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제품성상

프리필드 시린지 [제형정보 확인]

포장·유통단위

0.67ml/1관 X 7개 포장

주성분코드

517801BIJ [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]

대표코드

8806640002808

보관방법

차광하여 냉장보관, 얼리지 말것

효능효과

[적응증 별 검색]

본 설명서는 한국희귀·필수의약품센터에서 제약회사의 제품 설명서를 근거로 작성한 것으로 식품의약품안전처의 허가와 무관합니다.

1. 류마티스 관절염(RA, Rheumatoid Arthritis)

메토트렉세이트(methotrexate) 단독 사용 시 반응이 충분하지 않은 류마티스 관절염 성인 환자에서 메토트렉세이트와 병용 사용 시 류마티스 관절염 증상과 징후에 대한 치료

2. 코로나바이러스감염증-19(COVID-19, Coronavirus disease 2019)

가용성 유로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체(suPAR, soluble urokinase plasminogen activator receptor)의 혈장 농도가 ≥6 ng/ml으로 정의된 중증 호흡 부전으로 발전할 위험이 있고 산소보조요법(고유량 또는 저유량 산소)을 필요로 하는 폐렴을 동반한 COVID-19 성인 환자의 COVID-19에 대한 치료

3. 주기성 발열 증후군(Periodic fever syndromes)

성인, 청소년, 어린이 및 몸무게 10 kg 이상의 8개월 이상인 영아에서 발생하는 다음의 주기성 발열 증후군

1) 크리오피린 관련 주기성 증후군(CAPS, Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes)

키너렛은 다음을 포함한 CAPS에 대한 적응증을 가지고 있다.

- 신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID, Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease), 만성 영아 신경 피부관절 증후군(CINCA, Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, Articular Syndrome)

- 머클-웰스증후군(MWS, Muckle-Wells Syndrome)

- 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS, Familial Cold Autoinflammatory Syndrome)

2) 가족성 지중해열(FMF, Familial Mediterranean Fever)

적절한 경우 콜키신(colchicine)과 병용 투여한다.

4. 스틸병(Still’s Disease)

중등도 내지 중증의 질병 활성도가 특징인 전신 활성을 동반한 전신형 소아 특발성 관절염(SJIA, Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis) 및 성인 발현 스틸병(AOSD, Adult-Onset Still’s Disease)을 포함하여 성인, 청소년, 어린이 및 몸무게 10 kg 이상이며 개월 수가 8개월 이상인 영아에서 발생하는 스틸병 또는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 또는 글루코코르티코이드로 치료한 후 질병 활성이 지속된 환자에 대한 치료

키너렛은 단독 또는 다른 항염증제 및 질병완화 항류마티스제제(DMARD)와 병용 투여할 수 있다.

용법용량

* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.

[처방약어]

키네렛 치료는 류마티스 관절염(RA), 코로나바이러스감염증-19(COVID-19), 크리오피린 관련 주기성 증후군(CAPS), 가족성 지중해열(FMF) 및 스틸병(Still’s Disease) 각각에 대한 진단 및 치료 경험을 가진 전문의의 감독하에 개시 및 진행되어야 한다.

* suPAR 검사

적응증에 명시된 경우 suPAR level ≥6 ng/ml에 기반한 키너렛 치료 대상자 선정은 검증된 검사를 통해 이루어져야 한다. ([효능효과] 참조).

1. 류마티스 관절염(RA): 성인

키너렛의 권장 투여 용량은 100mg, 1일 1회이며 투여 경로는 피하주사이다. 해당 용량은 매일 같은 시간에 투여한다.

2. 코로나바이러스감염증-19(COVID-19): 성인

키너렛의 권장 투여 용량은 100mg, 1일 1회이며, 10일간 피하주사로 투여한다.

3. 크리오피린 관련 주기성 증후군(CAPS): 성인, 청소년, 어린이 및 몸무게 10kg 이상이며 8개월 이상인 영아

- 초기 용량

CAPS로 분류된 모든 질병 치료를 위한 권장 초기 용량은 1-2 mg/kg/day이며 투여 경로는 피하주사이다. 치료 반응은 발열, 발진, 관절 통증, 두통과 같은 임상 증상뿐만 아니라 혈청 염증 지표(CRP/SAA 수치) 또는 급성악화(flare)의 감소를 통해 일차적으로 판단할 수 있다.

- 경증 CAPS(FCAS, 경증 MWS)에 대한 유지 용량

일반적으로, 권장 초기 용량(1-2 mg/kg/day)을 유지할 경우 질병 조절이 우수하다.

- 중증 CAPS(MWS 및 NOMID/CINCA)에 대한 유지 용량

치료 반응에 따라 1-2개월 내 용량 증량이 필요할 수 있다. 중증 CAPS에 대한 일반적인 유지 용량은 3-4 mg/kg/day이며 최대 8 mg/kg/day까지 조절될 수 있다.

