이 약의 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향은 없거나 무시할 만한 것으로 나타났다.
1) 약리작용
(1) 작용 기전
이 약의 유효 성분인 페그세타코플란은 선형 PEG 분자의 말단에 공유 결합된 두 개의 동일한 펜타데카펩티드(pentadecapeptide)로 구성된 대칭 분자다. 이 약의 분자량은 약 43.5 킬로달톤(kDa)이다. 이 펩티드 성분은 보체 C3와 C3b에 결합하고 보체 연쇄반응을 광범위하게 억제한다. 40 kDa PEG 성분은 완제의약품 투여 후 체내에서 용해도를 개선하고 잔류시간을 더 연장시킨다.
이 약은 보체 단백질 C3 및 C3b에 고친화도로 결합하여 C3의 절단 및 보체 활성화의 하류(downstream) 단계를 조절한다. 발작성 야간 혈색소뇨증에서 혈관 외 용혈(EVH, Extra-Vascular Haemolysis)은 C3b 옵소닌화에 의해 촉진되는 반면, 혈관 내 용혈(IVH, Intra-Vascular Haemolysis)은 하류(downstream) 막 공격 복합체(MAC, Membrane Attack Complex)에 의해 매개된다. 이 약은 C3b 및 MAC 형성 과정에 모두 작용하여 EVH 및 IVH로 이어지는 메커니즘을 제어함으로써 보체 연쇄반응을 광범위하게 조절하여 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 보체 매개 용혈 활성을 지속적으로 감소시킨다.
C3 사구체병증 및 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염에서는 신장의 사구체에 C3 분해 산물이 과도하게 축적되어 신장 실질 손상과 신장 기능 장애를 초래한다. 이 약의 유효 성분인 페그세타코플란은 보체 활성화의 상류(upstream) 효과기(C3 및 C3b)를 표적으로 삼아 모든 보체 경로(대체, 고전 및 렉틴)에 의해 시작된 활성화를 억제한다. C3를 억제함으로써 페그세타코플란은 부적절한 C3 활성화를 직접적으로 해결하고 신장의 사구체에 C3 분해 산물이 과도하게 침착되는 것을 줄인다.
C3b를 표적으로 삼음으로써 페그세타코플란은 추가적인 작용기전을 통해 보체 연쇄 반응에서 대체 경로 C3 전환효소의 활동도 억제한다. 이는 사구체에 C3 분해 산물이 침착되는 것을 추가로 방지한다.
(2) 약력학적 효과
발작성 야간 혈색소뇨증
APL2-302 시험에서 평균 혈청 C3 농도는 이 약 투여 군의 경우 베이스라인 0.94 g/L에서 16주차 3.83 g/L로 증가했으며, 48주차까지 유지되었다. APL2-308 시험에서 평균 혈청 C3 농도는 베이스라인 0.95 g/L에서 26주차 3.56 g/L로 증가했다.
APL2-302 시험에서 발작성 야간 혈색소뇨증 유형 II + III 적혈구의 비율은 베이스라인 66.80%에서 16주차 93.85%로 증가했으며 48주차까지 유지되었다. APL2-308 시험에서 발작성 야간 혈색소뇨증 유형 II + III 적혈구의 평균 백분율은 베이스라인 42.4%에서 26주차 90.0%로 증가했다.
APL2-302 시험에서 C3 침착이 있는 발작성 야간 혈색소뇨증 유형 II + III 적혈구의 평균 백분율은 베이스라인 17.73%에서 16주차 0.20%로 감소했으며 48주차까지 유지되었다. APL2-308 시험에서 C3 침착이 있는 발작성 야간 혈색소뇨증 유형 II + III 적혈구의 평균 백분율은 베이스라인 2.85%에서 26주차 0.09%로 감소했다.
발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 이 약은 헤모글로빈 수치를 개선시키고, 절대 망상적혈구 수(ARC) 및 젖산탈수소효소(LDH) 수치를 감소시켰다.
C3 사구체병증 및 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염
APL2-C3G-310 시험에서 평균 혈청 C3 농도는 이 약 투여 군에서 0.62 g/L의 베이스라인 대비 26주차에 3.71 g/L로 증가했고, 위약군에서는 안정적으로 유지되었다(베이스라인에서 0.57 g/L, 26주차에서 0.58 g/L).
평균 혈청 sC5b-9 농도는 이 약 투여 군에서 902.5 ng/mL의 베이스라인 대비 26주차에 290.2 ng/mL로 감소했고 위약군에서는 안정적으로 유지되었다. (베이스라인에서 768.3 ng/mL, 26주차에서 759.9 ng/mL).
26주차, 신장 생검에서 C3c 염색 강도가 베이스라인에서 최소 2단계 감소한 환자의 비율은 이 약 투여 군에서 74.3%였으며, 염색 점수가 0인 환자는 71.4%인 것에 대비하여, 위약 그룹에서는 2단계 감소한 환자가 11.8%, 염색 점수가 0인 환자는 8.8%로 비교되었다.
APL2-C3G-204 시험에서 이식 후 재발 질환이 있는 환자를 대상으로 한 연구에서 평균 혈청 C3 농도는 0.70 g/L의 베이스라인에서 52주차에 2.80 g/L로 증가했고, 평균 혈청 sC5b-9 농도는 525.4 ng/mL의 베이스라인에서 52주차에 151.0 ng/mL로 감소했다.
