된 환자에서 아일리아 8mg의 치료 효과는 3년(156주)동안 전반적으로 유지되었다. 156주차에 베이스라인 대비 BCVA의 LS 평균 변화는 +3.41 글자, CRT의 LS 평균 변화는 -148.05 microns 였다.
기존에 2Q8군에 배정된 환자에서 아일리아 8mg의 치료 효과는 유사하였다. 156주차에 베이스라인 대비 BCVA의 LS 평균 변화는 +4.58 글자, CRT의 LS 평균 변화는 -145.21 microns 였다.
아일리아 8mg으로 전환하고 156주차를 완료한 환자의 주사 횟수 중앙값(평균)은 60주의 시험 연장 단계 내에 아일리아 8 mg으로 전환 후 5.0(4.9) 였다.
연장 단계의 전반적인 안전성 프로파일은 주요 단계에서 관찰된 것과 유사했다.
표 6. 156주차 PULSAR 연장 단계 임상시험의 유효성 결과
| 유효성 결과 |
HDQ12에서 아일리아 8mg 유지 (N = 185) |
HDQ16에서 아일리아 8mg 유지 (N = 190) |
기존 2Q8에서 아일리아 8mg 전환 (N = 208) |
| 베이스라인 대비 BCVA 변화 (LS 평균) |
+3.57 글자 |
+3.23 글자 |
+4.58 글자 |
| 베이스라인 대비 CRT 변화 (LS 평균) |
‑148.42 microns |
‑147.54 microns |
‑145.21 microns |
| 최종 의도된 투여 간격 A |
| ≥12주 |
76.2% |
78.4% |
78.5% |
| ≥16주 |
53.5% |
62.1% |
42.5% |
| ≥20주 |
37.8% |
42.6% |
16.1% |
| 24주 |
23.8% |
24.2% |
NA B |
A 156주차 완료한 환자 기준
B 연구 설계/연구 기간으로 인해 기존 2Q8군으로 무작위 배정된 환자에게는 해당사항 없음
(2) 당뇨병성 황반 부종 (DME)
이 약의 안전성 및 유효성은 당뇨병성 황반 부종 환자를 대상으로 한 무작위배정, 다기관, 이중눈가림, 활성 대조 임상시험(PHOTON)에서 평가했다. 3가지 평행 투여군 중 하나에 환자를 2:1:1 비율로 배정했다:
① 아일리아 8 mg을 4주 간격으로 3회 초기 주사 후 12주마다 투여 (HDQ12),
② 아일리아 8 mg을 4주 간격으로 3회 초기 주사 후 16주마다 투여 (HDQ16),
③ 아일리아 2 mg을 4주 간격으로 5회 초기 주사 후 8주마다 투여 (2Q8).
16주부터 임상 계획서에 따라 HDQ12 및 HDQ16군의 환자들은 시력 및 해부학적 검사결과에 근거하여 다음 두 기준을 모두 충족하는 경우 투여 간격을 단축했다.
① DME 지속 또는 악화와 관련된 12주차 대비 BCVA 글자 소실이 10글자 초과, 그리고
② 12주차 대비 50 micron을 초과한 중심망막두께(CRT) 증가.
투여 첫해에 환자 투여간격의 유지 또는 단축 여부와 관계없이, 임상 계획서에 따라 HDQ12 및 HDQ16군의 모든 환자들은 다음의 기준을 충족하는 경우 52주부터(최대 4주까지의 투여간격으로) 투여 간격 연장이 허용되었다.
① 12주차 대비 BCVA 글자 소실이 5글자 미만, 그리고
② SD OCT에서 중심망막두께(CRT) 300 micron 미만 (또는 망막색소상피세포(RPE) 포함 측정시 320 micron 미만)
투여간격 연장 또는 단축 기준을 충족하지 않는 환자들은 투여간격을 유지하였다. 최소 주사 간격은 모든 군에서 8주였다.
양측성 질환이 있는 환자는 아일리아 2 mg을 반대쪽 눈에 투여할 수 있었다.
환자의 연령은 24-90세였으며 평균 62.3세였다.
HDQ12 및 HDQ16 군에 무작위 배정된 환자는 65세 이상이 각각 약 44% (143/328) 및 44% (71/163)이었고, 75세 이상은 각각 약 11% (36/328) 및 14% (14/163) 였다.
