1) 작용 기전
이 약은 IgG4 아형의 단일클론항체(mAb)로, 고전적 보체 경로(classical complement pathway, CP)를 억제하며, C4를 절단하는 세린 프로테아제인 보체 단백질 C1s에 특이적으로 결합한다. 이 약은 렉틴 경로 및 대체 보체 경로의 활성은 억제하지 않는다. C1s 수준에서 고전적 보체 경로를 억제함으로써, 적혈구 표면에 보체 옵소닌의 침착을 방지하여 한랭응집소병 환자에서 용혈을 억제하며, 염증 반응을 유도하는 아나필락시스독소(anaphylatoxins)인 C3a 및 C5a와 이후의 말단 보체 복합체인 C5b-9의 생성을 차단한다.
2) 약력학적 정보
이 약 첫 투여 후 고전적 보체 경로가 즉각적으로 억제되었으며, 그 억제율은 90%를 초과하는 수준으로 나타났다. 약물 농도가 100 μg/mL를 초과하는 모든 한랭응집소병 환자에서 이러한 억제 효과가 26주간의 전체 치료 기간 동안 지속되었다. 이 약의 첫 투여 후 1주 이내에 한랭응집소병 환자의 C4 수치는 정상 범위인 0.2g/L로 회복되었다. 이 약 투여 시작 이후 고전적 보체 경로의 완전한 억제는 용혈을 신속히 억제하였으며, 이는 빌리루빈 수치의 정상화, 젖산탈수소효소(LDH)의 감소, 합토글로빈 수치의 증가, 망상적혈구 수의 감소를 통해 입증되었다.
첫 투여 이후에는 빌리루빈 수치가 거의 정상화되었고, 헤모글로빈 수치가 1 g/dL을 초과하여 빠르게 증가함으로써 이 약의 보체 경로 억제 효과가 입증되었다. 한랭응집소병 환자에서 나타난 약력학적 반응의 정도와 지속기간은 이 약의 약물 노출 수준이 높을수록 증가했다.
3) 약동학적 정보
이 약의 약동학은 CARDINAL 연구에 참여한 24명과 CADENZA 연구에 참여한 42명, 총 66명의 환자를 대상으로 평가되었다. 권장 용량에 따라 이 중 51명은 6,500 mg을, 15명은 7,500 mg을 투여받았다. 권장 투여 용법에 따른 항정상태에서의 약물 노출량은 표 2에 제시되어 있다.
표 2. 항정상태에서의 약물 노출량
| CARDINAL 및 CADENZA |
투여량(mg) |
Cmin(µg/mL)* |
AUCSS(μg·h/mL)* |
| 평균 (표준편차) |
6,500 (n=51) |
1,397 (721) |
697,449 (256,234) |
| 7,500 (n=15) |
1,107 (661) |
576,017 (253,776) |
* AUCss = 항정 상태에 도달한 후 2회 연속 투여 사이의 곡선 아래 면적; Cmin = 항정 상태에서의 최저 농도로, 다음 투여 1시간 전에 측정된 농도로 정의됨
이 약 투여 시작 후 7주차에 항정상태에 도달했으며, 축적비는 2 미만이었다.
분포
한랭응집소병 환자에서 항정상태 시 중심구획과 말초구획의 분포용적은 약 5.8 L로 나타났다.
대사
이 약은 단백질로, 일반적으로 항체는 작은 펩티드 및 개별 아미노산으로 분해되어 대사된다고 알려져 있다.
배설
이 약의 반감기는 혈장 내 농도에 따라 달라지며, 항정상태에서의 총 청소율(선형 및 비선형 청소율)에 기반한 말단 소실 반감기는 16일이다.
직선성/비직선성
단회 투여 시, 이 약의 청소율은 30 mg/kg(약 2 g) 미만의 용량에서 급격히 감소하였으며, 60~100 mg/kg 범위에서는 용량과 관계없이 일정하게 유지되었다.
