12세 이상 청소년 및 성인에서의 계절 알레르기 비염: 하루 2회 각 비공에 2번씩 분무한다.
6세 이상 12세 미만 소아에서의 계절 알레르기 비염: 하루 2회 각 비공에 1번씩 분무한다. (2주를 초과한 사용경험은 없다)
비강 내 투여로만 사용한다. 사용하기 전 용기를 잘 흔들어 준다. 처음 사용 시 6번 분무하고, 14일 이상 사용되지 않은 경우 2번 분무하거나 미세한 약액이 분무 될 때까지 분무한다. 눈이나 구강으로는 분무하지 않아야 한다. 이 약은 비강 내 적용하는 점비현탁제이다. 펌프를 1회 누를 때마다 0.1mL 현탁액이 분무되며, 올로파타딘염산염 0.665mg(올로파타딘으로서 0.6mg)과 모메타손푸로에이트 0.025mg을 포함하고 있다.
3) 최근에 비강의 외과수술을 받았거나 비강의 질병을 가진 환자, 비중격궤양 환자 또는 코에 외상이 있는 환자(코르티코스테로이드류의 상처치유 방해효과를 고려하여 이러한 환자는 치유가 될 때까지 비강용 코르티코스테로이드류를 사용해서는 안 된다.)
신중투여
1) 녹내장 및 백내장: 시각 변화가 있거나 안구내압 증가, 녹내장 및/또는 백내장 병력이 있는 환자
2) 기존 결핵의 악화 가능성; 진균, 세균, 바이러스 또는 기생충 감염; 또는 안구 단순포진; 좀 더 심각하거나 치명적인 과정의 수두 또는 홍역에 취약한 환자 : 이런 감염들이 악화될 가능성이 있으므로 주의한다.
3) 권고 용량 이상의 용량 투여 시, 또는 일반적 용량 투여 시 나타나는 부신기능 항진증 및 부신 억제: 그러한 변화가 나타나면, 이 약을 천천히 중단한다.
4) 소아 : 성장 속도가 줄어들 가능성이 있으므로 이 약을 투여받는 소아 환자들을 대상으로 성장을 정기적으로 모니터링한다.
5) 반복성 코피 환자(출혈을 악화시킬 수 있다.)
6) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부
이상반응
1) 전신 또는 국소 코르티코스테로이드는 다음 부작용이 일어날 수 있다.
비강 궤양, 비중격 천공, 비출혈, 상처치유 지연, 칸디다성 감염증, 녹내장, 백내장, 면역억제, 성장감소를 포함한 HPA축에 대한 영향, 졸림
2) 임상시험에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.
① 성인 및 12세 이상 청소년 대상 계절성 알레르기 비염 임상시험
성인 및 12세 이상 청소년을 대상으로 2주간의 위약 및 활성 약물 대조 임상 연구 4건에서 3062명의 계절성 알레르기 비염 환자들(36.1%는 남성, 63.9%는 여성)의 노출을 반영해주는 것으로서, 연구 전반에서 나타난 이상반응의 발생률은 이 약 치료군에서 13.9%, 올로파타딘염산염 치료군에서 13.2%, 모메타손푸로에이트 치료군에서 7.9%, 위약 치료군에서 9.5%였다. 전반적으로, 모든 치료군에서 1% 미만의 환자가 이상반응 때문에 치료를 중단했다.
표 1: 2주간 위약 대조 연구들에서 위약 투여 시보다 이 약 투여 시에 더 자주 보고되었던, 발생률 ≥1%인 이상반응
기관
이상반응
이 약
N=789
n (%)
위약
N=776
n (%)
신경계
미각이상
24 (3.0)
2 (0.3)
호흡기, 흉곽 및 종격장애
비출혈
8 (1.0)
5 (0.6)
비강의 불편함
8 (1.0)
6 (0.8)
위의 연구들에서 졸림은 이 약으로 치료 받은 환자들 중 <1% (789명 중 2명)에서 보고되었고 위약 치료를 받은 환자들에서는 보고되지 않았다.
② 다년성 알레르기 비염에 대한 장기간 (52주) 연구
52주간의 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 임상 연구에서 12세 이상의 다년성 알레르기 비염 환자 593명이 (188명은 남성, 405명은 여성) 이 약 (pH 3.7), 위약 (pH 3.7), 또는 위약 (pH 7.0)군에 무작위 배정되어 1일 2회 각 비강 당 2회 분무 방식으로 투여 받았다(아침에 한 번, 저녁에 한 번). 장기간 다년성 알레르기 비염 연구에서의 안전성 결과는 2주간의 계절성 알레르기 비염 연구들에 나온 결과와 비슷했다.