1차 유효성 평가변수는 48주차에 ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) 글자 점수로 측정한 베이스라인 대비 최대 교정 시력 (BCVA)의 평균 변화였다.
아일리아 8 mg (HDQ12 및 HDQ16 투여군 모두) 투여는 1차 유효성 평가변수인 ‘48주차 BCVA 평균 변화’ 및 주요 2차 유효성 평가변수인 ‘60주차 BCVA 평균 변화’에서 아일리아 2 mg (2Q8) 투여 대비 비열등한 것으로 나타났으며 이 효과는 96주까지 유지되었다.
48주까지 HDQ12군의 91.0%가 12주 이상 투여 간격을 유지했으며 HDQ16군의 89.1%가 16주의 투약 간격을 유지했다.
60주까지 HDQ12군 환자의 42.6%는 투여간격을 16주로 연장했고, HDQ16군 환자의 34.2%는 투여간격을 20주로 연장했다.
96주차에 HDQ12 및 HDQ16 통합군 환자의 72.4%가 16주 이상의 투여간격을, 44.3%가 20주 이상의 투여간격을, 26.8%가 24주 투여간격을 달성했다.
48주까지 투여를 마친 HDQ12-, HDQ16- 및 2Q8-군 환자의 주사 횟수는 각각 중앙값(평균) 6.0(6.0), 5.0(5.0) 및 8.0(7.9) 였다.
60주 투여를 마친 HDQ12-, HDQ16- 및 2Q8-군 환자의 주사 횟수 중앙값(평균)은 각각 7.0(7.0), 6.0(6.0) 및 10.0(9.8) 였다.
96주 투여를 마친 HDQ12-, HDQ16- 및 2Q8-군 환자의 주사 횟수 중앙값(평균)은 각각 9.0(9.5), 8.0(7.8) 및 14.0(13.8) 였다.
156주 투여를 마친 HDQ12- 및 HDQ16-군 환자의 주사 횟수 중앙값(평균)은 각각 13.0 (13.2) 및 11.0 (11.4) 였다.
표 7. PHOTON 임상시험의 유효성 결과
| 유효성 결과 |
주 |
아일리아 HDQ12 (N = 328) |
아일리아 HDQ16 (N = 163) |
아일리아 2Q8 (N = 167) |
| ETDRS 글자 점수로 측정한 베이스라인 대비 BCVA의 평균 변화 D |
| 산술평균 (SD), 관측치 |
48 |
8.77 (8.95) |
7.86 (8.38) |
9.21 (8.99) |
| LS 평균 (SE) A |
8.10 (0.61) |
7.23 (0.71) |
8.67 (0.73) |
| LS 평균 차이 A, B (95% CI) |
-0.57 (-2.26, 1.13) |
-1.44 (-3.27, 0.39) |
|
| p-value (4글자 한계 단측 비열등성 검정) A, B |
<0.0001 |
0.0031 |
|
| 산술평균 (SD), 관측치 |
60 |
9.05 (9.27) |
7.96 (9.14) |
9.62 (9.58) |
| LS 평균 (SE) A |
8.52 (0.63) |
7.64 (0.75) |
9.40 (0.77) |
| LS 평균 차이 A, B (95% CI) |
-0.88 (-2.67, 0.91) |
-1.76 (-3.71, 0.19) |
|
| p-value (4글자 한계 단측 비열등성 검정) A, B |
0.0003 |
0.0122 |
|
| 산술평균 (SD), 관측치 |
96 |
8.82 (9.93) |
7.50 (9.86) |
8.41 (11.10) |
| LS 평균 (SE) A |
8.15 (0.63) |
6.59 (0.77) |
7.70 (0.89) |
| LS 평균 차이 A, B (95% CI) |
0.45 (-1.55, 2.45) |
-1.11 (-3.27, 1.05) |
|
| Nominal p-value (4글자 한계 단측 비열등성 검정) A, B |
<0.0001 |
0.0044 |
|
| 베이스라인 대비 BCVA에서 15글자 이상 증가한 환자 D |
| 비율 (LOCF) |
48 |
18.7% |
16.6% |
23.0% |
| 보정된 비율 차이 B, C (95% CI) |
-4.64% (‑12.30%, 3.02%) |
-7.14% (‑15.45%, 1.17%) |
|
| 비율 (LOCF) |
60 |
21.5% |
16.0% |
26.1% |
| 보정된 비율 차이 B, C (95% CI) |
-5.01% (-13.04%, 3.02%) |
-10.78% (-19.27%, -2.29%) |
|
| 비율 (LOCF) |
96 |
24.5% |
19.6% |
26.1% |
| 보정된 비율 차이 B, C (95% CI) |
-1.88% (-10.03%, 6.28%) |
-7.07% (-15.94%, 1.80%) |
|
A) LS 평균, CI 및 p-value는 베이스라인 최대 교정 시력(BCVA) 측정값을 공변량으로, 투여군을 요인으로, 무작위배정에 사용한 계층화 변수 (지리적 지역, 범주형 베이스라인 BCVA) 및 방문을 고정 요인으로 하고, 방문과 베이스라인 BCVA 간 상호작용, 방문과 투여 간 상호작용을 조건으로 한 MMRM을 기반으로 한다.