약동학/약력학 관계
이 약의 농도가 100 μg/mL를 초과할 경우 고전적 보체 경로의 최대 억제가 나타났다. 제안된 용법은 항정상태에서 이 약의 충분한 노출을 제공하여, 헤모글로빈, 빌리루빈, 총 C4 수치에 대한 임상적으로 유의한 약리학적 효과를 나타냈다.
특수 집단
이 약의 약동학적 특성에 대해 성별, 연령, 간기능 또는 신기능에 따른 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
항정상태에서의 노출 수준(Cmax, Cmin, AUC)은 체중에 따라 6,500 mg(75 kg 미만) 또는 7,500 mg (75 kg 이상)을 0일, 7일, 이후 14일 간격으로 투여한 기준으로 추정되었다. 집단 약동학 분석 결과, 남성(101명)과 여성(95명) 간의 노출 지표는 유사하게 나타났으며 인종별 분석에서도 백인(94명), 흑인(10명), 아시아인(42명) 간에 유사한 노출이 관찰되었다.
한편, 집단 약동학 분석에서는 체중과 민족(일본인 대비 비일본인)이 이 약의 약동학에 영향을 미치는 요인으로 나타났다. 체중이 높은 대상자에서는 이 약의 노출이 더 낮게 관찰되었으며, 이러한 체중의 영향은 체중에 따라 계층화된 권장 투여 용량에 반영되어 있다. 연구간 비교 결과, 30~100mg/kg 투여 후 일본인에서의 AUC0-168는 비일본인보다 최대 38% 더 높게 관찰되었지만, 그 차이는 임상적으로 유의하지 않았다.
4) 임상시험 정보
이 약의 안전성과 유효성은 한랭응집소병 환자를 대상으로 각각 26주동안 진행된 두 건의 3상 임상시험을 통해 평가되었다. CADENZA 연구는 42명의 환자(이 약 투여군 22명, 위약군 20명)를 대상으로 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조 방식으로 진행되었으며, CARDINAL 연구는 24명의 환자를 대상으로 공개, 단일군 임상시험으로 진행되었다. 6개월 치료 기간 종료 후(파트 A), 두 연구에 참여한 환자들은 장기적인 안전성과 반응 지속성을 평가하기 위한 연장 단계(파트B)로 진입하였다. CADENZA 연구에서는 추가 12개월, CARDINAL 연구에서는 추가로 24개월 동안 이 약을 계속 투여받았다. 두 연구 모두 마지막 투여 후 9주간의 추적 관찰 기간을 포함한다.
두 임상시험 모두 만성 용혈, 다중특이적 직접 항글로불린검사(DAT), C3d 특이적 단일특이적 DAT, 4°C에서 한랭응집소 역가 ≥ 64, IgG DAT ≤1+에 근거하여 한랭응집소병으로 진단된 환자를 포함했다. 감염, 류마티스 질환 또는 활동성의 명백한 혈액암에 기인한 한랭응집소증후군(CAS) 환자는 제외되었다. CADENZA 연구에 등록된 환자는 등록 전 6개월 이내 수혈 이력이 없거나 12개월 이내 1회 초과 수혈 이력이 없었으며, CARDINAL 연구에 등록된 환자는 등록 전 6개월 이내 최소 1회 이상의 수혈 이력이 있었다.
환자들은 체중에 따라 39kg 이상 75kg 미만인 경우 6500mg, 75kg 이상인 경우 7500mg의 용량으로 이 약을 0일, 7일, 이후 14일 간격으로 약 60분 동안 정맥 투여받았다. 저등급 림프 세포 증식성 질환의 병력이 있거나 해당 질환이 동반된 환자들도 시험에 포함되었다. 시험 대상자의 주요 기저 특성은 표 3에 요약되어 있다.