(3) 심장 전기생리학
페그세타코플란의 심장 재분극 지연 가능성을 평가하기 위한 별도의 연구는 수행되지 않았다. 페그세타코플란은 PEG화된 펩티드 구조체이며, 인간 hERG(human ether-a-go-go) 이온 채널 분석에서 억제 효과가 관찰되지 않았다. 농도-QTc 분석을 통해 심장 재분극(심박수로 보정한 QT 간격)에 유의미한 영향이 없음이 확인되었다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
이 약은 피하 투여되어 전신 순환계로 점진적으로 흡수되며 건강한 지원자에서 단회 피하 투여 후 Tmax 중앙값은 108~144시간(4.5~6.0일)이었다. 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 주 2회 1,080 mg을 투여한 후 항정 상태 혈청 농도는 첫 번째 투여 후 약 4~6주 후에 달성되었다. 보체 억제제 경험 환자(연구 APL2-302)에서 기하 평균(CV%) 항정 상태 혈청 농도는 16주 동안 치료받은 환자에서 655(18.6%) ~ 706(15.1%) ug/mL이었다. 48주차까지 이 약을 계속 투여받은 환자(n=22)의 항정 상태 농도는 623 ug/mL(39.7%)로 48주차까지 이 약의 치료 농도가 지속 가능함을 보여준다. 보체 억제제 미경험 환자(연구 APL2-308) 26주차에 기하 평균(CV%) 항정 상태 혈청 농도는 주 2회 투여 시 744 ug/mL(25.5%)였다. 이 약의 피하 용량의 생체이용률은 집단 PK 분석에 근거하여 76%로 추정된다.
C3 사구체병증 또는 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염 환자에서 피하 주사로 주 2회 투여 후 혈청 페그세타코플란 농도가 약 4주에서 8주 사이에 항정 상태에 도달하였다. 4주부터 26주까지의 평균(CV%) 최저 혈청 농도는 715.8 (31.2%)에서 765.7 (23.2%) mcg/mL 범위로 확인되어, 26주까지 지속적 치료 농도가 유지됨을 확인하였다.
(2) 분포
이 약의 중심 분포용적의 평균(CV%)은 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 약 3.98L(32%)이다.
이 약의 중심 분포용적의 평균(CV%)은 C3 사구체병증 환자에서 4.79L(38%), 또는 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염 환자에서 4.58L(29%)이다.
(3) 대사
페길화 펩티드 구조를 기반으로 하는 이 약의 분해는 이화작용을 통해 작은 펩티드, 아미노산 및 PEG로 분해될 것으로 예상된다.
(4) 배설
필리핀 원숭이에서 실시된 방사선 표지 시험 결과, 이 약의 주요 제거 경로는 소변 배설이었다.
이 약의 다회 피하 투여시, 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서의 추정 평균(CV%) 청소율(CL)은 0.015 L/시간(30%)이고 유효 소실 반감기(T1/2)의 중앙값은 8.6일이다.
성인 C3 사구체병증 또는 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염 환자에서의 추정 평균(CV%) 청소율(CL)은 0.012 L/시간(43%)이고, 말단 반감기(T1/2)의 중앙값은 10.1일이다.
(5) 특수 집단
발작성 야간 혈색소뇨증, C3 사구체병증 또는 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염 환자의 집단-PK 분석 결과, 연령, 성별, 인종이 이 약의 약동학에 대한 영향은 확인되지 않았으나 데이터가 제한적이므로 결정적인 것으로 간주되지 않는다.
기준 체중인 70kg 환자와 비교할 때 항정 상태 평균 농도는 체중이 50kg인 환자에서 약 20% 더 높을 것으로 예측된다. 체중이 40kg인 발작성 야간 혈색소뇨증 환자는 평균 농도가 약 45% 더 높을 것으로 예측되었으나, 체중이 50kg 미만인 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에 대한 이 약의 안전성 프로파일에 대한 데이터는 제한적이다.
① 고령자
임상시험 시 연령에 따른 유의한 차이는 확인되지 않았으나, 연령에 따른 영향을 결론짓기에는 만 65세 이상 고령자의 수가 제한적이었다.
② 소아
집단-PK 분석에 따르면, 청소년 환자(12~17세)의 체중은 청소율과 분포 용적에 영향을 미친다. C3 사구체병증 또는 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염이 있는 청소년에 대한 투여 요법은 환자의 체중을 기준으로 한다(용법용량 참조). C3 사구체병증 또는 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염이 있는 청소년에 대한 모델 예측 노출은 적절하게 성인 기준 노출과 일치한다.
③신장애
크레아틴 청소율이 30mL/분 미만으로 정의되는 중증 신장애 환자 8명(20mL/분 미만인 환자 4명)을 대상으로 한 시험에서 신장애는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 집단-PK 분석에 따르면, 추정 사구체 여과율(eGFR)은 통합 분석 집단에서 이 약물 노출에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않았다. 투석이 필요한 말기신부전 환자에서 이 약 1,080mg을 주 2회 투약하여 진행한 임상 데이터는 없다.
④ 간장애
이 약의 약동학에 대한 간장애의 영향을 판단하기 위한 연구는 수행되지 않았다. 생체 내 변환은 주로 이화 작용을 통해 이루어지므로 간장애는 이 약의 청소율에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.
3) 임상시험 정보
발작성 야간 혈색소뇨증
발작성 야간 혈색소뇨증 환자를 대상으로 한 이 약의 유효성 및 안전성은 2건의 공개 라벨, 무작위 대조 임상 3상 시험(APL2-302 시험 및 APL2-308시험)에서 평가되었다. 시험을 완료한 모든 환자는 별도의 장기 연장 시험에 등록할 수 있었다.
두 시험 모두에서 환자들은 이 약을 사용한 치료 제1일 이전 2년 이내 또는 치료를 시작한 후 2주 이내에 폐렴구균, 수막구균 A, C, W, Y, B형 및 B형 헤모필루스 인플루엔자에 대한 백신 접종을 받았다. 제1일 이후 백신 접종을 받은 환자는 백신 접종 후 2주까지 적절한 항생제로 예방적 치료를 받았다. 또한 예방적 항생제 치료는 보체 억제제 치료를 받고 있는 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에 대한 현지 치료 지침에 따라 시험자의 판단에 의해 시행되었다.
이 약의 용량은 매주 2회 1,080 mg이었다. 필요한 경우 이 약의 용량을 3일마다 1,080 mg으로 조정할 수 있었다. 이 약은 피하 주입으로 투여되었으며 주입 시간은 약 20~40분이었다.
(1) APL2-302 시험
APL2-302 시험은 16주간의 공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 연구 이후 32주 동안의 공개 라벨 연장 기간(OLP, Open-Label Period)을 시작하였다. 이 시험에는 최소 이전 3개월 동안 안정적인 용량의 에쿨리주맙으로 치료를 받고 헤모글로빈 수치가 <10.5 g/dL인 발작성 야간 혈색소뇨증 환자가 등록되었다.