전반적으로, 이상반응의 발생률은 이 약 치료군에서 51.7%, 위약 pH 3.7 치료군에서 41.4%, 위약 pH 7.0 치료군에서 53.5%였다. 치료 받은 환자 593명 중에서, 이 약을 투여 받은 환자의 3.8%가 이상반응 때문에 본 연구를 중단한 것에 비해, 위약 pH 3.7 및 pH 7.0을 투여 받은 환자들의 경우에는 각각 2.0% 및 3.0%였다.
표 2: 52주간 위약 대조 연구에서 위약 투여 시보다 이 약 투여 시에 더 자주 보고되었던, 발생률 ≥1%인 이상반응
기관
이상반응
이 약
N=393
n (%)
위약 pH3.7
N=99
n (%)
위약 pH7.0
N=101
n (%)
감염 및 기생충 감염
상기도 감염
25 (6.4)
6 (6.1)
9 (8.9)
요로 감염
9 (2.3)
2 (2.0)
0 (0.0)
바이러스성 상기도 감염
9 (2.3)
2 (2.0)
3 (3.0)
호흡기, 흉곽 및 종격장애
비출혈
18 (4.6)
2 (2.0)
2 (2.0)
비강의 불편함
11 (2.8)
2 (2.0)
5 (5.0)
기침
9 (2.3)
2 (2.0)
2 (2.0)
기관지염
5 (1.3)
0 (0.0)
2 (2.0)
연쇄상구균 인두염
5 (1.3)
0 (0.0)
2 (2.0)
신경계
미각이상
8 (2.0)
0 (0.0)
1 (1.0)
두통
16 (4.1)
3 (3.0)
5 (5.0)
근골격계
등허리 통증
5 (1.3)
0 (0.0)
3 (3.0)
위장관계
오심
5 (1.3)
1 (1.0)
2 (2.0)
손상, 중독 및
시술 합병증
시술 부위 통증
6 (1.5)
1 (1.0)
2 (2.0)
개방각 녹내장, 졸림, 비중격 천공, 과민반응, 비강 점막 장애 및 두드러기는 이 약 치료군에서 각각 1명 (0.3%), 3명 (0.8%), 1명 (0.3%), 2명 (0.5%), 1명 (0.3%) 및 3명 (0.8%)의 환자들에서 발생했다. 위약 치료군에서는 이런 이상반응이 전혀 보고되지 않았다. 이 약 치료군에서는 16명의 (4.1%) 환자들이 경증 비출혈을, 2명 (0.5%)이 중등증 비출혈을 경험했다. 각각의 위약 치료군에서는, 2명의 (2.0%) 환자들이 경증 비출혈을 경험했고 위약군 환자 중 중등증 비출혈을 경험한 환자는 없었다. 어떤 치료군에서도 중증 비출혈 사례는 보고되지 않았다. 집중적인 코 검사를 실시했고 그 결과, 비강 궤양 사례는 관찰되지 않았다.
③ 6세 이상 12세 미만 소아 대상 계절성 알레르기 비염 임상시험
14일간의 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 임상연구에서 계절성 알레르기 비염이 있는 6세 이상 12세 미만 소아 환자 446명(남성 238명, 여성 208명)이 이 약 또는 위약 치료군에 무작위 배정되어 1일 2회 각 비강당 1회 분무 방식으로 투여받았다(아침에 한 번, 저녁에 한 번). 전반적으로 약물 투여 후 이상반응의 발생률은 이 약 치료군에서 12.0%(27/225명)로 위약 치료군의 10.4%(23/221명)에 비해 높았다.
임상시험의 중단을 초래한 TEAE 전체 발생률은 1.12%(5/446명)로 낮았다. 무작위배정 투여 기간 동안 5명의 시험대상자가 TEAE로 인해 시험을 중단했다. 이 약 치료군에서 4명(각 1명: 천식 및 부비동염, 천식, 결막염 및 급성 중이염, 구인두 통증), 위약 치료군에서 1명(중이염 및 상기도 감염)의 시험대상자가 시험을 중단했다.