표 3. CADENZA 및 CARDINAL에 포함된 환자의 기저 특성
| 항목 |
통계지표 |
CADENZA |
CARDINAL |
| 위약 N=20 |
이 약 N=22 |
이 약 N=24 |
| 연령 |
평균 |
68.2 |
65.3 |
71.3 |
| 최소, 최대 |
51, 83 |
46, 88 |
55, 85 |
| 헤모글로빈 |
평균 (g/dL) |
9.33 |
9.15 |
8.59 |
| 총 빌리루빈* |
μmol/L |
35.77 (1.75 X ULN) |
41.17 (2 X ULN) |
53.26 (2.6 × ULN†) |
| LDH† |
평균 U/L |
380.8 |
421.5 |
438.13 |
| 수혈 이력 |
|
|
|
|
| 지난 6개월 이내 |
평균 수혈 횟수 (범위) |
0 |
0 |
3.2 (1, 19) |
| 지난 12개월 이내 |
0 |
0.14 (0, 1) |
4.8 (1, 23) |
| FACIT†-Fatigue 척도 |
평균 |
32.99 |
31.67 |
32.5 |
* CARDINAL 연구에서는 21명, CADENZA 연구에서는 위약군 18명, 이 약 투여군 20명의 환자가 빌리루빈 수치 분석에 포함되었으며, 이는 길버트 증후군 검사에서 양성이거나 검사 결과가 없는 환자들을 제외한 수치임
† ULN: Upper limit of normal(정상 상한선), LDH: Lactate dehydrogenase(젖산탈수소효소), FACIT: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-Fatigue는 피로 정도를 평가하는 척도로, 0점(가장 심한 피로)에서 52점(피로 없음)까지의 범위로 측정됨)
CADENZA 연구
파트 A 결과
총 42명의 환자가 무작위 배정되어, 25주 동안 이 약(22명) 또는 위약(20명)을 투여받았다.
유효성은 다음의 모든 1차 평가변수 기준을 충족한 환자의 비율을 기준으로 평가되었다: 치료 평가 시점(23주, 25주, 26주의 평균값)에서 기저치 대비 헤모글로빈 수치가 1.5 g/dL 이상 증가, 5주차부터 26주차까지 수혈을 받지 않았을 것, 5주차부터 26주차까지 임상시험계획서에서 허용된 범위를 초과하는 한랭응집소병에 대한 치료를 받지 않았을 것.
또한, 유효성은 다음 주요 2차 평가변수를 통해 추가 평가되었다: 헤모글로빈 수치의 기저치 대비 평균 변화, 삶의 질 변화를 평가하기 위한 FACIT-Fatigue 점수. 추가적인 2차 평가 변수로는 총 빌리루빈 수치 및 LDH 수치의 기저치 대비 평균 변화를 포함한 용혈의 실험실 지표가 평가되었다. 보조 유효성 자료로는 치료 시작 5주 이후의 수혈 횟수가 수집되었다.
치료 평가 시점(TAT)에서 이 약을 투여받은 22명의 환자 중 16명(72.7%; 95% 신뢰구간: 49.8%-89.3%)이 1차 평가변수 기준을 충족하였으며, 위약군에서는 20명 중 3명(15.0%; 95% 신뢰구간: 3.2%-37.9%)이 기준을 충족하였다. 한랭응집소병 환자에서 용혈 억제에 대한 이 약의 유효성은 아래 표 4에 제시된 여러 평가지표를 통해 입증되었다.
표 4. CADENZA 파트 A: 유효성 결과
| 매개변수 |
통계 |
위약 N=20 |
이 약 N=22 |
투여 효과 |
| 반응자a |
n (%) |
3 (15) |
16 (72.7) |
58.78 (34.6, 82.96)b |
| p-value |
|
|
<0.001 |
| 헤모글로빈 |
베이스라인 대비 평균 변화(LS† Mean), g/dL |
0.09 |
2.66 |
2.56 |
| LS Mean의 95% CI |
|
|
(1.75, 3.38) |
| p-value |
|
|
<0.001 |
| 베이스라인에서 평균 변화가 있는 환자: 1.5 g/dL 이상 |
n (%) |
3 (15) |
16 (72.7) |
NC |
| 제5주부터 제26주까지 수혈을 받지 않은 환자(수혈 회피) |
n (%) |
16 (80) |
18 (81.8) |
NC |
| 5주차부터 26주차까지 프로토콜에서 금지된 CAD 약물치료C를 받지 않은 환자 |
n (%) |
20 (100) |
19 (86.4) |
NC |
a 반응자 정의: 5주차부터 26주차까지 수혈을 받지 않고, 5주차부터 26주차까지 프로토콜에 따라 허용된 것 이상으로 CAD에 대한 치료를 하지 않고, 치료 평가 시점(23주, 25주, 26주의 평균값)에 헤모글로빈 수치가 기준선에서 1.5 g/dL 이상 증가한 환자
b Mantel-Haenszel stratum-weighted estimator의 비율차는 95% CI로 Sato variance estimator를 사용하여 계산됨. 계층화 요인은 기준선 헤모글로빈(< 중앙값 vs ≥ 중앙값) 및 지리적 위치(아시아/기타, 북미 및 유럽)
c 금지된 치료요법에는 리툭시맙 단독 또는 세포독성제와의 병용요법 포함.