중증 CAPS에서 임상 증상 및 염증 지표를 평가하는 것 외에, CNS 염증을 평가하기 위한 방법으로 내이(MRI 또는 CT, 요추 천자 및 청각검사(audiology)) 및 안구(안과학적 평가) 평가를 치료 첫 3개월 후, 그 후 매 6개월마다 효과적인 치료 용량이 확인될 때까지 시행할 것을 권고한다. 환자의 질병이 임상적으로 잘 조절될 경우 CNS 및 안과학적 평가는 연 1회로 시행될 수 있다.

4. 가족성 지중해열(FMF)

몸무게가 50kg 이상인 환자에 대한 권고 용량은 100mg/day이며 투여 경로는 피하 주사이다. 몸무게가 50kg 미만인 환자에 대한 권고 용량은 1-2 mg/kg/day이다.

5. 스틸병(Still’s Disease)

몸무게가 50kg 이상인 환자에 대한 권고 용량은 100 mg/day이며 투여 경로는 피하 주사이다. 몸무게가 50kg 미만인 환자에 대한 개시 용량은 1-2 mg/kg/day이다.

치료에 대한 반응은 1개월 뒤 평가한다. 어린이에서 나타나는 지속적인 전신 발현의 경우 치료 용량이 조절되거나 치료 의사 판단에 의해 키너렛 지속 투여가 재고될 수 있다.

65세 이상의 고령환자

RA 및 COVID-19: 용량 조절은 필요하지 않다. 용법 및 투여는 18~64세 성인과 동일하다.

18세 미만의 소아환자

- RA: 0~18세의 소아 RA(JIA) 환자에 대한 키네렛의 유효성은 확립되지 않았다.

- COVID-19: 0~18세의 소아 COVID-19 환자에 대한 키네렛의 유효성은 확립되지 않았다.

- CAPS: 아동 및 몸무게 10 kg 이상이며 개월 수가 8개월 이상인 영아를 위한 용법 및 투여는 몸무게를 고려하여 CAPS 성인 환자와 동일하게 적용한다.

- FMF: 50 kg 미만의 소아를 위한 권장 용량은 몸무게에 따라 계산하는 1-2 mg/kg/day이며, 몸무게가 50 kg 이상인 환자를 위한 용량은 100 mg/day이다. 치료 반응이 충분하지 않은 아동의 경우 치료 용량을 4 mg/kg/day까지 증량할 수 있다.

2세 미만의 FMF 아동에서 키네렛의 유효성 관련 자료가 제한적이다.

- 스틸병(Still’s Disease): 50kg 미만의 소아를 위한 초기 용량은 체중에 기반하여 1-2 mg/kg/day이며, 50kg 이상인 환자를 위한 용량은 100 mg/day이다. 치료 반응이 충분하지 않은 아동의 경우 치료 용량을 4 mg/kg/day까지 증량할 수 있다.

간 기능 장애

중등도의 간 기능 장애(Child-Pugh B등급) 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간 기능 장애 환자에 대한 키너렛 투여는 주의가 필요하다.

신장 기능 장애

경증의 신장 기능 장애(CLcr 60~89 ml/min) 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중등도의 신장 기능 장애(CLcr 30~59 ml/min) 환자에 대한 키너렛 투여는 주의를 요한다. 중증의 신장 기능 장애(CLcr < 30 ml/min) 또는 투석을 요하는 말기 신부전 환자에서는 처방된 키너렛 용량을 격일로 투여하는 방안이 고려되어야 한다.

투여 방법

키너렛은 피하 주사로 투여된다.

키너렛은 눈금이 표시된 프리필드 시린지에 사전 충전되어 즉시 사용 가능한 형태로 보급된다. 키너렛의 프리필드 시린지에 표시된 눈금 범위는 20~100 mg이다. 최소 투여 용량이 20 mg이기 때문에 해당 프리필드 시린지는 10 kg 미만의 소아 환자에게 사용하기에는 적절하지 않다. 프리필드 시린지를 흔들지 않는다.

주사 부위 불편감을 예방하기 위해 주사 부위를 번갈아가며 변경시키는 것이 권장된다. 주사 부위 냉요법, 주사액을 실온까지 따뜻하게 하여 사용, 주사 전후 냉찜질 적용, 주사 후 국소 글루코코르티코이드 및 항히스타민제 사용은 주사 부위 증상과 징후를 완화하는데 도움을 줄 수 있다.

[BMI지수 계산] [Body Surface Area 계산] [Cockcroft-Gault GFR 계산] [MDRD GFR 계산]