표3: 2주간 위약 대조 연구에서 위약 투여 시보다 이 약 투여 시에 더 자주 보고되었던, 발생률 ≥1%인 이상반응
기관
이상반응
이 약
N=225
n (%)
위약
N=221
n (%)
신경계
미각이상
3 (1.3)
0 (0.0)
두통
3 (1.3)
1(0.5)
일반적 주의
1) 코에 대한 국소 효과
항히스타민제를 비강 내로 투여한 후 환자들에서 비강 궤양 및 비중격 천공 사례가 보고되었다. 코르티코스테로이드제를 비강 내로 투여한 후에도 비중격 천공 사례가 보고되었다. 항히스타민제 및 코르티코스테로이드제를 비강 내로 투여한 후 환자들에서 비출혈 사례가 보고되었다. 코르티코스테로이드제가 상처 치유에 미치는 억제 효과 때문에, 최근에 비중격 궤양, 코 수술, 또는 코의 외상을 겪었던 환자들은 제대로 치유될 때까지 이 약을 사용하지 않아야 한다. 비강 내로 투여된 모메타손푸로에이트에 대한 임상 연구 결과, 코와 인두 부위에서 칸디다성 국소 감염이 발생했다. 그런 감염이 발생하는 경우, 적절한 국소요법으로 치료하고 이 약 치료를 중단할 필요가 있을 수도 있다. 수 개월 이상 동안 이 약을 사용한 환자들에게 칸디다성 감염의 증거 또는 코 점막 상의 이상반응에 대한 기타 징후가 있는지 주기적으로 검사해봐야 한다. 임상 연구에서 이 약 사용 시에 칸디다성 감염 사례는 보고되지 않았다.
2) 녹내장, 백내장, 맥락막 장애를 포함하는 시각장애
비강 및 흡입 코르티코스테로이드제를 사용하면 녹내장이나 백내장이 발생할 수 있다. 따라서, 시력 변화가 있는 환자나 안구내압 증가, 녹내장 또는 백내장 병력이 있는 환자들에서 면밀한 관찰되어야 한다.
전신 및 국소(비강내, 흡입 및 안구내 포함) 코르티코이드 사용 시 시각장애가 보고될 수 있다. 만약, 환자에서 시야흐림 또는 기타 시각장애와 같은 증상이 나타나면, 전신 및 국소 코르티코이드 사용 후에 보고되었던 백내장, 녹내장 또는 중심성장액맥락망막병증(central serous chorioretinopathy (CSCR))과 같은 드문 질환을 포함하여 시각장애를 일으킬 수 있는 원인을 확인하기 위하여 안과전문의에게 진료받을 것을 고려해야 한다.
3) 과민 반응
모메타손푸로에이트 일수화물을 비강 내로 투여한 후에는 천명 사례를 비롯한 과민 반응이 나타날 수 있다. 그런 이상반응이 나타나면 이 약 투여를 중단한다.
4) 면역 억제
코르티코스테로이드제와 같이 면역계를 억제하는 약물을 사용하는 환자들은 건강한 사람들보다 감염에 더 취약하다. 예를 들어, 코르티코스테로이드제를 사용하는 취약한 소아 또는 성인에서는 수두 및 홍역이 좀 더 중대하거나 심지어 치명적인 경과가 초래될 수 있다. 이런 질환을 앓은 적이 없거나 제대로 예방접종을 받았던 소아나 성인의 경우, 이런 질환에 노출되지 않게 하기 위해서 특별한 주의를 기울여야 한다. 코르티코스테로이드제 투여 용량, 경로 및 기간이 파종성 감염 발생 위험도에 어떻게 영향을 미치는가는 알려져 있지 않다. 기저 질환 또는 이전 코르티코스테로이드제 치료가 위험도를 초래하는 기여 정도도 알려져 있지 않다. 기도에 활성 또는 휴지 상태의 결핵 감염, 치료되지 않은 국소 또는 전신 진균 또는 세균 감염, 전신 바이러스 또는 기생충 감염, 또는 안구 단순포진이 발병한 환자들의 경우, 이런 감염이 악화될 가능성이 있기 때문에, 가능하면 코르티코스테로이드제를 주의하여 사용해야 한다.