시험 참여 기준을 충족하는 환자는 당시 에쿨리주맙 용량 외에 추가로 이 약 1,080 mg을 매주 2회 피하 투여받는 4주 동안의 도입기에 진입하였다. 그런 다음 환자를 1:1 비율로 무작위 배정하여 16주간의 무작위 배정 대조 기간(RCP) 동안 이 약 1,080 mg을 매주 2회 투여하거나 당시 사용 중인 용량의 에쿨리주맙을 투여했다.
1차 및 2차 유효성 평가변수는 16주차에 평가되었으며, 1차 유효성 평가변수는 베이스라인 대비 16주차(RCP, Randomised Controlled Period)의 헤모글로빈 수치 변화량이었다. 베이스라인은 이 약의 첫 번째 용량을 복용하기 전에 기록된 측정치의 평균으로 정의되었다. 주요 2차 유효성 평가변수는 무작위 배정 대조기간(RCP) 동안 수혈이 필요하지 않은 환자의 비율로 정의된 수혈 회피와 절대 망상적혈구 수(ARC), 젖산탈수소효소(LDH)수치 및 FACIT(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)-피로 척도 점수의 베이스라인 대비 16주차의 변화량이었다.
총 80명의 환자가 무작위 배정되어 41명이 이 약으로, 39명이 에쿨리주맙으로 치료를 받았다. 인구학적 특성 및 베이스라인 질병 특성은 전반적으로 치료군 간에 균형을 이루고 있었다(표 3). 이 약으로 치료를 받은 군의 환자 총 38명과 에쿨리주맙 군의 환자 39명이 16주간의 무작위 배정 대조기간(RCP)을 완료하고 32주간의 공개 라벨 연장 기간(OLP)을 지속하였다. 시험계획서에 따라 환자 15명의 투여 용량을 3일마다 1,080 mg으로 조정하였다. 12명의 환자에 대해 유익성 평가를 수행하였고 12명의 환자 중 8명이 용량 조정의 이점을 입증하였다.
표 .5 APL2-302 시험의 환자 베이스라인 인구 통계 및 특성
| 파라미터 |
통계 |
이 약(n=41) |
에쿨리주맙(n=39) |
| 연령(세) |
평균(SD) |
50.2 (16.3) |
47.3 (15.8) |
| 베이스라인에서의 에쿨리주맙의 용량 수준 2주마다 IV 900 mg 11일마다 IV 900 mg 2주마다 IV 1200 mg 2주마다 IV 1500 mg |
n (%) n (%) n (%) n (%) |
26 (63.4) 1 (2.4) 12 (29.3) 2 (4.9) |
29 (74.4) 1 (2.6) 9 (23.1) 0 |
| 여성 |
n (%) |
27 (65.9) |
22 (56.4) |
| 발작성 야간 혈색소뇨증 진단 이후 - 28일차까지의 시간(년) |
평균(SD) |
8.7 (7.4) |
11.4 (9.7) |
| 헤모글로빈 수치(g/dL) |
평균(SD) |
8.7 (1.1) |
8.7 (0.9) |
| 절대 망상적혈구 수(109/L) |
평균(SD) |
218 (75.0) |
216 (69.1) |
| 젖산탈수소효소(LDH) 수치(U/L) |
평균(SD) |
257.5 (97.6) |
308.6 (284.8) |
| 총 FACIT_피로 척도 점수* |
평균(SD) |
32.2 (11.4) |
31.6 (12.5) |
| - 28일차 이전의 지난 12개월 동안의 수혈 횟수 |
평균(SD) |
6.1 (7.3) |
6.9 (7.7) |
| <4 |
n (%) |
20 (48.8) |
16 (41.0) |
| ≥4 |
n (%) |
21 (51.2) |
23 (59.0) |
| 스크리닝 시 혈소판 수(109/L) |
평균(SD) |
167 (98.3) |
147 (68.8) |
| <100,000/mm3 |
n (%) |
12 (29.3) |
9 (23.1) |
| ≥100,000/mm3 |
n (%) |
29 (70.7) |
30 (76.9) |
| *FACIT-피로 척도 점수는 0-52 사이의 수치로 나타내며, 큰 숫자가 적은 피로도를 나타낸다. |
이 약은 1차 평가변수인 16주차 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치 변화량이 에쿨리주맙보다 우월했다(P<0.0001). 16주차 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치 변화량은 이 약으로 치료한 군에서 2.4g/dL, 에쿨리주맙 군에서 –1.5g/dL로 확인되어, 이 약과 에쿨리주맙은 3.8g/dL의 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치 변화량의 차이가 확인되었다.(그림 1). 이 약과 에쿨리주맙 군 간의 치료 효과 차이는 2주차부터 명백했으며 16주간의 무작위 배정 대조기간(RCP) 동안 지속되었다.
비열등성은 수혈 회피 및 절대 망상적혈구 수(ARC)의 주요 2차 평가변수에서 입증되었다. 수혈 회피는 이 약 치료군의 85%의 환자에서 달성된 반면, 에쿨리주맙 치료군에서는 15%였다. 이 약으로 치료를 받은 군에서의 베이스라인 대비 절대 망상적혈구 수(ARC) 변화량은 -136 ×109/L였고 에쿨리주맙 군에서 28×109/L였으며, 이는 에쿨리주맙과 비교하여 164 × 109/L 감소를 나타냈다.
비열등성은 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH)의 변화량에서 충족되지 않았다. 그러나 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH) 변화량은 이 약으로 치료한 군에서 -15 U/L였고 에쿨리주맙 군에서 -10 U/L였으며, 이는 에쿨리주맙과 비교하여 5 U/L 감소를 나타냈다.
베이스라인 대비 FACIT-피로 척도 점수 변화량은 이 약으로 치료한 군에서 9.2점, 에쿨리주맙으로 치료한 군에서 -2.7점이었으며, 이는 에쿨리주맙과 비교하여 11.9점의 증가를 나타냈다. 계층적 테스트로 인해 이 파라미터에 대한 베이스라인 대비 변화량은 공식적으로 시험되지는 않았다.