B) 절대 차이는 각각 아일리아 HDQ12 또는 HDQ16군에서 2Q8-군을 뺀 값이다.
C) 무작위 배정에 사용된 층화 변수 (지리적 지역, 범주형 베이스라인 BCVA, 이전 DME 투여) 및 정규 근사로 계산한 CI를 포함한 멘텔-헨젤(Mantel-Haenszel) 가중 투여 차이
D) 전체 분석군 (Full Analysis Set)
CI: 신뢰구간; LOCF: 마지막 관측값 진행 대체법; LS: 최소제곱; SD: 표준편차; SE: 표준오차
치료 간격은 사전에 지정된 탐색적 방법으로 분석됨
그림 6. PHOTON 임상시험에서 ETDRS 글자 점수로 측정한 베이스라인 대비 96주까지 BCVA의 LS 평균 변화(전체 분석군, FAS)
연령, 성별, 지리적 지역, 민족, 인종, 베이스라인 BCVA, 병변 유형 그리고 이전 DME 치료에 대해 평가 가능한 하위군의 유효성 결과는 전체 집단의 결과와 일관적이었다.
이전에 당뇨병성 황반 부종 치료를 받은 환자의 비율은 투여군 간에 균형을 이루었다 (HDQ12군 43.6%, HDQ16군 43.6%, 2Q8군 44.3%). 이전에 치료를 받은 하위군 환자에서의 투여 효과는 치료 경험이 없는 환자에서 관찰된 것과 유사했다.
그림 7. 96주차 최종 의도된 투여 간격
PHOTON 연장 단계 결과
임상시험의 주요 단계가 끝나는 시점인 96주차에, 환자들은 60주, 오픈라벨, 연장 단계에 등록할 수 있었다. 기존에 HDQ12 및 HDQ16군에 배정된 환자 195명이 현재 투여 간격으로 아일리아 8mg을 계속 투여받았다. 시험 시작 시 기존에 2Q8군에 배정된 환자 70명은 12주 투여 간격으로 시작하여 아일리아 8mg으로 전환하였다. 시력 및/또는 해부학적 검사결과에 대한 의사의 판단에 근거하여 투여 간격을 추가로 조정할 수 있었다.
기존에 HDQ12 및 HDQ16군에 배정된 환자에서 아일리아 8mg의 치료 효과는 3년(156주)동안 전반적으로 유지되었다. 156주차에 베이스라인 대비 BCVA의 LS 평균 변화는 +7.2 글자, CRT의 LS 평균 변화는 -192.4 microns 였다.
기존에 2Q8군에 배정된 환자에서 아일리아 8mg의 치료 효과는 유사하였다. 156주차에 베이스라인 대비 BCVA의 LS 평균 변화는 +6.5 글자, CRT의 LS 평균 변화는 -197.4 microns 였다.
아일리아 8mg으로 전환하고 156주차를 완료한 환자의 주사 횟수 중앙값(평균)은 60주의 시험 연장 단계 내에 아일리아 8 mg으로 전환 후 5.0(4.8) 였다.
연장 단계의 전반적인 안전성 프로파일은 주요 단계에서 관찰된 것과 유사했다.