5) 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축에 대한 영향
취약한 환자들에서 권고 용량보다 높은 용량으로, 또는 권고 용량으로 비강내 스테로이드를 사용하면, 부신기능 항진증 및 부신 억제와 같은 전신 코르티코스테로이드제 효과가 나타날 수 있다. 그런 변화가 나타나면, 일반적으로 용인되는 경구용 코르티코스테로이드제 요법 중단 절차에 따라, 이 약 투여를 천천히 중단해야 한다. 비강내 코르티코스테로이드제와 기타 흡입 코르티코스테로이드제를 병용하면 부신기능 항진증 및/또는 HPA축 억제의 징후나 증상 발생 위험이 증가할 수 있다. 전신 코르티코스테로이드제를 국소 코르티코스테로이드제로 대체하면 부신 기능부전 징후가 동반되어 나타날 수 있고, 일부 환자들에서는 전신 코르티코스테로이드제의 금단 증상이 (예, 관절통 및/또는 근육통, 권태 및 우울) 나타날 수 있다. 이전에 장기간 동안 전신 코르티코스테로이드제로 치료받았고 국소 코르티코스테로이드제 치료로 바꾼 환자들의 경우, 스트레스에 대한 반응으로 급성 부신 기능부전이 있는지 주의 깊게 관찰하여야 한다. 장기간 전신 코르티코스테로이드제 치료가 필요한 천식 또는 기타 임상적 질환이 있는 환자들의 경우, 전신 코르티코스테로이드제 투여량을 너무 빨리 감소시키면 그 증상이 심하게 악화될 수 있다.
6) 성장에 미치는 영향
비강내 코르티코스테로이드제를 소아 환자에게 투여하면 성장 속도가 줄어들 수 있다. 이 약을 투여 받는 소아 환자의 성장 상태를 정기적으로 관찰하여야 한다.
7) 졸림
이 약 투여 후, 기계 조작이나 자동차 운전과 같이 완전한 정신적 각성 및 운동 협응성이 필요한 위험한 작업을 하지 않도록 환자들은 주의해야 한다. 각성 상태가 더욱 떨어지고 CNS 기능이 더 손상될 수 있기 때문에 이 약과 함께 알코올을 섭취하거나 기타 중추 신경계 (CNS) 억제제를 복용하지 않도록 한다.
임상 연구에서 이 약을 투여한 후에 졸림이 보고되었다.
8) 이 약은 벤잘코늄염화물을 함유하고 있어 기관지 경련을 일으킬 수 있으며, 특히 장기간 사용 시 비강 내 자극이나 종창(부기), 비강 점막의 부종을 유발할 수 있다.
상호작용
1) 이 약으로 실시된 약물 간 상호작용 연구는 없다. 복합제에 대한 약물 상호작용은 각 단일제의 상호작용을 반영할 것으로 예상된다.
2) CYP 3A4 억제제
이 약의 성분인 모메타손푸로에이트는 주로 CYP 3A4에 의해 대사가 이루어지는 것이 확인되었다. 강력한 CYP 3A4 억제제인 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리스로마이신, 리토나비르, 코비시스타트 함유 제품 등과 병용하면 모메타손푸로에이트의 혈장 농도가 증가할 수 있다.
임산부를 대상으로 임상 연구를 실시한 바 없다. 이 약을 가지고 동물 생식 및 발달 연구를 실시한 적은 없다. 그러나 경구로 투여된 올로파타딘염산염 및 피하, 경구 또는 피부 경로를 통해 국소적으로 투여된 모메타손푸로에이트를 통해 동물 생식 및 발달 연구를 실시한 결과가 있다. 이런 동물 연구에서는 올로파타딘염산염 또는 모메타손푸로에이트에 전신적으로 노출된 후 태아 및 새끼에 미친 치료 관련 영향을 보여주었다. 모메타손푸로에이트에 전신 노출된 후 동물에서 나타난 기형은 알려져 있는 코르티코스테로이드제의 영향과 일치한다.
임상적 고려사항
동물 생식 연구로 사람에서 나타날 반응을 항상 예측 가능한 것은 아니기 때문에, 임신 기간 동안에는 잠재적인 유익성이 태아에 대한 위해성을 정당화할 수 있는 경우에만 이 약을 사용해야 한다. 임신 중 코르티코스테로이드류를 투여 받은 어머니에게서 태어난 영아는 세심하게 부신기능부전을 관찰하여야 한다.
동물시험 결과
이 약에 대하여 생식 독성 연구를 실시한 적이 없었다. 그러나, 개별 성분인 올로파타딘염산염 및 모메타손푸로에이트에 대한 연구들은 실시된 바 있다.