임상시험 결과는 수혈 후 데이터가 포함된 모든 관찰 데이터를 포함하여 1차 및 주요 2차 평가변수에 대한 모든 보조적인 분석에서 일관성 있게 확인되었다.
이 약으로 치료받은 환자에서 1차 및 주요 2차 유효성 분석은 성별, 인종 또는 연령에 따라 유의미한 차이를 나타내지 않았다.
헤모글로빈 정상화는 16주차에 이 약 치료군의 34%에서 달성된 반면, 에쿨리주맙 치료군에서는 0%였다. 젖산탈수소효소(LDH) 정상화는 이 약 치료군의 71%에서 달성된 반면, 에쿨리주맙 치료군에서는 15%였다.
총 77명의 환자가 32주간의 공개 라벨 연장 기간(OLP)에 진입했으며 이 기간 동안 모든 환자는 이 약을 투여받아 최대 48주까지 노출이 되었다. 48주차의 결과는 전반적으로 16주차의 결과와 일치했으며 지속적인 유효성을 뒷받침하였다.
(2) APL2-308 시험
APL2-308 시험은 등록 전 3개월 이내에 보체 억제제로 치료를 받은 적이 없고 헤모글로빈 수치가 정상 하한미만인 발작성 야간 혈색소뇨증 환자가 등록된 무작위 배정, 공개라벨, 표준 치료 대조 연구였다. 적격 환자는 2:1 비율로 무작위 배정되어 26주간의 치료 기간 동안 이 약 또는 보체 억제제를 제외한 표준 치료를 받았다.
무작위 배정은 28일차 이전 12개월 이내의 농축 적혈구(PRBC, Packed Red Blood Cell) 수혈 횟수(<4; ≥4)를 기반으로 층화되었다. 시험 중 어느 시점에서든 헤모글로빈 수치가 베이스라인보다 2 g/dL 이상 낮거나 발작성 야간 혈색소뇨증 관련 혈전색전증이 나타난 표준 치료군에 배정된 환자는 시험의 나머지 기간 동안 프로토콜에 따라 이 약으로 전환할 수 있었다.
총 53명의 환자(이 약에 35명의 환자, 표준 치료군에 18명의 환자)가 무작위 배정되었다. 인구학적 특성 및 베이스라인 질병 특성은 전반적으로 치료군 간에 균형을 이루고 있었다(표 4). 표준 치료군에 무작위 배정된 18명의 환자 중 11명은 헤모글로빈 수치가 베이스라인보다 2g/dL 이상 감소했기 때문에 이 약으로 전환했다. 시험계획서에 따라 환자 3명의 투여 용량을 3일마다 1,080 mg으로 조정하였다.
표 6 APL2-308 시험의 환자 베이스라인 인구 통계 및 특성
| 파라미터 |
통계 |
이 약 (n=35) |
표준치료 (보체 억제제 제외) (n=18) |
| 연령(세) |
평균(SD) |
42.2 (12.7) |
49.1 (15.6) |
| 성별 여성 |
n (%) |
16 (45.7) |
8 (44.4) |
| 인종 미국 인디언 또는 알라스카 원주민 아시아인 흑인 또는 아프리카계 미국인 기타 |
n (%) n (%) n (%) n (%) |
9 (25.7) 23 (65.7) 2 (5.7) 1 (2.9) |
2 (11.1) 16 (88.9) 0 0 |
| 민족 히스패닉 또는 라틴계 비-히스패닉 또는 비-라틴계 |
n (%) n (%) |
12 (34.3) 23 (65.7) |
2 (11.1) 16 (88.9) |
| 헤모글로빈 수치(g/dL) |
평균(SD) |
9.4 (1.4) |
8.7 (0.8) |
| 절대 망상적혈구 수(109cells/L) |
평균(SD) |
230.2 (81.0) |
180.3 (109.1) |
| LDH 수치(U/L) |
평균(SD) |
2151.0 (909.4) |
1945.9 (1003.7) |
| 총 FACIT-피로 척도 점수 |
평균(SD) |
36.3 (10.7) |
37.1 (9.3) |
| -28일차 이전의 지난 12개월 동안의 수혈 횟수 |
평균(SD) |
3.9 (4.4) |
5.1 (5.0) |
| <4 |
n (%) |
21 (60.0) |
8 (44.4) |
| ≥4 |
n (%) |
14 (40.0) |
10 (55.6) |
1차 및 2차 유효성 평가변수는 26주차에 평가되었다. 두 가지 공동 1차 유효성 평가변수는 헤모글로빈 안정화(수혈 없이 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치 1 g/dL 초과하여 증가)와 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH) 수치 변화였다.
이 약은 첫 번째 공동 1차 평가변수(26주차까지 헤모글로빈 안정화)에 있어 표준치료군보다 우월했다(p<0.0001). 이 약으로 치료를 받은 군에서 35명의 환자 중 30명(85.7%)이 헤모글로빈 안정화를 달성한 반면, 표준치료군의 환자는 0명이 달성하였다. 이 약과 표준치료군 간의 조정된 차이는 73.1%(95% CI, 57.2%~89.0%)이었다.
이 약은 또한 두 번째 공동 1차 평가변수(26주차의 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH) 수치 변화)에 있어 표준치료군보다 우월했다(p<0.0001). 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH)의 최소 제곱의 평균 변화는 이 약으로 치료한 군에서 -1,870 U/L, 표준치료군에서 -400 U/L였다. 이 약과 표준 치료군의 차이는 -1,470 U/L(95% CI, -2,113~-827)이었다. 이 약과 표준 치료군 간의 치료 차이는 2주차에 명백했으며 26주차까지 유지되었다. 표준 치료군에서 젖산탈수소효소(LDH) 수치는 높게 유지되었다.
베이스라인 대비 절대 망상적혈구 수(ARC)의 변화량, 베이스라인 대비 헤모글로빈의 변화량, 수혈 회피의 2차 유효성 평가변수에 있어 표준 치료군과 비교한 이 약의 우월성이 입증되었다.