† LS: Least Square
NC= Not calculated
CADENZA 연구 파트 A에서, 이 약 투여군에서는 평균 헤모글로빈 수치가 1주차에 1.19 g/dL, 3주차에 2.02 g/dL 증가한 것으로 나타났다. 반면, 위약군에서는 각각 0.25 g/dL, 0.31 g/dL 감소하였다. 이 약 투여군에서는 3주차부터 모든 시점에서 기저치 대비 평균 헤모글로빈 수치가 2 g/dL을 초과하여 증가하였다(그림 1 참조). 치료 평가 시점에서 이 약 투여군의 22명 중 17명(77.3%), 위약군의 20명 중 4명(20%)이 기저치 대비 1 g/dL 초과의 임상적으로 유의한 헤모글로빈 증가를 보였다. 또한, 26주차 시점에서 이 약 투여군에서는 대부분의 빈혈 증상이 개선되었으며, 증상 중증도의 감소 또한 위약군보다 더 높은 빈도로 보고되었다.
그림 1. CADENZA 파트 A: 방문 시점별 헤모글로빈의 기저치 대비 평균 변화-관찰값 기준-모든 분석 대상자군(Full Analysis Set)
치료 평가 시점에서, 이 약 투여군에서는 기저치 대비 평균 빌리루빈 수치가 22.13 μmol/L (표준편차 10.47) 감소한 것으로 보고되었다. 반면, 위약군에서는 평균 1.83 μmol/L(표준편차 13.894) 감소가 관찰되었다. 이 약 투여군의 평균 빌리루빈 수치는 첫 평가 시점(1주차)에 정상 범위 내로 떨어졌으며, 7주차까지 지속적으로 감소한 뒤, 치료 평가 시점까지 안정적으로 유지되었다(그림 2 참조).
그림 2. CADENZA A 파트 A: 방문 시점별 평균 빌리루빈 수치(길버트 증후군 검사 결과가 양성이거나 미확인인 대상자 제외)-관찰값 기준-모든 분석 대상자군(Full Analysis Set)
건강 관련 삶의 질
이 약 투여군에서는 1주차부터 평균 FACIT-Fatigue 점수의 증가가 관찰되었으며, 17주차까지 계속되었고, 이후 치료 평가 시점까지 유지되었다(그림 3 참조). 반면, 위약군에서는 점수가 다소 변동을 보였으며, 26주차에 소폭 증가하였다. 6개월 시점에서 이 약 투여군 환자들은 평균 FACIT-Fatigue 점수 43.15점을 보고했으며 기저치 대비 평균 10.21점 증가로 임상적으로 의미 있는 개선을 나타냈다. 위약군은 평균 FACIT-Fatigue 점수 33.66점, 기저치 대비 평균 0.68점 증가를 보였다. 치료 평가 시점에서, 이 약 투여군은 위약군 대비 LS 평균 차이 8.93점(표준오차 2.45, 95% 신뢰구간: 4.0-13.85, p <0.001)을 보였다.
그림 3. CADENZA 파트 A: 방문 시점별 FACIT-Fatigue 점수의 평균 변화량-관찰값 기준-모든 분석 대상자군(Full Analysis Set)
파트 B 결과
파트 B에서 이 약 투여군의 평균 헤모글로빈 수치는 11 g/dL 초과 수준으로 유지되었으며, 평균 빌리루빈 수치도 정상 범위 내에서 안정적으로 유지되어 용혈 감소 효과가 지속됨을 나타냈다. 또한, 파트 A에서 관찰된 FACIT-Fatigue 점수의 개선 효과도 유지되었다.