올로파타딘은 토끼 배태자 연구에서는 400mg/kg/일 용량으로 기관형성기에 투여시 생존 태자수가 감소하였다. 600mg/kg/일을 랫트에 경구 투여 시 모체 사망, 체중 증가량 감소의 독성이 관찰되었다. 랫트 기관형성기에 투여 시 60mg/kg/일 용량에서 구개열이, 600mg/kg/일 용량에서 배태자 생존수 및 태자 체중 감소가 관찰되었다. 또한 기관형성기에 랫트에게 600mg/kg/day의 올로파타딘을 투여하였을 때, 태자체중의 감소가 관찰되었다. 또한 임신 후기부터 수유기 동안 올로파타딘 600mg/kg/day을 랫트에 투여하였을 때, 신생자 생존율과 몸무게가 감소하였다. 임신 말기 및 수유기간 동안 랫트에 투여 시 60mg/kg/일 용량에서 신생태자의 생존 감소, 4mg/kg/일 용량에서 새끼 체중 증가량의 감소가 관찰되었다.
수유부에 대한 투여
위험성 요약
이 약이 사람의 모유로 분비되는지에 대해서는 알려진 것이 없다. 많은 약물들이 사람의 모유로 분비되기 때문에, 이 약을 수유부에게 투여할 때에는 주의해야 한다.
임상적 고려사항
수유부가 이 약을 사용한 것에 대한 사람 대상 대조 연구에서 나온 데이터가 없기 때문에, 개별적 성분에 대해 얻은 데이터에 근거해볼 때, 환자에 대한 잠재적 유익성이 영아에 대한 잠재적 위해성을 상회하는 경우에만 수유부에게 이 약을 사용한다.
동물 데이터
올로파타딘을 경구로 투여한 후 수유 중인 래트의 모유에서 이 약물이 확인되었다. 이 약물을 국소 비강 투여했을 때, 전신으로 충분히 흡수되어 사람의 모유에서도 검출 가능한 양이 나올 수 있는지에 대해서는 알려진 바가 없다.
소아에 대한 투여
6세 미만 소아 환자들에서 이 약의 안전성 및 효능은 확립되지 않았다.
6세 이상 12세 미만 소아에 대해 2주를 초과하여 사용하거나 다년성 알레르기성 비염에 대한 안전성에 대한 연구는 수행되지 않았다.
대조 임상 연구 결과, 비강내 코르티코스테로이드는 소아 환자들에서 성장 속도를 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다. 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제에 대한 증거가 관찰되지 않는 상태에서 얻어진 이러한 결과는, 성장속도가 흔히 사용되는 HPA 축 기능의 테스트보다도 전신성 코르티코스테로이드의 노출에 대해 보다 더 민감한 척도임을 시사하는 것으로 보여진다. 성인이 되었을 때의 최종 키에 대한 영향을 포함한 성장속도의 저하에 대한 장기적인 효과는 알려진 바가 없다. 비강 코르티코스테로이드 치료의 중단 시에 보상성 성장에 대한 가능성은 적절히 연구되지 않았다. 이 약을 포함한 비강 코르티코스테로이드를 투여받은 소아 환자의 성장은 정기적으로 관찰되어야 한다. 장기적인 투여 시에 얻어지는 임상적인 효과 및 다른 선택 가능한 비코르티코스테로이드 약물 치료의 안전성과 유효성을 성장에 대한 영향의 가능성과 비교하여 고려하여야 한다. 이 약을 포함한 비강 코르티코스테로이드의 전신 효과를 최소화 하기 위하여 각각의 환자에 대하여 최소 유효 용량이 처방되어야 한다.
고령자에 대한 투여
위약 대조 및 활성 약물 대조 연구들에서 이 약으로 치료 받은 젊은 환자들에 비해 65세 이상의 환자 145명으로부터 수집한 데이터에서 안전성 또는 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.
간장애 환자에 대한 투여
간 손상 환자들을 대상으로 이 약에 대한 연구를 실시한 적이 없다. 모메타손푸로에이트는 간 손상의 중증도를 증가시키는 것으로 보고된 바 있다.
적용상의 주의
1) 초회용량을 투여하기 전에 용기를 잘 흔들고 펌프를 6회 시험분사 한다. 만일 펌프를 14일 이상 사용하지 않은 경우에는 미리 2회 시험분사 하거나 미세한 약액이 분무될 때까지 시험분사 한다. 이 약은 포장에 표시된 횟수만큼 분무한 후 버려야 한다.
과량투여 및 처치
이 약의 과량 투여는 보고된 적이 없었다. 그러나, 개별 성분에 대한 과량 투여와 관련된 위해성이 이 약에 적용된다.