표 8. 156주차 PHOTON 연장 단계 임상시험의 유효성 결과
| 유효성 결과 |
HDQ12에서 아일리아 8mg 유지 (N = 103) |
HDQ16에서 아일리아 8mg 유지 (N = 49) |
2Q8에서 아일리아 8mg 전환 (N = 70) |
| 베이스라인 대비 BCVA 변화 (LS 평균) |
+6.8 글자 |
+8.1 글자 |
+6.5 글자 |
| 베이스라인 대비 CRT 변화 (LS 평균) |
190.3 microns |
198.1 microns |
197.4 microns |
| 최종 의도된 투여 간격 A |
| ≥12주 |
85.4% |
91.8% |
82.8% |
| ≥16주 |
62.1% |
81.6% |
50.0% |
| ≥20주 |
40.8% |
63.3% |
19.0% |
| 24주 |
20.4% |
42.9% |
NA B |
A 156주차 완료한 환자 기준
B 연구 설계/연구 기간으로 인해 기존 2Q8군으로 무작위 배정된 환자에게는 해당사항 없음
(3) 망막 정맥 폐색에 의한 황반 부종 (RVO)
이 약의 안전성 및 유효성은 치료 경험이 없는 망막정맥폐색에 의한 황반 부종 환자를 대상으로 한 무작위배정, 다기관, 이중눈가림, 활성 대조 임상시험(QUASAR)에서 평가했다. 3가지 평행 투여군 중 하나에 환자를 1:1:1 비율로 배정했다:
① 아일리아 8 mg을 4주 간격으로 3회 초기 주사 후 8주마다 투여 (HD/3),
② 아일리아 8 mg을 4주 간격으로 5회 초기 주사 후 8주마다 투여(HD/5),
③ 아일리아 2 mg을 4주 간격으로 투여 (2 mg).
HD/3 및 HD/5 군 환자는 시력 및 해부학적 검사결과에 따라 16주 및 24주부터 더 빈번한 투여 요법(4주 간격)으로 이동할 수 있었다. 시력 및 해부학적 기준에 근거하여 HD/3군은 32주부터, HD/5군은 40주부터 투여 간격 연장이 허용되었다.
32주부터 투여 간격이 연장된 경우, 2 mg군 환자는 시력 및 해부학적 검사결과에 따라 40주부터 더 빈번한 투여 요법으로 이동할 수 있었다.
모든 투여군에서 최소 주사 간격은 4주였다.
양측성 질환이 있는 환자는 아일리아 2 mg 또는 다른 항-VEGF 약제를 반대쪽 눈에 투여할 수 있었다.
환자의 연령은 23-95세였으며 평균 65.9세였다.
각각 HD/3군 및 HD/5군에 무작위배정된 환자의 약 57%(168/293) 및 57%(170/298)가 만 65세 이상이었으며 약 26%(76/293) 및 25%(74/298)는 만 75세 이상이었다.
등록된 환자 중 425명(48%)은 CRVO/HRVO, 467명(52%)은 BRVO 였다. 하위유형당 환자의 비율은 투여군 전반에서 유사했다.
1차 유효성 평가변수는 36주차에 ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) 글자 점수로 측정한 베이스라인 대비 최대 교정 시력 (BCVA)의 평균 변화였다.
아일리아 8mg (HD/3 및 HD/5 통합군) 투여는 1차 유효성 평가변수인 ‘36주차에 ETDRS 글자 점수로 측정한 베이스라인 대비 최대 교정 시력 (BCVA)의 평균 변화’에서 아일리아 2mg 투여 대비 비열등하고 임상적으로 동등한 것으로 나타났다.
또한 아일리아 8mg (HD/3 및 HD/5 통합군) 투여는 2차 유효성 평가변수인 ‘64주차에 베이스라인 대비 활성 주사 횟수’에서 아일리아 2mg 투여 대비 비열등하고 임상적으로 동등한 것으로 나타났으며, 각각 3.2회 및 2.2회 적은 주사 횟수를 필요로 했다.