이 약으로 치료를 받은 군에서의 베이스라인 대비 절대 망상적혈구 수(ARC) 변화량은 -123 ×109/L였고 표준 치료군에서 -19×109/L였으며, 이는 표준 치료군과 비교하여 104 × 109/L의 감소를 나타냈다.
이 약으로 치료를 받은 군의 베이스라인 대비 평균 헤모글로빈 변화량은 2.94 g/dL였고 표준치료군은 0.27 g/dL였으며, 표준치료군과 비교하여 2.67g/dL의 차이를 나타냈다.
수혈 회피는 이 약으로 치료를 받은 군의 32명(91%)의 환자에서 달성된 반면, 표준치료군에서는 1명(6%)이었다.
베이스라인 대비 FACIT-피로 척도 점수의 변화량에 대한 우월성은 입증되지 않았다. 그러나 베이스라인 대비 FACIT-피로 척도 점수 변화량은 이 약으로 치료한 군에서 7.8점, 표준치료군에서 3.3점이었으며, 이는 표준치료군 비교하여 4.5점의 증가를 나타냈다.
C3 사구체병증 및 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염
C3 사구체병증 및 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염 환자에 대한 이 약의 유효성 및 안전성은 기존 신장 또는 이식 후 재발성 C3 사구체병증 또는 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염 이 있는 성인 및 청소년을 포함하는 무작위배정, 위약 대조, 이중 눈가림, 3상 시험인 APL2 C3G-310과, 이식 후 재발성 C3 사구체병증 및 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염이 있는 성인 및 청소년을 포함하는 공개 라벨, 무작위 대조, 2상 시험인 APL2 C3G-204에서 평가되었습니다. .
환자들은 이 약 치료를 시작하기 전에 폐렴구균, 수막구균 A, C, W, Y, B형, B형 헤모필루스 인플루엔자(Hib)에 대한 예방접종을 받았다.
이 약의 용량은 체중이 50 kg 이상인 성인 또는 청소년에게 주 2회 1080 mg이었으며, 체중이 50 kg 미만인 청소년에게는 체중에 따라 조정되었다.
APL2-C3G-310 시험
APL2-C3G-310 시험은 26주간의 위약 대조 기간과 이후 26주간의 공개 라벨 연장 기간(OLP)를 적용한 무작위 이중 눈가림 연구였다. 이 시험에는 C3 사구체병증 및 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염이 있는 12세에서 17세 사이의 청소년과 성인이 참여했다. 이 시험에는 기존 신장 또는 이식 후 재발성 질환이 있는 환자가 참여했다.
26주 무작위 배정 대조기간(RCP) 동안 적격한 환자를 1:1 비율로 무작위 배정하여 이 약 또는 위약을 주 2회 피하 투여하였다. 무작위화에 적용된 두 가지 계층화 요인: 이식 후 재발이 있는 환자 대 기존 신장인 질환 환자, 베이스라인 신장 생검을 받은 환자(스크리닝 중 또는 무작위 배정 전 28주 이내에 수집) 대 베이스라인 신장 생검을 받지 않은 환자. 무작위 배정 대조기간(RCP)을 완료한 환자는 26주 공개 라벨 연장 기간(OLP)에 진입했으며 모든 참가자는 이 약을 주 2회 치료받았다. 아래에는 26주 무작위 배정 대조기간(RCP)의 데이터만 설명되어 있다.
총 124명의 환자가 이 약에 63명, 위약에 61명으로 무작위 배정되었다. 인구통계학적 특성과 기본 질병 특성은 일반적으로 두 그룹 간에 균형을 이루었다(표 7 참조).
표 7 APL2 C3G-310 시험에서 환자 기준 인구통계 및 질병 특성
| 파라미터 |
통계 |
이 약(N = 63) |
위약(N = 61) |
| 연령(세) |
평균(SD) |
28.2 (17.1) |
23.6 (14.3) |
| 청소년(만 12 -17세) |
n (%) |
28 (44.4) |
27 (44.3) |
| 성인 ≥ 만 18세 |
n (%) |
35 (55.6) |
34 (55.7) |
| 성별 남성 여성 |
n (%) n (%) |
26 (41.3) 37 (58.7) |
28 (45.9) 33 (54.1) |
| 스크리닝시 질병 유형 |
|
|
|
| C3 사구체병증(C3G) |
n (%) |
51 (81.0) |
45 (73.8) |
| C3 사구체신염(C3GN) |
n (%) |
45 (71.4) |
41 (67.2) |
| 고밀도침착병(DDD) |
n (%) |
4 (6.3) |
4 (6.6) |
| 불분명 |
n (%) |
2 (3.2) |
0 |
| 면역복합체 막증식 사구체신염 |
n (%) |
12 (19.0) |
16 (26.2) |
| C3 사구체병증/ 면역복합체 막증식 사구체신염 진단시점으로부터의 경과 시간(년) |
평균(SD) |
3.64 (3.47) |
3.76 (3.62) |
| 이전 신장 이식 |
n (%) |
5 (7.9) |
4 (6.6) |
| 마지막 신장 이식 이후 경과 시간(년) |
평균(SD) |
11.4 (6.7) |
5.8 (6.4) |
| 가장 최근 이식 후 재발까지 경과 시간(년) |
평균(SD) |
1.47 (1.49) |
1.38 (1.64) |
| 베이스라인의 삼중 아침 첫 소변 소변 단백질-크레아티닌 비율(uPCR) (mg/g) |
평균(SD) |
3124 (2408) |
2541 (2015) |
| 베이스라인 추정 사구체 여과율 (eGFR) (mL/min/1.73 m2) |
평균(SD) |
78.5 (34.1) |
87.2 (37.2) |
| 베이스라인 생검에서의 C3c 염색 |
|
|
|
| 3+ |
n (%) |
51 (81.0) |
51 (83.6) |
| 2+ |
n (%) |
12 (19.0) |
10 (16.4) |
| 베이스라인 혈청 알부민 (g/dL) |
평균(SD) |
3.31 (0.61) |
3.39 (0.70) |
| 베이스라인 혈청 C3 (mg/dL) |
평균(SD) |
60.6 (45.7) |
56.3 (35.6) |
| 질병 증상 |
|
|
|
| 부종 |
n (%) |
45 (71.4) |
32 (52.5) |
| 피로 |
n (%) |
16 (25.4) |
8 (13.1) |
| 혈뇨 |
n (%) |
37 (58.7) |
39 (63.9) |
| 고혈압 |
n (%) |
35 (55.6) |
29 (47.5) |
| 신증후군 |
n (%) |
32 (50.8) |
27 (44.3) |
| 베이스라인에서 다른 치료법 사용* |
|
|
|
| 레닌-안지오텐신계 작용 약물 |
n (%) |
59 (93.7) |
54 (88.5) |
| 면역억제제 |
n (%) |
49 (77.8) |
45 (73.8) |
| 글루코코르티코이드 |
n (%) |
29 (46.0) |
27 (44.3) |
| *시험 참여전 12주 이내 |
1차 및 주요 2차 유효성 평가변수는 26주차에 평가되었다. 1차 유효성 평가변수는 베이스라인과 비교한 26주차의 아침 첫 소변 단백질-크레아티닌 비율(uPCR)의 로그 변환 비율이었다.