금기

1) 이 약의 유효성분 및 기타 구성성분, 또는 E.coli 유래 단백질 대한 과민증이 있는 환자

2) 호중구감소증(ANC<1.5 x 10⁹/l)이 있는 환자

이상반응

1) 안전성 프로파일 요약
RA 환자를 대상으로 한 위약-대조 시험에서 키너렛에 대한 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 주사 부위 반응(ISR, injection site reactions)이었으며 해당 반응은 과반수의 환자에서 경증~중등증으로 발생했다. 키너렛 치료 중인 RA 환자에서 임상시험 중단을 야기한 가장 흔한 이유는 주사 부위 반응이었다. RA 환자를 대상으로 한 시험에서 중대한 이상반응 발생률은 키너렛 권장 용량(100 mg/day) 투여군과 위약 투여군이 유사했다(7.1% vs. 위약군 6.5%).
중증 감염 발생률은 위약 투여군에 비해 키너렛 투여군에서 더 높았다(1.8 vs. 위약군 0.7%). 위약 투여군에 비해 키너렛 투여군에서 더 빈번하게 호중구 감소증이 발생했다.
COVID-19에 대한 이상반응 자료는 키너렛을 투여받은 405명의 COVID-19 폐렴 환자를 대상으로 한 무작위 위약-대조 시험을 기반으로 한다(SAVE-MORE study). 아나킨라 치료군의 중대한 이상반응 발생률은 위약 투여군과 유사하다. 위약 투여군에 비해 키너렛 투여군에서 더 빈번하게 호중구감소증, 간기능검사 수치 상승, 발진 및 주사부위 반응이 보고되었다. 키너렛 치료를 받은 COVID-19 환자의 전체 안전성 프로파일은 키너렛 치료를 받은 RA 환자와 유사하다.
CAPS 환자의 이상반응 자료는 최대 5년간 키너렛 치료를 받은 43명의 NOMID/CINCA 환자를 대상으로 한 공개라벨 시험(총 키너렛 노출 159.8 환자-년수)을 기반으로 한다. 해당 5년간의 시험에서 24건의 중대한 사건이 14명(32.6%)의 환자에서 보고되었다. 4명(9.3%)의 환자에서 보고된 11건의 중대한 사건은 키너렛과 연관된 것으로 간주되었다. 이상반응으로 키너렛 치료를 중단한 환자는 없었다.
스틸병 환자의 이상반응 자료는 최대 1.5년간 치료를 받은 15명의 SJIA 환자를 대상으로 한 부분 공개라벨 및 부분 눈가림, 위약-대조 시험과 12주간 치료를 받고 추가로 4주간 추적관찰을 한 12명의 성인 및 소아 스틸병 환자(키너렛 6명, 위약 6명)를 대상으로 한 무작위배정 이중 눈가림 위약-대조 시험을 기반으로 한다. 또한, 306명의 소아 스틸병 환자의 비중재 장기 안전성 시험, 시판 후 이상반응 보고서, 발간된 시험은 보조 자료로 구성된다.
FMF 환자의 이상반응 자료는 시판 후 이상반응 보고서와 발간된 시험을 기반으로 한다.
이러한 연구 또는 시판 후 이상반응 보고서에서 CAPS, FMF 또는 스틸병 환자의 전체 안전성 프로파일이 RA 환자와 다르다는 근거는 찾아볼 수 없으나 예외적으로 시판 후 관찰에서는 스틸병 환자에서 간 기능 이상이 더 빈번하게 보고되었다. 따라서 아래 이상반응 표는 RA, CAPS, FMF 및 스틸병에 대한 키너렛 치료에 해당한다. RA, CAPS, 스틸병에 대한 장기적 치료의 안전성 프로파일은 시간 흐름에 따라 변하지 않는다.

2) 이상반응 표 목록
이상반응은 MedDRA 기관계 대분류와 빈도 분류에 따라 목록화되었다. 각 빈도 그룹 내에서 이상반응은 중증도 감소순으로 제시된다.

MedDRA 기관계 대분류	빈도	부작용
감염 및 기생충 감염	흔함	중증 감염
혈액 및 림프계 장애	흔함	호중구감소증 혈소판감소증
면역계 장애	흔하지 않음	아나필락시스, 혈관 부종, 두드러기, 소양증 등의 알레르기 반응
신경계 장애	매우 흔함	두통
간담도 장애	흔하지 않음	간 효소 수치 상승
간담도 장애	알 수 없음	비감염성 간염
전신 장애 및 주사 부위 관련 반응	매우 흔함	주사 부위 반응
피부 및 피하 조직 장애	흔하지 않음	발진
검사치 이상	매우 흔함	혈중 콜레스테롤 수치 상승

매우 흔함(≥ 1/10); 흔함 (≥ 1/100~< 1/10); 흔하지 않음 (≥ 1/1,000~< 1/100); 드묾(≥ 1/10,000~< 1/1,000); 매우 드묾(< 1/10,000); 알 수 없음(현존하는 자료로는 추정할 수 없음).