이 약의 마지막 투여 이후, 재발성 용혈의 징후 및 증상이 관찰되었다. 파트 B의 마지막 투여 9주 후, 평균 헤모글로빈 수치는 치료 중 마지막으로 측정된 수치 대비 2.41 g/dL (표준편차: 2.21) 감소하였고, 평균 빌리루빈 수치는 21.80 μmol/L (표준편차: 18.14) 증가하였다. 평균 FACIT-Fatigue 점수는 기저치 수준에 근접한 31.29점으로 감소하였으며, 기저치 대비 평균 변화는 -1.40 (표준편차: 11.48)이었다.
CARDINAL 연구
총 24명의 환자가 25주까지 이 약을 투여받았다.
파트 A 결과
유효성은 다음의 모든 1차 평가변수 기준을 충족한 환자의 비율을 기준으로 평가되었다: 치료 평가 시점(23주, 25주, 26주차의 평균값)에서 기저치 대비 헤모글로빈 수치가 2 g/dL 이상 증가했거나 헤모글로빈 수치가 12 g/dL 이상, 5주차부터 26주차까지 수혈을 받지 않았을 것, 5주차부터 26주차까지 임상시험계획서에서 허용된 범위를 초과하는 한랭응집소병에 대한 치료를 받지 않았을 것.
한랭응집소병 환자에서 이 약의 용혈 억제에 대한 유효성은 표 5에 설명된 여러 평가지표에서 입증되었다.
표 5. CARDINAL 파트 A: 유효성 결과
| 매개변수 |
통계 |
이 약 N=24 |
| 반응자a |
n (%) |
13 (54) |
| 헤모글로빈 수치 ≥ 12 g/dL 또는 헤모글로빈 수치 증가 ≥ 2 g/dL |
n (%) |
15 (63) |
| 헤모글로빈 수치 ≥ 12 g/dL |
n (%) |
9 (38) |
| 헤모글로빈 수치 증가 ≥ 2 g/dL |
n (%) |
15 (63) |
| 제5주부터 제26주까지 수혈을 받지 않은 환자 (수혈 회피) |
n (%) |
17 (71) |
| 5주차부터 26주차까지 프로토콜에서 금지된 CAD 약물치료*를 받지 않은 환자 |
n (%) |
22 (92) |
a 반응자 정의: 5주부터 26주까지 수혈을 받지 않고, 5주차부터 26주차까지 프로토콜에 따라 허용된 것 이상으로 CAD에 대한 치료를 하지 않고, 치료 평가 시점(23주, 25주 및 26주의 평균값)에 헤모글로빈 수치가 기준선에서 ≥2 g/dL 증가 또는 헤모글로빈 수치가 ≥12 g/dL인 환자
* 금지된 치료요법에는 리툭시맙 단독 또는 세포독성제와의 병용요법 포함.
CARDINAL 연구 파트 A에서, 평균 헤모글로빈 수치는 1주차에 1.21 g/dL, 3주차에 2.29 g/dL 증가한 것으로 나타났다. 3주차부터는 모든 시점에서 평균 헤모글로빈 수치가 기저치보다 2 g/dL을 초과하여 증가하였다(그림 4 참조). 치료 평가 시점에서는 전체 24명 중 18명(75%)의 환자에서 기저치 대비 1 g/dL 초과의 임상적으로 유의한 헤모글로빈 증가가 관찰되었다. 연구에 참여한 환자 대부분은 기저치 대비 피로, 쇠약, 숨참, 두근거림, 흉통 등 빈혈 관련 증상이 개선되었다고 보고하였다.
그림 4. CARDINAL 파트 A: 방문 시점별 평균 헤모글로빈
치료 평가 시점에서 기저치 대비 빌리루빈 수치가 평균 38.18 μmol/L 감소한 것으로 보고되었다. 빌리루빈 수치는 첫 번째 평가 시점(1주차)부터 감소한 것으로 관찰되었으며, 두 번째 평가 시점(3주차)부터 치료 평가 시점까지 정상 상한선 아래로 유지되었다.