이 약 치료는 위약에 비해 26주차에 소변 단백질-크레아티닌 비율(uPCR)이 통계적으로 유의미하게 감소한 것으로 나타났다. 연령, 질병 유형 및 이식 상태에 따른 하위 그룹에서도 유사한 감소가 관찰되었다(표 8).
표 8 1차 평가변수: APL2-C3G-310 시험에서 하위그룹별 유효성 결과
| 기하 평균 소변 단백질-크레아티닌 비율 (uPCR)(아침 첫 소변)에서 베이스라인 대비 백분율(95% CI) 변화 비교 |
이 약(N=63) |
위약(N=61) |
차이 활성 - 위약 (95% 신뢰구간)* |
| 전체 인구 |
-67.2% (−74.9%, −57.2%) |
2.9% (−8.6%, 15.9%) |
-68.1% (-76.2%, -57.3%) p < 0.0001 |
| 연령 그룹별 |
|
|
|
| 청소년 (만 12 – 17세) |
N = 28 |
N = 27 |
|
| -73.6% (-83.1%, -58.6%) |
3.7% (-12.6%, 22.9%) |
-74.5% (-84.3%, -58.5%) p < 0.0001 |
| 성인 (만 18세 이상) |
N = 35 |
N = 34 |
|
| -61.3% (-71.6%, -47.3%) |
3.1% (-11.4%, 19.9%) |
-62.5% (-73.4%, -47.1%) p < 0.0001 |
| 질병별 |
|
|
|
| C3 사구체병증 |
N = 51 |
N = 45 |
|
| -65.2% (-73.1%, -55.1%) |
1.6% (-11.8%, 17.0%) |
-65.8% (-74.6%, -54.0%) p < 0.0001 |
| 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염 |
N = 12 |
N = 16 |
|
| -73.0% (-88.1%, -38.4%) |
2.5% (-18.5%, 29.0%) |
-73.7% (-88.7%, -38.5%) p = 0.0020 |
| 이식 이력별 |
|
|
|
| 기존 신장 질환 |
N = 58 |
N = 57 |
|
| -67.9% (-75.8%, -57.4%) |
-1.2% (-12.3%, 11.3%) |
-67.5% (-76.1%, -55.8%) p < 0.0001 |
| 이식 후 재발 |
N = 5 |
N = 4 |
|
| -49.2% (-68.1%, -19.1%) |
44.7% (-25.3%, 180.0%) |
-64.9% (-85.9%, -12.9%) p = 0.0241 |
| *하위군 분석은 전향적으로 계획되었으나 다중성에 대해 통제되지 않았으므로 p-값은 명목형이다. |
단백뇨의 감소는 4주차부터 명백히 나타났다(그림 2)
그림 2 APL2-C3G-310에서 MMRM 모델의 치료 그룹별 시간 경과에 따른 베이스라인과 비교한 LS 평균(±SE) 기반 기하 평균 아침 첫 소변의 소변 단백질-크레아티닌 비율 (uPCR)
Note: 재지수화된 LS 평균에서 계산된 기하 평균 비율.
이 약 치료는 단백뇨 감소와 관련된 주요 2차 평가변수에서도 통계적으로 유의미한 개선을 보여주었다. 또한, 이 약은 신장 생검에서 C3c 염색 강도의 감소로 입증되었으며, 추정 사구체 여과율(eGFR)의 안정화로 입증된 바와 같이 신장 기능 저하를 지연시키는 것으로서 질병을 개선했다. 주요 2차 평가변수에 대한 이러한 효과는 연령, 질병 유형 및 이식 상태에 따른 하위 그룹에서 일관되게 나타났다. 26주차 주요 2차 평가변수에 대한 하위 그룹 분석은 표 9~표 12에 나와 있다.