중증 감염(Serious infections)
RA 대상 시험에서 권장 용량(100 mg/day) 투여 시 중증 감염 발생률은 키너렛 투여군에서 1.8%, 위약 투여군에서 0.7%였다. 최대 3년간 관찰에서 중증 감염률은 시간 흐름에 따라 일정 수준을 유지했다. 관찰된 감염은 주로 봉와직염, 폐렴, 골 및 관절 감염과 같은 세균 감염이 주를 이루었다. 대부분의 환자는 감염이 해소된 후 약물 투여를 지속했다.
COVID-19 대상 임상시험에서 이차적 중증 감염은 흔하게 발생했으나 위약 투여군에 비해 키너렛 투여군에서 덜 빈번하게 관찰되었다.
5년간 추적한 43명의 CAPS 환자를 대상으로 한 시험에서 중증 감염 발생 빈도는 0.1/year였으며 가장 흔한 감염은 폐렴 및 위장염이었다. 1명의 환자에서 일시적으로 키너렛을 중단한 경우를 제외하고 모든 환자가 감염 중에도 키너렛 투여를 지속했다.
1.5년간 추적한 15명의 SJIA 환자를 대상으로 한 시험에서 1명의 환자에서 거대세포 바이러스 감염과 관련된 중증 간염이 발생했다. 16주간 추적한 키너렛(6명) 또는 위약(5명) 투여에 무작위 배정된 11명의 스틸병(SJIA 및 AOSD) 환자를 대상으로 한 시험에서 중증 감염은 보고되지 않았다. 9년 이상(키너렛 치료 평균 기간 17.0(표준편차 21.1)개월 및 치료 기간 중앙값 8.9개월) 추적한 306명의 소아 스틸병 환자를 대상으로 한 키너렛 치료 비중재 장기 안전성 시험에서 중증 감염이 보고된 환자는 13명이었다. 시판 후 이상반응 보고서 및 발간된 시험에서 FMF 환자의 감염 유형 및 중증도가 RA, CAPS, 스틸병 환자와 다르다는 점을 시사하는 부분은 없었다. 임상시험 및 시판 후 사용 동안 기회감염 사례가 드물게 관찰되었고 진균, 마이코박테리아성, 세균성, 바이러스성 감염이 포함되었다. 감염은 모든 기관계에서 관찰되었고, 키너렛 단독 또는 면역억제제와의 병용 투여 중인 환자에서 보고되었다.

호중구감소증(Neutropenia)
RA 대상 위약-대조 시험에서 약물 투여는 총 백혈구 수와 절대호중구수(ANC)의 평균값이 약간 감소한 것과 연관이 있었다. 호중구감소증(ANC<1.5x109/l)은 0.4%의 위약 투여 환자, 2.4%의 키너렛 투여 환자에서 보고되었다. 이 환자들 중 호중구감소증과 관련된 중증 감염이 발생한 경우는 없었다.
COVID-19 대상 임상시험에서 호중구감소증 사건은 3.0%의 키너렛 투여 환자와 0.5%의 위약 투여 환자에서 보고되었다. 모든 호중구감소증 이상반응은 경증~중등증이었다.
최대 5년간 추적한 43명의 CAPS 환자를 대상으로 한 시험에서 호중구감소증은 2명의 환자에서 보고되었다. 이 두 건의 호중구감소증은 키너렛 치료를 지속하는 동안 시간이 지나며 해소되었다.
최대 1.5년간 추적한 15명의 SJIA 환자를 대상으로 한 시험에서 1건의 일시적 호중구감소증이 보고되었다. 16주간 추적하고 키너렛(6명) 또는 위약(5명) 투여에 무작위 배정된 11명의 스틸병(SJIA 및 AOSD) 환자를 대상으로 한 시험에서 호중구감소증은 보고되지 않았다. 9년 이상(키너렛 치료 평균 기간 17.0(표준편차 21.1)개월 및 치료 기간 중앙값 8.9개월) 추적한 306명의 소아 스틸병 환자를 대상으로 한 키너렛 치료 비중재 장기 안전성 시험에서 1건의 열성 호중구감소증 사건을 포함하여 총 5건의 호중구감소증 사건이 보고되었다.

혈소판감소증(Thrombocytopenia)
RA 환자를 대상으로 한 임상시험에서 혈소판감소증은 1.9%의 치료군, 0.3%의 위약군에서 보고되었다. 이러한 혈소판감소증은 경증(혈소판 수>75x109/l)이었다. 경증 혈소판감소증은 CAPS 환자에서도 관찰되었다.
키너렛 시판 후 사용 중 중증(혈소판 수<10x109/l) 혈소판감소증을 시사하는 간헐적 증례보고를 포함한 혈소판감소증이 보고되었다.

알레르기 반응(Allergic reactions)
아나필락시스, 혈관부종, 두드러기, 발진, 소양증 등의 알레르기 반응은 키너렛 투여 환자에서 흔하지 않은 빈도로 보고되었다. 보고된 알레르기 반응의 과반수는 반구진 또는 두드러기성 발진이었다.
최대 5년간 추적한 43명의 CAPS 환자를 대상으로 한 시험에서 중대한 알레르기 사건 또는 키너렛 치료 중단을 야기한 사건은 없었다.
1.5년간 추적한 15명의 SJIA 환자를 대상으로 한 시험에서 중대한 알레르기 사건 또는 키너렛 치료 중단을 야기한 사건은 없었다. 16주간 추적하고 키너렛(6명) 또는 위약(5명) 투여에 무작위 배정된 11명의 스틸병(SJIA 및 AOSD) 환자를 대상으로 한 시험에서 알레르기 반응은 보고되지 않았다.
4개월간 키너렛 치료를 받은 12명의 FMF 환자를 대상으로 한 발간된 무작위 대조 시험에서 중대한 알레르기 사건 또는 키너렛 치료 중단을 야기한 사건은 없었다.
COVID-19 대상 임상시험에서 키너렛과 관련된 것으로 간주된 알레르기 반응은 없었다.