표 9. QUASAR 임상시험의 유효성 결과
| 유효성 결과 |
주 |
아일리아 HD/3 (N = 293) |
아일리아 HD/5 (N = 298) |
아일리아 2 mg (N = 301) |
| ETDRS 글자 점수로 측정한 베이스라인 대비 BCVA의 변화 C |
| 산술평균 (SD), 관측치 |
36 |
17.0 (11.8) |
19.1 (11.2) |
17.8 (13.1) |
| LS 평균 (SE) A |
17.4 (0.7) |
18.3 (0.6) |
17.5 (0.7) |
| LS 평균 차이 A, B (95% CI) |
-0.1 (-2.0, 1.9) |
0.8 (-1.1, 2.7) |
|
| p-value (4글자 한계 단측 비열등성 검정) A, B |
<0.0001 |
<0.0001 |
|
| 산술평균 (SD), 관측치 |
64 |
17.3 (12.7) |
19.2 (13.0) |
17.4 (14.6) |
| LS 평균 (SE) A |
17.8 (0.7) |
18.1 (0.8) |
17.3 (0.8) |
| LS 평균 차이 A, B (95% CI) |
0.5 (-1.6, 2.7) |
0.7 (-1.5, 2.9) |
|
| CRVO/HRVO F |
| 산술평균 (SD), 관측치 |
36 |
16.5 (12.7) |
18.6 (12.6) |
16.2 (14.7) |
| LS 평균 (SE) A |
16.6 (1.1) |
17.2 (1.2) |
15.9 (1.2) |
| LS 평균 차이 A, B (95% CI) |
0.6 (-2.6, 3.9) |
1.3 (-2.0, 4.5) |
|
| 산술평균 (SD), 관측치 |
64 |
16.5 (13.8) |
19.0 (14.9) |
14.8 (16.8) |
| LS 평균 (SE) A |
17.2 (1.2) |
17.2 (1.4) |
15.2 (1.3) |
| LS 평균 차이 A, B (95% CI) |
2.0 (-1.5, 5.6) |
2.1 (-1.7, 5.8) |
|
| BRVO F |
| 산술평균 (SD), 관측치 |
36 |
17.4 (10.9) |
19.5 (10.0) |
19.4 (11.0) |
| LS 평균 (SE) A |
18.3 (0.8) |
19.2 (0.7) |
19.0 (0.8) |
| LS 평균 차이 A, B (95% CI) |
-0.8 (-2.9, 1.4) |
0.2 (-1.9, 2.2) |
|
| 산술평균 (SD), 관측치 |
64 |
18.1 (11.8) |
19.3 (11.2) |
20.1 (11.4) |
| LS 평균 (SE) A |
18.4 (0.9) |
18.8 (0.9) |
19.6 (0.8) |
| LS 평균 차이 A, B (95% CI) |
-1.1 (-3.5, 1.2) |
-0.8 (-3.1, 1.5) |
|
| ETDRS 글자점수가 69점 이상인 환자 (약 20/40 Snellen에 해당) D |
| 비율(OC) |
36 |
72.7% |
76.2% |
67.8% |
| 64 |
70.4% |
75.4% |
70.2% |
| 베이스라인 대비 BCVA에서 15글자 이상 증가한 환자 D |
| 비율(OC) |
36 |
58.8% |
64.9% |
59.8% |
| 64 |
61.7% |
67.1% |
60.4% |
| 베이스라인 대비 BCVA에서 15글자 이상 감소한 환자 C |
| 비율(OC) |
36 |
1.2% |
0.0% |
1.5% |
| 64 |
1.2% |
1.3% |
2.4% |
| 황반 중심부에 IRF 및 SRF가 없는 환자 D |
| 비율(OC) |
36 |
81.2% |
81.8% |
83.7% |
| 64 |
76.3% |
71.3% |
66.0% |
| 활성 주사 횟수 |
| 산술평균 (SD), 관측치 D |
36 |
6.1 (0.6) |
6.9 (0.5) |
8.8 (0.8) |
| LS 평균 (SE) E |
6.1 (0.0) |
6.9 (0.0) |
8.8 (0.0) |
| LS 평균 차이 E, B (95% CI) |
-2.7 (-2.8, -2.6) |
-1.8 (-1.9, -1.7) |
|
| 산술평균 (SD), 관측치 D |
64 |
8.4 (1.2) |
9.4 (1.0) |
11.7 (1.6) |
| LS 평균 (SE) E |
8.5 (0.1) |
9.5 (0.1) |
11.7 (0.1) |
| LS 평균 차이 E, B (95% CI) |
-3.2 (-3.5, -3.0) |
-2.2 (-2.4, -2.0) |
|
| p-value (양측 우월성 검증) G, B |
<0.0001 |
<0.0001 |
|
A) LS 평균, CI 및 p-value는 베이스라인 최대 교정 시력(BCVA) 측정값을 공변량으로, 투여군을 요인으로, 무작위배정에 사용한 계층화 변수 (지리적 지역, 범주형 베이스라인 BCVA, RVO 유형) 및 방문을 고정 요인으로 하고, 방문과 베이스라인 BCVA 간 상호작용, 방문과 투여 간 상호작용을 조건으로 한 MMRM을 기반으로 한다.