올로파타딘염산염: 항히스타민제 과량 투여의 증상으로는 성인의 졸림, 초기에는 초조 및 불안이 나타나고 그 후 소아의 졸림이 나타날 수 있다. 올로파타딘염산염에 대한 알려져 있는 특정 해독제는 없다. 과량 투여가 발생하면, 병용 투여되는 약물을 고려하여 대증 요법 또는 지지 요법이 권장된다.
모메타손푸로에이트: 과량 투여 시에 관찰 이외에 다른 치료가 필요하지 않다. 코르티코스테로이드제는 만성 과량 투여 시에 부신기능 항진증의 징후나 증상이 나타날 수 있다.
보관 및 취급상의 주의
1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 냉장하거나 냉동하여 보관하지 않는다.
기타
전문가 정보
1) 약동학적 정보
- 작용기전
이 약에는 올로파타딘염산염과 모메타손푸로에이트가 모두 함유되어 있다.
올로파타딘염산염
올로파타딘은 히스타민 H1-수용체 길항제이다. 단독 조직, 동물 모델 및 사람에서 나타난 올로파타딘의 항히스타민 작용이 보고되었다.
모메타손 푸로에이트
모메타손 푸로에이트는 강력한 항염증성 특징을 가진 것으로 입증된 코르티코스테로이드제이다. 알레르기 비염에 대한 코르티코스테로이드의 정밀한 작용 기전에 대해서는 알려진 바가 없다. 코르티코스테로이드는 여러 가지 세포 유형 (예, 비만 세포, 호산구, 호중구, 대식세포, 림프구) 및 염증에 관여하는 매개체 (예, 히스타민, 에이코사노이드, 류코트리엔, 사이토카인)에 광범위한 영향을 미치는 것으로 나타났다
- 약력학
심장에 대한 영향
이 약이 QT 간격에 미치는 영향에 대해 평가한 적이 없었다.
HPA 축에 대한 영향
이 약이 HPA 축에 미치는 영향에 대해 평가한 적이 없었다.
- 약동학
흡수
계절성 알레르기 비염 환자들에서 1일 2회 비강당 이 약을 (올로파타딘염산염 2660 mcg 및 모메타손푸로에이트100 mcg) 2회 분무하여 비강 내로 반복 투여한 후, 평균 (± 표준 편차) 최고 혈장 농도 (Cmax)는 올로파타딘의 경우 19.80 ± 7.01 ng/mL, 모메타손푸로에이트의 경우 9.92 ± 3.74 pg/mL였고, 투약 요법에 대한 평균 농도는 (AUCtau) 올로파타딘의 경우 88.77 ± 23.87 ng/mL*hr, 모메타손푸로에이트의 경우 58.40 ± 27.00 pg/mL*hr이다. 1회 투여한 후로부터 최고 농도에 이르기까지 걸린 시간의 중간값은 올로파타딘과 모메타손푸로에이트 모두의 경우 1시간이었다.
배설
올로파타딘과 모메타손푸로에이트 복합제를 1회 비강 내로 투여한 후, 올로파타딘과 모메타손푸로에이트의 평균 소실 반감기는 각각 8.63시간 및 18.11시간이었다.
2) 임상시험 정보
①성인 및 12세 이상 청소년 대상 계절성 알레르기 비염 임상시험
2주간의 기간 동안 2352명의 환자들을 대상으로 하는 2개의 유사하게 설계된 무작위 배정, 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조 임상 연구 (연구 1 및 2)에서 계절성 알레르기 비염이 있는 성인 및 12세 이상 청소년 환자들을 대상으로 이 약의 유효성 및 안전성을 평가해보았다. 연구 1의 대상 집단은 12-82세였다 (62.9%는 여성, 37.1%는 남성; 81.6%는 백인, 15.4%는 흑인, 1.9%는 아시아인, 1.1%는 기타). 연구 2에서 인구 통계학은 비슷했다.