면역원성(Immunogenicity)
RA 대상 임상시험에서 최대 3%의 성인 환자가 시험 중 항-아나킨라 중화항체에 대해 최소 1회의 혈청 양성 반응을 보였다. 이러한 항체 발현은 일반적으로 일시적이었으며 임상 이상반응 또는 유효성 감소와 연관되지 않았다. 또한, 86명의 소아 JIA 환자를 대상으로 한 임상시험에서 15명의 하위 분류 SJIA 환자를 제외한 6%의 대상자가 시험 중 항-아나킨라 중화항체에 대해 최소 1회의 혈청 양성 반응을 보였다. 스틸병(SJIA 및 AOSD) 치료를 위해 12주간 아나킨라를 투여하도록 무작위 배정된 6명 환자가 참여한 임상시험에서 모든 환자가 항-약물 항체(ADA, anti-drug antibodies)를 보였지만 항-아나킨라 중화항체에 대해 최소 1회의 혈청 양성 반응을 보인 환자는 없었다.
시험 03-AR-0298에서 과반수의 CAPS 환자가 아나킨라 항-약물항체를 형성했다. 이는 약동학, 유효성, 또는 안전성에 대한 임상적으로 유의미한 영향과 관련성이 없었다.

간 기능 이상(Hepatic Events)
관련 임상시험에서 일시적인 간 효소 수치 상승이 관찰되었다. 이러한 상승은 간세포 손상의 증상과 징후와 관련이 없었으며 예외적으로 1명의 SJIA 환자에서 거대세포 바이러스 감염과 관련된 중증 간염이 발생했다.
시판 후 사용 중 비감염성 간염을 시사하는 개별적 증례 보고가 접수되었다. 시판 후 사용 중 발생한 간 기능 이상은 주로 스틸병 치료를 받은 환자와 키너렛 치료 전 아미노전이효소 수치 상승 등의 선행 요인이 있던 환자에서 보고되었다.

주사 부위 반응(ISR, Injection site reactions)
ISR은 일반적으로 치료 시작 후 2주 이내 발생하며 4-6주 이내에 소실된다. ISR을 경험한 적이 없는 환자에서 치료 첫 1개월 후 ISR의 발생은 흔하지 않았다 .
RA 환자에서 가장 흔하고 지속적으로 보고된 키너렛 치료 관련 이상반응은 ISR이었다. ISR의 과반수(95%)는 경증~중등증이었다. 이러한 ISR은 일반적으로 홍반, 반상출혈, 염증, 통증 중 한 가지 이상을 동반하는 것이 특징이다. 100 mg/day의 용량으로 투여 시 71%의 RA 환자에서 ISR이 발현된 반면 위약 투여 환자에서는 28%에서 발생했다.
최대 5년간 추적한 43명의 CAPS 환자를 대상으로 한 시험에서 영구적 또는 일시적으로 주사 부위 반응으로 인해 키너렛 치료를 중단한 환자는 없었다.
최대 1.5년간 추적한 15명의 SJIA 환자에서 가장 흔하고 지속적으로 보고된 키너렛 치료 관련 이상반응은 ISR이었다. 15명의 환자 중 1명의 환자가 ISR로 인해 치료를 중단했다. 12주간 추적하고 키너렛(6명) 또는 위약(5명) 투여에 무작위 배정된 11명의 스틸병(SJIA 및 AOSD) 환자를 대상으로 한 위약-대조 시험에서 두 군 모두에서 ISR이 발생했으며 모두 경증이었다. 해당 시험에서 ISR로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다. 9년 이상(키너렛 치료 평균 기간 17.0(표준편차 21.1)개월 및 치료 기간 중앙값 8.9개월) 추적한 306명의 소아 스틸병 환자를 대상으로 한 키너렛 치료 비중재 장기 안전성 시험에서 중등증 또는 중등의 ISR은 100 환자-년수(patient years)당 1.6의 비율로 발생했다.
FMF 환자에서 ISR의 유형과 빈도는 RA 및 SJIA 환자와 유사하다. FMF 환자에서도 ISR로 인한 치료 중단이 발생하였다.
키너렛으로 치료한 COVID-19 환자에서 주사 부위 반응은 낮은 빈도로 보고되었다.

혈중 콜레스테롤 수치 상승(Blood cholesterol increase)
일일 용량 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg 또는 2 mg/kg으로 키너렛을 투여받은 775명의 환자가 참여한 RA 대상 임상시험에서 키너렛 치료 개시 2주 후 총 콜레스테롤 수치가 2.4%~5.3% 증가했으며 용량과 증가율은 관련성이 없었다. 유사한 패턴이 키너렛 치료 24주 후 관찰되었다. 위약 투여군(n=213)의 경우 투여 2주차에 총 콜레스테롤 수치가 약 2.2% 감소했으며 24주차에는 약 2.3% 감소했다. LDL 또는 HDL에 대한 자료는 없다.