B) 절대 차이는 각각 아일리아 HD/3 또는 HD/5 군에서 2 mg 군을 뺀 값이다.
C) 전체 분석군 (Full Analysis Set)
D) 안전성 분석군 (Safety Analysis Set); 개별 시점에 완료자로 간주된 환자
E) LS 평균 및 CI는 각 대치된 데이터세트에 베이스라인 BCVA, 베이스라인 황반 중심부 두께(CST), 무작위배정에 사용된 층화 변수(지리적 지역, 범주형 베이스라인 BCVA, RVO 유형)에 대해 보정한 선형 회귀모델을 적용한 다중 대치 절차 및 Rubin의 규칙을 사용한 결과 통합에 근거했다.
F) CRVO/HRVO 환자 수는 HD/3, HD/5, 2 mg 투여군에서 각각 134, 139, 152명이었다. BRVO 환자 수는 HD/3, HD/5, 2 mg 투여군에서 각각 159, 159, 149명이었다.
G) p-value는 다중 대체(imputation) 절차에 기반하여, 각 대치된 데이터세트에 베이스라인 BCVA, 베이스라인 CST, 무작위배정에 사용된 층화 변수(지리적 지역, 범주형 베이스라인 BCVA, RVO 유형)에 대해 보정한 비모수 순위 공분산 분석을 한 다중 대치 절차 및 Rubin의 규칙을 사용한 결과 통합에 근거했다.
CI: 신뢰구간; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; OC; observed cases, 주요 추정 전략에 따라 중간 사건 발생 후의 데이터는 제외; LS: 최소제곱; MMRM: Mixed Model for Repeated Measurements; SD: 표준편차; SE: 표준오차
그림 8. QUASAR 임상시험에서 ETDRS 글자 점수로 측정한 베이스라인 대비 64주까지 BCVA의 LS 평균 변화(전체 분석군, FAS)
RVO 하위유형, 연령, 성별, 지리적 지역, 민족, 인종, 베이스라인 BCVA 및 베이스라인 CRT에 대해 평가 가능한 하위군의 유효성 결과는 전체 집단의 결과와 일관적이었다.
유효성은 전반적으로 64주까지 유지되었다.
사전 지정된 2차 평가변수인 '8 mg Q8W군에서36주차까지 Q8W로만 투여받은 시험대상자'의 경우, HD/3군 환자 88.5%와 HD/5군 환자 93.4%가 기존에 무작위배정된 투여 간격인 8주를 유지하였고, 시력 및 해부학적 검사결과를 유지하였다.
36주차에 HD/3군 환자 93.9%가 시력 및 해부학적 검사결과를 유지하면서 최종 의도된 투여 간격이 8주 이상이었다,.
64주차에 HD/3군 환자 56.1%가 시력 및 해부학적 검사결과를 유지하면서 16주의 투여 간격을 완료했다.
64주차에 HD/3군 환자 40.5%가 시력 및 해부학적 검사결과를 유지하면서 최종 의도된 투여 간격이 20주이었다.
그림 9. 64주차 최종 의도된 투여 간격
약동학적 특성
이 약은 눈의 국소 효과를 위해 유리체로 직접 투여한다.
1) 흡수/분포
애플리버셉트는 유리체 내 투여 후 눈에서 체순환으로 느리게 흡수되며 주로 체순환에서 VEGF와 비활성, 안정적 복합체로 관찰된다. 하지만 “유리된 애플리버셉트”만 내인성 VEGF와 결합할 수 있다.