환자들은 다음의 4개 치료군 중 1개에 무작위로 배정되었다: 이 약, 올로파타딘염산염 나잘 스프레이, 모메타손푸로에이트 나잘 스프레이 및 위약(pH 3.7)을 각 비강 당 2회 분무로 1일 2회 투여. 환자가 보고한 반영적 총 비증상 점수 (rTNSS), 즉각적 총 비증상 점수 (iTNSS), 반영적 및 즉각적 총 눈증상 점수 (각각 rTOSS 및 iTOSS)에 근거하여 유효성을 평가했다. 4가지 개별적인 코증상 (콧물, 코막힘, 재채기, 코 가려움)에 대해 0-3의 범주 중증도 척도 (0=없음, 1=경증, 2=중등증, 3=중증)에서 환자가 보고한 증상 점수의 합으로 rTNSS와 iTNSS를 계산했다. 이와 비슷하게, 코증상이 아닌 눈과 관련된 증상 3가지인 가려운/따가운 눈, 눈물이 나는 눈, 동일한 중증도 척도를 사용하는 눈의 충혈에 따라 rTOSS 및 iTOSS를 계산했다. 환자들은 지난 12시간을 잘 생각하여 (반영적) 또는 투여 당시에 대해 (즉각적) 매일 (아침 [AM]과 저녁 [PM]) 증상 중증도를 기록해야 했다. 일차 유효성 평가변수는 2주간의 치료 기간 동안 AM과 PM에 환자가 보고한 평균 12시간 rTNSS의 기저치 대비 평균 변화였다. 평균 AM 및 PM rTNSS (최대 점수 12)를 매일의 기저치 대비 변화로 평가해 보았고 그 다음에 2주간의 치료 기간에 대해 평균을 내었다.
2개의 연구에서 이 약으로 치료한 결과, 위약 치료 시에 비해 rTNSS가 통계학적으로 유의하게 향상되었다. 연구 1에서 나온 대표적 결과는 표 4에 나와 있다.
표 4. 성인 및 12세 이상의 계절성 알레르기 비염 환자에게 2주간a 투여하였을 때 기저치로부터 rTNSS 점수 평균 변화량(FAS)
구분
대상자 수
기저치
기저치로부터 변화량
이 약의 치료효과 차이
치료군
(매일 2회 비강당 2회 분무)
-
평균
LS평균
LS평균
95% 신뢰구간(Cl)
P-value*
이 약
291명
10.09
-3.52
-
-
-
위약
290명
10.32
-2.44
-1.09
(-1.49, -0.69)
<0.001
a 매일 아침, 저녁 rTNSS값의 평균(최대점수=12점) 2주 치료기간 동안의 평균임.
* 통계적으로 유의한 차이(p<0.05)
이 약은 iTNSS에 대한 4개의 개별적인 비강 증상에 대해 위약 대비 통계적으로 유의적인 개선을 나타내었다. 이 약은 위약보다 기저치 대비 아침과 저녁 환자에게서 보고된 12시간 rTOSS값의 평균값과 2주 치료기간 동안에서의 iTOSS값에서 통계적으로 유의적인 차이를 나타내었다. (rTOSS: 최소제곱평균 -0.52, p<0.001, iTOSS: -0.50, P=0.001)
최초 치료 이후 이 약이 위약보다 기저치 대비 iTNSS값에서 통계적으로 유의적인 차이를 나타내는 첫 시간인 최초 치료효과 발현시간은 15분 이내였다. 최초용량에 따라 iTNSS값은 일주일 이상 뚜렷하게 증가되었고 2주 치료기간 동안 유지되었다.
환자의 건강과 관련된 삶의 질에 대한 계절성 알레르기 비염에 대한 영향은 비결막염 삶의 질 문답에 의해 평가되었다.(Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire)(7개 영역에서 28개 질문으로 구성되어 있다(활동, 수면, 코/눈 증상유무, 실제 문제들, 비강 증상, 눈 증상, 감정적인 부분) 7점 단계로 평가된다.(0=불편없음, 6=최대 불편) RQLQ(s)점수는 각 항목의 평균으로 계산된다. 이 임상시험들에서 이 약 치료군은 위약군 대비 기저치 대비 종합RQLQ점수가 통계적으로 유의적으로 높았다. (최소제곱평균: -0.45(95%신뢰구간: -0.68,-0.22))
추가적으로 12세 이상의 다년성 알레르기 비염 환자를 대상으로 한 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조, 52주, 안전성 유효성 임상시험에서 24시간(오전) rTNSS와 iTNSS를 이차 유효성 평가변수로 평가하였다. 이 약 치료군(391명)은 위약 (pH 3.7)(99명) 대비 첫 6주, 30주, 52주간 오전에 보고된 환자에서의 rTNSS와 iTNSS값에서 기저치 대비 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다.