소아 환자(Paediatric population)
키너렛은 8개월~<18세인 CAPS 환자 36명, SJIA 환자 21명, 다른 형태의 JIA 환자 71명을 대상으로 최대 5년까지 연구되었다. 2세 이하 환자에서 가장 빈번하게 보고된 감염 및 관련 증상을 제외하고는 안전성 프로파일은 모든 소아 환자군 간 유사하게 발생했다. 또한, 스틸병 환자 306명을 대상으로 9년 이상 추적한 비중재 장기 안전성 연구가 수행되었다. 해당 연구에서 소아 환자의 안전성 프로파일은 성인과 유사하였으며 임상적으로 유의미한 새로운 이상반응은 관찰되지 않았다.

일반적 주의

특별 주의사항
1. 알레르기 반응(Allergic reactions)
아나필락시스와 혈관 부종 등의 알레르기 반응은 드물게 보고되었다. 보고된 알레르기 반응의 과반수는 반구진 또는 두드러기성 발진이었다.
중증 알레르기 반응 발생 시 키너렛 투여를 중단하고 해당 반응에 대한 치료가 개시되어야 한다.
2. 간 기능 이상(Hepatic Events)
관련 임상시험에서 일시적인 간 효소 수치 상승이 관찰되었다. 이러한 상승은 간세포 손상의 증상과 징후와 관련이 없었으며 예외적으로 1명의 SJIA 환자에서 거대세포 바이러스 감염과 관련된 중증 간염이 발생했다.
시판 후 사용 시, 간 기능에 영향을 미치지 않는 간 기능 이상이 보고되었다. 이러한 사건을 보고한 환자의 과반수는 스틸병 치료를 받고 있었거나 아미노전이효소 수치 상승 병력 등의 선행 요인을 가진 환자였다. 또한, 간헐적으로 발생한 급성 간부전과 같은 비감염성 간염 사례가 키너렛 치료 중인 스틸병 환자에서 보고되었다.
스틸병 환자에서의 간 기능 이상은 대부분 키너렛 치료 첫 달에 발생한다. 따라서 치료 첫 달에 주기적인 간 기능 효소 검사가 고려되어야 한다(특히 환자에게 선행 요인이 있거나 간 기능 부전을 시사하는 증상 발현 시).
AST/ALT 수치가 정상 범위의 1.5배인 환자에서 키너렛의 유효성 및 안전성은 평가되지 않았다.
3. 중증 감염(Serious infections)
키너렛은 RA 환자에서 위약(0.7%) 과 비교 시 중증 감염 발생률(1.8%) 증가와 관련이 있다. 극히 일부의 천식 환자에서 중증 감염 발생률은 위약과 비교해(0%) 키너렛 환자에서 더 높았으며(4.5%) 이러한 감염은 주로 호흡기와 관련이 있었다.
만성 및 중증 감염 환자에서 키너렛의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.
활성 감염 환자의 경우 키너렛 치료를 개시할 수 없다. RA 환자에서 중증 감염이 발생할 경우 키너렛 치료를 중단해야 한다. 키너렛 치료를 받은 CAPS 또는 FMF 환자의 경우 키너렛 치료 중단 시 급성악화(flares)의 위험이 있다. 중증 감염이 있는 경우에도 긴밀한 모니터링 하에 키너렛 치료를 지속할 수 있다. (이차적인) 감염이 있어도 키너렛으로 COVID-19 치료를 지속할 수 있다.
대식세포 활성화 증후군(MAS, Macrophage activation syndrome)은 스틸병 환자에서 발생 가능한 치명적인 질병이다. MAS가 발생하거나 의심되는 경우 가능한 신속하게 평가 및 적절한 치료가 개시되어야 한다. 감염 또는 스틸병 악화를 시사하는 증상은 MAS 촉발 요인으로 알려져 있기 때문에 주치의는 이러한 증상 발현에 주의를 기울여야 한다. 중증 감염이 있는 스틸병 환자에서 키너렛 치료를 지속해도 되는지 여부를 판단할 수 있는 자료는 제한적이다. 만약 중증 감염 환자에서 급성악화(flares) 위험을 완화하기 위해 키너렛 치료를 지속할 경우 긴밀한 모니터링이 요구된다.
스틸병 환자에서 MAS 발생 확률이 높다. 시판 후 사용 중 키너렛 치료를 받은 스틸병 환자에서 발생한 MAS 증례보고가 접수되었다. 제약회사-의뢰 임상시험에서 스틸병 환자의 MAS 사건은 보고되지 않았다. 306명의 소아 스틸병 환자를 대상으로 수행된 비중재 장기 안전성 연구에서 키너렛 치료 중 또는 치료 직후 MAS 빈도가 증가한다는 시사점은 관찰되지 않았다. MAS의 발생률은 100 환자-년수(patient years)당 2.4건이었으며 해당 수치는 소아 스틸병 환자에서 기대되는 수치와 일치한다. 키너렛과 MAS 간의 인과관계는 확립되지 않았다.
반복되는 감염 발생 병력이 있거나 감염으로 이어질 수 있는 기저 질환이 있는 환자에게 키너렛 투여 시 의사의 긴밀한 주의가 필요하다.
잠복 결핵 환자에서 키너렛의 안전성은 알려지지 않았다. 몇 가지 생물학적 항염증제 치료 요법을 받은 환자에서 결핵이 발생한 보고가 있었다. 키너렛 치료 개시 전 잠복 결핵 여부를 판단하는 스크리닝 검사를 수행해야 한다. 또한 적용 가능한 의학적 지침을 고려해야 한다.
기타 항류마티스 요법은 B형 간염의 재활성화와 관련이 있었다. 따라서, 키너렛 치료 개시 전 발간된 지침에 따라 바이러스성 간염을 평가하는 스크리닝을 수행해야 한다.
4. 신장 기능 장애(Renal impairment)