표 9 주요 2차 평가변수: 하위군별 복합 신장 평가지표 정의를 충족하는 환자 비율의 비교 분석
| 26주차까지 복합 신장 평가지표 정의†를 충족하는 환자 비율 비교 |
이 약(N=63) |
위약(N=61) |
차이 활성 - 위약 (95% 신뢰구간) p-값* |
| 전체 인구 |
49.2% |
3.3% |
45.6% (21.2% – 70.0%) p < 0.0001 |
| 연령 그룹별 |
|
|
|
| 청소년 (만 12 – 17세) |
N = 28 |
N = 27 |
|
| 16 (57.1%) |
1 (3.7%) |
56.6% (32.2% - 81.1%) p = 0.0016 |
| 성인 (만 18세 이상) |
N = 35 |
N = 34 |
|
| 15 (42.9%) |
1 (2.9%) |
36.3% (11.4% – 61.2%) p = 0.0025 |
| 질병별 |
|
|
|
| C3 사구체병증 |
N = 51 |
N = 45 |
|
| 26 (51.0%) |
2 (4.4%) |
45.4% (22.5% - 68.3%) p < 0.0001 |
| 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염 |
N = 12 |
N = 16 |
|
| 5 (41.7%) |
0 |
p = 0.0081 |
| 이식 이력별 |
|
|
|
| 기존 신장 질환 |
N = 58 |
N = 57 |
|
| 28 (48.3%) |
2 (3.5%) |
42.7% (26.0% - 59.5%) p < 0.0001 |
| 이식 후 재발 |
N = 5 |
N = 4 |
|
| 3 (60.0%) |
0 |
p = 0.1667 |
| †베이스라인 방문과 비교하여 안정적이거나 개선된 추정 사구체 여과율(eGFR) 15% 감소 이하, 베이스라인 방문과 비교하여 소변 단백질-크레아티닌 비율 (uPCR) 50% 이상 감소로 정의된다. *모든 p-값은 오즈비(odds ratio)로 수행된 통계적 검정에 해당하며, 명확한 이해를 위하여 차이 값을 나타냈다. 하위 그룹 분석은 전향적으로 계획되었지만 다중성에 대해 통제되지 않았으므로 p-값은 명목형이다. |
표10 주요 2차 평가변수: 하위 그룹별 소변 단백질-크레아티닌 비율(uPCR)이 베이스라인대비 최소 50%이상 감소한 환자 비율 비교 분석
| 26주차까지 uPCR이 베이스라인에서 최소 50% 감소한 환자 비율 비교 |
이 약(N=63) |
위약(N=61) |
차이 활성 - 위약 (95% 신뢰구간) p-값* |
| 전체 인구 |
60.3% |
4.9% |
52.7% (29.2% – 76.2%) p < 0.0001 |
| 연령 그룹별 |
|
|
|
| 청소년 (만 12 – 17세) |
N = 28 |
N = 27 |
|
| 20 (71.4%) |
1 (3.7%) |
63.2% (41.2% - 85.1%) p = 0.0002 |
| 성인 (만 18세 이상) |
N = 35 |
N = 34 |
|
| 18 (51.4%) |
2 (5.9%) |
28.3% (0.4% - 56.2%) p = 0.0003 |
| 질병별 |
|
|
|
| C3 사구체병증 |
N = 51 |
N = 45 |
|
| 32 (62.8%) |
3 (6.7%) |
56.4% (35.5% - 77.3%) p < 0.0001 |
| 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염 |
N = 12 |
N = 16 |
|
| 6 (50.0%) |
0 |
p = 0.0025 |
| 이식 이력별 |
|
|
|
| 기존 신장 질환 |
N = 58 |
N = 57 |
|
| 35 (60.3%) |
3 (5.3%) |
53.7% (37.1% - 70.2%) p < 0.0001 |
| 이식 후 재발 |
N = 5 |
N = 4 |
|
| 3 (60.0%) |
0 |
p = 0.1667 |
| *모든 p-값은 오즈비(odds ratio)로 수행된 통계적 검정에 해당하며, 명확한 이해를 위하여 차이 값을 나타냈다. 하위 그룹 분석은 전향적으로 계획되었지만 다중성에 대해 통제되지 않았으므로 p-값은 명목형이다. |
표 11 주요 2차 평가변수: 하위 그룹별 평가 가능한 신장 생검을 받은 환자에서의 신장 생검 C3c 염색의 감소를 보이는 비율 비교 분석
| 베이스라인 대비 26주차까지 평가 가능한 신장 생검을 받은 환자에서의 신장 생검 C3c 염색 강도가 최소 2배 이상 감소한 것으로 환자의 비율 비교 |
이 약(N=35) |
위약(N=34) |
차이 활성 - 위약 (95% 신뢰구간) p-값* |
| 전체 인구 |
26 (74.3%) |
4 (11.8%) |
64.3% (41.4% - 87.2%) p < 0.0001 |
| 질병별 |
|
|
|
| C3 사구체병증 |
N = 30 |
N = 28 |
|
| 22 (73.3%) |
3 (10.7%) |
68.8% (46.5% - 91.1%) p < 0.0001 |
| 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염 |
N = 5 |
N = 6 |
|
| 4 (80.0%) |
1 (16.7%) |
63.3% (17.3% – 109.4%) p = 0.0556 |
| 이식 이력별 |
|
|
|
| 기존 신장 질환 |
N = 31 |
N = 30 |
|
| 22 (71.0%) |
3 (10.0%) |
64.3% (43.2% - 85.3%) p < 0.0001 |
| 이식 후 재발 |
N = 4 |
N = 4 |
|
| 4 |
1 (25.0%) |
p = 0.1429 |
| *모든 p-값은 오즈비(odds ratio)로 수행된 통계적 검정에 해당하며, 명확한 이해를 위하여 차이 값을 나타냈다. 하위 그룹 분석은 전향적으로 계획되었지만 다중성에 대해 통제되지 않았으므로 p-값은 명목형이다. |
표 12 주요 2차 평가변수: 하위 그룹별 추정 사구체 여과율(eGFR) LS 평균(SE) mL/min/1.73m2의 베이스라인 대비 변화 비교 분석
| 추정 사구체 여과율(eGFR)의 베이스라인 대비 26주차까지의 변화 |
이 약(N=63) |
위약(N=61) |
차이 활성 - 위약 (95% 신뢰구간) p-값* |
| 전체 인구 |
-1.497 (2.242) |
-7.808 (1.919) |
6.312 (0.501, 12.122) p = 0.0333 |
| 연령 그룹별 |
|
|
|
| 청소년 (만 12 – 17세) |
N = 28 |
N = 27 |
|
| 0.715 (3.587) |
-8.963 (3.424) |
9.678 (-0.026, 19.382) p = 0.0506 |
| 성인 (만 18세 이상) |
N = 35 |
N = 34 |
|
| -3.155 (2.710) |
-7.006 (2.039) |
3.851 (-2.823, 10.526) p = 0.2581 |
| 질병별 |
|
|
|
| C3 사구체병증 |
N = 51 |
N = 45 |
|
| -2.509 (2.418) |
-7.718 (2.007) |
5.209 (-1.02, 11.439) p = 0.1012 |
| 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염 |
N = 12 |
N = 16 |
|
| 1.913 (5.536) |
-7.396 (4.502) |
9.309 (-4.685, 23.303) p = 0.1923 |
| 이식 이력별 |
|
|
|
| 기존 신장 질환 |
N = 58 |
N = 57 |
|
| -1.529 (2.411) |
-7.394 (2.028) |
5.865 (-0.341, 12.070) p = 0.0640 |
| 이식 후 재발 |
N = 5 |
N = 4 |
|
| -2.600 (3.887) |
-11.873 (5.943) |
9.273 (-5.361, 23.906) p = 0.2141 |
| *하위 그룹 분석은 전향적으로 계획되었지만 다중성에 대해 통제되지 않았으므로 p-값은 명목형이다. |
(2) APL2-C3G-204 시험
APL2-C3G-204시험은 이식 후 재발성 C3 사구체병증 및 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염이 있는 성인 환자를 대상으로 한 2상, 공개, 무작위 시험이었다.