건강 관련 삶의 질
평균 FACIT-Fatigue 점수의 증가는 1주차부터 관찰되었고, 5주차까지 계속되었으며 이후 치료 평가 시점까지 유지되었다. 6개월 시점에서 평균 FACIT-Fatigue 점수 44.26점, 기저치 대비 평균 10.85점 증가를 보고하였다.
1주차 이후, 환자들은 피로가 감소되었다고 보고하였다. 전반적으로, 환자들은 투여 1주차 종료 시점에 FACIT-Fatigue 점수가 7.24점 증가하여 임상적으로 의미 있는 개선을 보고했다. FACIT-Fatigue 점수의 변화는 헤모글로빈 수치의 변화와 강한 상관관계를 보였다.
파트 B 결과
파트 B에서 평균 헤모글로빈 수치는 11 g/dL 초과 수준을 유지되었으며, 평균 빌리루빈 수치도 정상 범위 내에서 안정적으로 유지되어 용혈 감소 효과가 지속됨을 나타냈다.
이 약의 마지막 투여 이후, 재발성 용혈의 징후 및 증상이 관찰되었다. 파트 B의 마지막 투여 9주 후 평균 헤모글로빈 수치는 치료 중 마지막으로 측정된 수치 대비 2.28 g/dL (표준편차: 1.80) 감소하였고, 평균 빌리루빈 수치는 24.27 μmol/L (표준편차: 13.51) 증가하였다. 평균 FACIT-Fatigue 점수는 치료 전 기저치 수준으로 되돌아가는 추세를 보였으며, 기저치 대비 평균 변화는 1.05점 증가(표준편차: 8.15)였다.
5) 비임상시험 정보
(1) 반복투여독성
최대 6개월간 시노몰구스 원숭이를 대상으로 최대 180 mg/kg/회 투여 용량까지 독성 연구가 수행되었으며, 이는 사람에서 권장되는 최대 용량에 따른 예상 노출량(AUC)의 2~3배에 해당하는 수준의 노출을 유도하였다. 안전성 약리시험은 이러한 반복 투여 연구의 일환으로 평가되었다. 이들 시험에서, 투여 가능한 최대 용량까지 이 약과 관련된 유해한 영향은 관찰되지 않았다.
(2) 유전독성 및 발암성
이 약의 유전독성이나 발암성을 평가하는 연구는 수행되지 않았다.
(3) 생식 및 발달 독성
이 약의 생식 및 발달 독성 프로파일은 반복투여독성시험의 일환으로, 그리고 시노몰구스 원숭이를 대상으로 한 강화된 출생 전후 발달시험(enhanced pre- and post-natal development, ePPND)을 통해 평가되었다. 기관 형성기부터 분만까지 이 약을 정맥 투여한 결과, 사람에서 권장되는 최대 용량에 따른 노출량(AUC)의 약 2~3배 수준의 노출에서 발달에 미치는 유해효과는 관찰되지 않았다.
임신한 암컷 원숭이에게 임신 20일부터 분만까지 주 1회 30분간 정맥투여로 매주 용매 대조물질 또는 이 약 60mg/kg 또는 180 mg/kg을 투여하였다(총 약 21회). 이로 인해 사람에서 권장되는 최대 용량에 따른 노출량(AUC)의 약 2~3배 수준의 노출이 유도되었다. 매주 180 mg/kg를 투여한 모체 원숭이에서 태어난 새끼 개체에서 이 약이 검출되었으나, 모체, 태자 발달 및 신생자의 지표에서 약물 관련 이상은 관찰되지 않았다. 또한, 매주 180 mg/kg를 투여한 모체 원숭이에서 평균 글로불린 농도의 미미한 증가 및 이에 따른 평균 알부민:글로불린 비의 미미한 감소가 관찰되었다. 이를 근거로 모체 및 발생 관련 무독성량(NOAEL)은 주당 180 mg/kg으로 간주되었다.
전문/일반