키너렛은 사구체 여과 및 세뇨관 대사를 통해 제거된다. 이에 따라 키너렛의 혈장 청소율은 신기능 감소 시 이에 비례하여 감소한다.
경증의 신장 기능 장애(CLcr 6059 ml/min)이 있는 환자에 대한 키너렛 투여는 주의를 요한다. 중증의 신장 기능 장애(CLcr < 30 ml/min) 또는 투석을 요하는 말기 신질환 환자에서는 처방된 키너렛 용량을 격일로 투여하는 방안이 고려되어야 한다.
5. 호중구 감소증(Neutropenia)
키너렛은 RA 환자를 대상으로 한 위약-대조 연구에서 호중구감소증(ANC<1.5x109/l) 과 흔하게 연관되었으며 COVID-19, CAPS, 스틸병 환자에서 호중구감소증 사례가 관찰되었다. 호중구감소증에 대한 추가 정보는 ‘1. 금기’ 및 ‘3. 이상반응’ 내용을 참조한다.
호중구감소증(ANC<1.5x109/l)이 있는 환자에서 키너렛 치료는 금기이다. 키너렛 치료를 개시하기 전과 키너렛 치료 개시 후 첫 6개월 동안은 매달, 이후는 분기마다 호중구 수 모니터링이 요구된다. 호중구감소증(ANC<1.5x109/l)이 발생한 환자의 경우 ANC를 긴밀히 모니터링하고 키너렛 치료를 중단한다. 호중구감소증 환자에서 키너렛의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.
6. 폐 기능 이상(Pulmonary Events)
주로 키너렛을 포함하여 IL-6 및 IL-1으로 치료받은 스틸병 소아 환자에서 시판 후 사용 중 간질성 폐질환, 폐포단백질증, 폐고혈압이 보고되었다. 21번 삼염색체(trisomy)를 가진 환자에서 대표적으로 이 질환이 발생한다. 스틸병 환자를 대상으로 한 제약회사-의뢰 임상시험에서 이러한 사건은 보고되지 않았다. 306명의 소아 스틸병 환자를 대상으로 수행된 비중재 장기 안전성 연구에서 1명의 환자에게 중대한 폐 사건인 불특정 간질성 폐질환이 발생했다. 해당 임상시험에서 폐포단백질증 또는 폐고혈압이 발생한 환자는 보고되지 않았다. 키너렛과 폐질환 간의 인과관계는 확립되지 않았다.
7. 호산구 증가와 전신반응을 동반한 약물반응(DRESS, Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)
호산구증가와 전신반응을 동반한 약물 반응(DRESS)은 키너렛 치료를 받은 환자에서 드물게 보고되었으며, 보고된 경우는 주로 전신형 소아 특발성 관절염(SJIA, systemic juvenile idiopathic arthritis) 환자이다.
DRESS 증후군이 있는 환자는 해당 증후군이 치명적일 수 있는 관계로 입원 치료가 요구될 수 있다. DRESS 증후군의 증상과 징후가 나타났고 다른 병인을 규명하지 못할 경우 키너렛을 중단하고 다른 치료 옵션을 고려한다.
8. 면역억제(Immunosuppression)
키너렛 치료의 기저 악성 종양에 대한 영향은 연구되지 않았다. 따라서, 기저 악성 종양이 있는 환자에서 키너렛 사용은 권장되지 않는다.
9. 악성 종양(Malignancies)
RA 환자는 평균적으로 림프종 발생 위험이 약 2~3배 높다. 임상시험에서 키너렛 치료를 받은 환자의 림프종 발생률이 일반 인구에서 예상되는 비율보다 높은 가운데, 이 수치는 RA 환자에서 일반적으로 보고된 비율과 일치한다.
임상시험에서, 키너렛 치료를 받은 환자와 위약 치료를 받은 환자 간 악성 종양 조발생률은 같았으며 일반 인구에서의 발생률과 차이가 없었다. 또한, 키너렛에 노출된 3년간 악성 종양의 전체 발생률은 증가하지 않았다.
10. 백신접종(Vaccinations)
위약-대조 임상시험(n=126)에서 키너렛과 파상풍/디프테리아 백신을 병용 투여할 시 키너렛 치료 및 위약 치료군 간 파상풍 항체 반응에 대한 차이는 관찰되지 않았다. 키너렛 치료 중인 환자에서 불활성화 항체 백신 또는 COVID-19 백신이 미치는 영향에 대한 현존하는 자료는 없다.
키너렛 치료 중인 환자에서 생백신의 영향 또는 생백신으로 인한 이차 감염 전파에 대한 현존하는 자료는 없다. 따라서, 생백신은 키너렛과 병용 투여할 수 없다.
11. 키너렛과 TNF-α 길항제 병용 투여(Concurrent Kineret and TNF-α antagonist treatment)
RA 환자에서 키너렛과 에타너셉트(etanercept)의 병용 투여는 에타너셉트단독 투여에 비해 중증 감염과 호중구감소증 위험 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 병용 투여는 임상적 이익을 증가시키지 않았다.
키너렛과 에타너셉트 또는 기타 TNF-α 길항제의 병용 투여는 권장되지 않는다(“4. 상호작용” 참조).
12. COVID-19 환자
suPAR < 6ng/ml인 COVID-19 환자에서 키너렛 치료의 효과는 확립되지 않았다.
비침습적 또는 침습적 기계 호흡이나 체외막산소화(ECMO, extracorporeal membrane oxygenation)가 요구되는 환자에서 키너렛 치료 유효성이 입증되지 않았기 때문에 키너렛 치료를 개시할 수 없다.