적격한 환자들은 3:1 비율로 표준 치료에 추가로 이 약을 투여하거나 12주 동안 표준 치료를 유지하도록 무작위 배정되었으며, 그 후에는 연구에 참여한 모든 환자가 13주차부터 52주차까지 이 약을 투여받았다.
1차 유효성 평가변수는 치료 12주 후 신장 생검에서 C3c 염색 강도가 감소한 환자의 비율이었다. 염색 강도 감소는 시각적 염색이 최소 2배 이상 감소한 것으로 정의되었다.
2차 유효성 평가변수는 치료 52주 후 신장 생검에서 C3c 염색 강도가 감소한 환자의 비율, 추정 사구체 여과율(eGFR)이 안정화되거나 개선된 환자의 비율, 시간 경과에 따른 추정 사구체 여과율(eGFR)의 베이스라인 대비 변화 및 백분율 변화가 포함되었다.
총 13명의 환자(C3 사구체병증 10명, 원발성 면역복합체 막증식 사구체신염 3명)가 이 약에 10명, 표준 치료에 3명으로 무작위 배정되었다. 인구통계학적 특성과 베이스라인 질병 특성은 치료군 간에 균형이 전반적으로 잘 잡혀 있었다. 13명의 환자 모두 12주의 통제 기간을 완료했으며, 그 중 10명은 이 약으로 52주까지 치료를 완료했다.
12주차 신장 생검에서 C3c 염색 강도의 감소는 이 약을 투여한 환자의 50%(10명 중 5명; 95% 신뢰구간, 18.7%-81.3%; 이들 환자 중 4명의 염색 점수는 0점)에서 관찰되었고, 대조군 환자의 33.3%(3명의 환자 중 1명; 95% 신뢰구간, 0.8-90.6, 이 환자는 염색 점수 1점)에서 관찰되었다. 52주차에 전체 환자의 53.8%(환자 13명 중 7명, 95% 신뢰구간, 25.1-80.8)에서 신장 생검에서 C3c 염색 강도의 감소가 관찰되었다. 이들 중 6명의 환자는 52주차까지 C3c 염색 점수가 0점이 되었다.
일반적으로 추정 사구체 여과율(eGFR)의 베이스라인 대비 변화 및 백분율 변화는 작았다. 평균(SD) 추정 사구체 여과율(eGFR)은 베이스라인에서 52.3 (12.11) mL/min/1.73m2에서 52주차에 57.3 (25.12) mL/min/1.73m2로 변화했고, 중앙값 추정 사구체 여과율(eGFR)은 베이스라인에서 50.5 mL/min/1.73m2에서 52주차에 58.5 mL/min/1.73m2로 변화했다. 모든 그룹에서 대부분의 환자(13명 중 9명[69.2%])가 52주차까지 추정 사구체 여과율(eGFR)이 안정화되거나 개선되었다.
4) 독성시험 정보
(1) 생식독성
이 약을 사용한 생식독성시험은 랫트, 토끼 및 필리핀 원숭이에 대하여 수행되었다. 임신 기간부터 분만까지 28mg/kg/day(인간 항정 상태 Cmax의 2.9배)의 피하 용량으로 임신한 필리핀 원숭이에 이 약을 투여한 결과 대조군에 비해 유산 또는 사산이 통계적으로 유의하게 증가하였다. 만삭에 출산한 새끼에서 모체 독성이나 기형 유발 효과는 관찰되지 않았다. 또한 생후 6개월까지 새끼의 발달에 미치는 영향은 관찰되지 않았다. 기관 형성기부터 임신 2기까지 28 mg/kg/day의 용량을 투여한 원숭이 모체의 태자에서 이 약이 검출되었으나, 노출량은 미미했다(1% 미만, 약리학적으로 유의하지 않음).
(2) 발암성
이 약의 장기 동물 발암성 연구는 수행되지 않았다.
(3) 유전독성
이 약은 in-vitro 박테리아 복귀 돌연변이(Ames) 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았으며, 인간 TK6 세포의 in-vitro 시험 또는 마우스의 in-vivo 소핵 시험에서 유전독성을 나타내지 않았다.
(4) 반복투여독성
토끼와 필리핀 원숭이를 대상으로 인체 투여 용량(매주 2회 1,080 mg)의 최대 7배 용량을 피하 경로로 매일 투여하는 반복투여시험이 수행되었다. 두 종 모두에서 조직학적 소견으로 용량 의존적으로 상피 공포형성이 관찰되었으며, 다수 조직에서 공포화된 대식세포의 침윤이 확인되었다. 이러한 소견은 시판되는 다른 페길화된 약물에서 장쇄 PEG의 많은 누적 용량과 관련이 있었고, 임상적 결과가 없었으며, 유해한 것으로 간주되지 않았다.
신세뇨관 변성은 두 종 모두 인체 투여 용량보다 적거나 유사한 노출(Cmax 및 AUC)에서 현미경 상으로 관찰되었으며, 이 약을 매일 투여한 4주에서 9개월 사이에 미미하였으며 비진행성이었다. 동물에서 신기능 장애의 명백한 징후는 관찰되지 않았지만, 이러한 소견의 임상적 유의성과 기능적 영향 결과는 알려져 있지 않다.
전문/일반