데이터의 집단 약동학 분석에 기초하여 신생혈관성 연령 관련 황반 변성 및 당뇨병성 황반 부종 집단간에 유의한 약동학적 차이가 관찰되지 않았으므로 두 집단을 통합하여 집단 약동학 추정 파라미터를 제시하였다. 애플리버셉트 8 mg의 편측 유리체 내 투여 후, 혈장 내 유리 애플리버셉트의 평균(SD) Cmax는 0.30(0.27) mg/L이었고, 혈장 내 최대 혈장 농도까지의 평균 시간은 2.89일이었다. 최초 3회의 매 월 유리체 내 투여 후 혈장 내 유리 애플리버셉트의 축적량은 매우 적었으며(평균 축적 비율 1.2), 이후 더 이상의 축적은 관찰되지 않았다.
이 약동학적 결과는 망막정맥폐색에 의한 황반 부종 환자의 데이터와 일치했다.
2) 제거
애플리버셉트는 치료용 단백질이며, 약물 대사 연구는 수행되지 않았다. 애플리버셉트는 내인성 유리 VEGF 결합을 통한 표적 매개 처리 및 단백질 분해를 통한 대사를 통해 제거될 것으로 예상된다. 이 약을 유리체 내로 투여 시, 정량 불가 유리 애플리버셉트 혈장 농도에 도달하는 평균 시간은 3.5주였다.
3) 신장애/간장애
이 약으로 신장애 및 간장애 환자를 대상으로 한 특정 연구는 수행되지 않았다.
집단 약동학 분석에서 경증 내지 중증 신장애 환자의 애플리버셉트에 대한 전신 노출은 정상 신기능을 가진 환자와 유사한 것으로 나타났다. 경증 간장애는 간 기능이 정상인 환자 대비 애플리버셉트의 전신 노출에 영향을 미치지 않았다.
비임상 정보
비임상 연구에서의 반복 투여 독성에 대한 효과는 임상적 사용과의 관련성이 거의 없도록 의도된 임상 용량의 유리체 내 투여 후 최대 사람 노출을 상당히 초과한 것으로 간주되는 전신 노출에서만 관찰되었다.
애플리버셉트를 유리체 내 투여한 원숭이의 코선반(nasal turbinate)에서 최대 사람 노출을 초과한 전신 노출 시 호흡기 상피의 미란 및 궤양이 관찰되었다. Cmax및 AUC에 따른 유리 애플리버셉트의 전신 노출은 유리체 내 8 mg 투여 후 성인 환자에서 관찰된 값보다 각각 약 42배 및 29배 더 높았다. 원숭이에서 최대무독성량(NOAEL) 인 0.5 mg/눈에서 전신 노출은 Cmax 및 AUC에 따라 각각 5.2배 및 3.3배 더 높았다.
애플리버셉트의 돌연변이 또는 발암 가능성에 대해 수행된 연구는 없다.
자궁 내 발생에 대한 애플리버셉트의 효과는 임신한 토끼를 대상으로 수행한 배태자 발생 연구에서 정맥 내 투여(3~60 mg/kg) 및 피하 투여(0.1~1 mg/kg)를 통해 확인되었다. 모성 NOAEL은 각각 3 mg/kg 또는 1 mg/kg 이었다. 발생 NOAEL은 확인되지 않았다. 0.1 mg/kg 용량에서 유리 애플리버셉트의 Cmax 및 누적 AUC에 기반한 전신 노출은 유리체 내 8 mg 투여 이후 성인 환자에서 관찰된 값보다 각각 약 1.7배 및 0.9배 더 높았다. 수컷 및 암컷 생식력에 대한 효과는 애플리버셉트를 3~30 mg/kg의 용량 범위로 원숭이 정맥 내 투여한 6개월간의 연구 중 일부로 평가되었다. 모든 용량 수준에서 암컷 생식 호르몬 농도 변화와 연관된 무월경 또는 불규칙한 월경 그리고 정자 형태 및 운동성의 변화가 관찰되었다. 3 mg/kg의 용량을 정맥 내 투여 시 관찰된 유리 애플리버셉트의 Cmax 및 AUC에 따르면 사람에서 유리체 내 8 mg 투여 후 관찰된 값보다 전신 노출이 각각 약 606배 및 91배 더 높았다. 모든 변화는 가역적이었다.
전문/일반