② 6세 이상 12세 미만 소아 대상 계절성 알레르기 비염 임상시험
이 시험은 이중 눈가림, 무작위 배정, 병행군, 위약 대조 임상시험이었다. 모든 시험 기관에서 해당 사항에 따라 봄이나 가을 알레르기 계절 동안 시험대상자를 등록했다. 시험에서는 SAR(계절성 알레르기 비염)이 있는 소아 시험대상자(≥ 6세 ~ < 12세)에서 위약 치료군 대비 1번 분무/비공 BID로 투여한 이 약 치료군의 유효성 및 안전성을 평가했다.
시험대상자들은 다음 2개 투여군 중 하나에 1:1의 비로 무작위 배정되었다:
- 이 약 치료군 (665µg 올로파타딘 염산염(HCl)/25µg 모메타손 푸로에이트, 오전 및 오후에 1번 분무/비공 BID로 투여).
- 위약 치료군(오전 및 오후에 1번 분무/비공 BID).
무작위 배정된 시험대상자는 배정된 요법의 유효성 및 안전성 평가를 위해 2주(14일)의 무작위 배정 투여 기간 동안 위약 또는 이 약을 투여했다.
시험대상자들은 4점 중증도 척도(0 = 없음, 1 = 경증, 2 = 중등도, 3 = 중증)에 따라 반영적(즉, 점수 기록 전 지난 12시간 동안의 증상 중증도 평가) 및 즉각적(즉, 위약 또는 이 약 투여 직전[10분 이내] 증상 중증도 평가) 비강 증상(비충혈, 콧물, 코 가려움증, 재채기)이 모두 평가되었다. TNSS는 이러한 비강 증상의 점수의 합이었다. 시험대상자들은 동일한 4점 중증도 척도를 사용하여 반영적 증상과 즉각적 비-비강 증상(눈 가려움/작열감, 눈물/물기있는 눈, 안구 충혈, 귀 또는 입천장의 가려움)이 모두 평가되었다.
14일 무작위 투여 기간 동안 시험대상자가 보고한 오전 및 오후 12시간 반영적 총 비증상 점수(rTNSS) 평균의 기저치 대비 변화에 대한 1차 유효성 평가변수는 14일 무작위 배정 투여 기간 동안의 투여 후 오전 및 오후 평가를 기반으로 각 시험대상자의 평균 점수를 계산하여 도출했다.
1차 평가변수인 14일 투여 기간 동안 오전 및 오후 rTNSS 평균의 기저치 대비 변화의 경우, 위약을 투여한 시험대상자에 비해 이 약을 투여한 시험대상자에서 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의한 개선이 FAS에서 관찰되었다(P = 0.001).
표 5: 6세 이상 12세 미만 소아의 계절성 알레르기 비염 환자에게 2주(14일)간a 투여하였을 때 기저치로부터 rTNSS 점수 평균 변화량(FAS)
구분
대상자 수
기저치
기저치로부터 변화량
이 약의 치료효과 차이
치료군
(매일 2회
비강당 1회 분무)
-
평균
LS 평균
LS 평균
95% 신뢰구간(CI)
P-value*
이 약
222명
8.83
-2.2
-0.6
(-0.9, -0.2)
0.001
위약
219명
8.84
-1.6
a 매일 아침, 저녁 rTNSS값의 평균(최대점수=12점) 2주 치료기간 동안의 평균임.
* 통계적으로 유의한 차이(p<0.05)
3) 약리작용·독성시험 정보
- 발암성, 돌연변이 생성, 수태력 손상
이 약과 관련하여 발암성, 돌연변이 생성, 또는 수태력 손상에 대한 연구를 실시하지 않았다. 그러나, 개별적인 활성 성분인 올로파타딘과 모메타손푸로에이트에 대한 연구를 이용할 수 있다.
올로파타딘염산염: 마우스와 랫트에서 경구로 투여된 올로파타딘은 각각 최대 500 및 200 mg/kg/일의 용량에서 발암성을 나타내지 않았다.
In vitro 박테리아 복귀돌연변이 검사(Ames), in vitro 포유류 염색체 이상 분석, 또는 in vivo 마우스 소핵시험에서 올로파타딘을 평가했을 때 변이원성 가능성은 관찰되지 않았다.
암수 랫트에 올로파타딘 400 mg/kg/day를 경구투여했을 때, 수태능 지수와 착상률이 감소하였다. 50 mg/kg/day에서는 수태력에 아무런 영향도 관찰되지 않았다.
모메타손푸로에이트: 체외 중국 햄스터 난소 세포 분석에서 염색체 이상을 증가시켰지만, 다른 체외 및 체내 유전독성 분석에서 유전독성에 대한 증거를 보여주지 않았다.
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