상호작용

키너렛과 기타 의약품 간 상호작용은 공식 연구에서 조사된 바가 없다. 임상시험에서 키너렛과 기타 의약품(비스테로이드성 항염증제, 글루코코르티코이드, DMARDs_disease-modifying antirheumatic drugs 등) 간 상호작용은 관찰되지 않았다.
1) 키너렛과 TNF-α 길항제 병용 투여
메토트렉세이트 기반요법 중인 RA 환자를 대상으로 한 임상시험에서 에타너셉트(etanercept) 단독 투여군에 비해 키너렛과 에타너셉트 병용 투여 중인 환자에서 더 높은 비율의 중증 감염(7%) 및 호중구감소증이 관찰되었고 키너렛을 단독 투여한 이전 임상시험에서 관찰된 비율보다 더 높았다. 키너렛 및 에타너셉트 병용 투여가 임상적 이익 증가로 이어지지는 않았다.
키너렛과 에타너셉트 또는 기타 TNF-α 길항제의 병용 투여는 권장되지 않는다(‘2. 특별 주의사항’ 참조).
2) 시토크롬 P450 기질
CYP450 효소 생성은 만성 염증 시 발생하는 사이토카인(예: IL-1) 수치 상승에 의해 억제된다. 따라서, 아나킨라와 같은 IL-1 수용체 억제제를 통해 치료 중 CYP450 효소 생성이 정상적으로 이루어질 것이라 기대할 수 있다. 이는 좁은 치료지수를 가지는 CYP450 기질(예: 와파린 및 페니토인 등)에 대해 임상적으로 유의미할 것이다. 이러한 약물을 투여 중인 환자에서는 키너렛 치료를 개시 및 종료할 시점에 해당 종류의 약물의 효과 또는 농도에 대한 치료적 모니터링을 고려해보는 것이 유의미할 수 있으며 이에 따라 필요 시 각 약물의 용량이 조절될 수도 있다.

임부에 대한 투여

[임부금기 성분 조회]

임신한 여성에서 아나킨라를 사용하는 것에 대한 자료는 제한적이다. 동물 시험에서 생식 독성에 대한 이 약물의 직간접적 유해한 영향은 관찰되지 않았다(’9. 전문가를 위한 정보’ 중 4)전임상 안전성 자료 참조). 예방 차원에서 임신 여성과 피임을 하지 않는 가임기 여성에서 아나킨라를 사용하지 않는 것이 권고된다.

수유부에 대한 투여

아나킨라/대사산물이 인간 모유로 배출되는지에 대해서는 알려진 바가 없다. 따라서 해당 약물이 신생아/영아에 미치는 위험을 배제할 수 없다. 키너렛 치료 중 수유는 중단해야 한다.

소아에 대한 투여

8개월 미만의 아동에 대한 자료가 없다.

RA: 0~18세의 아동 RA(JIA) 환자에 대한 키너렛의 유효성은 확립되지 않았다.

COVID-19: 0~18세의 아동 COVID-19 환자에 대한 키너렛의 유효성은 확립되지 않았다.

2세 미만의 FMF 아동에서 키너렛의 유효성 관련 자료가 제한적이다.

고령자에 대한 투여

75세 이상의 환자 163명, 65세 이상의 COVID-19 환자 173명을 포함하여 65세 이상의 RA 환자 총 752명을 대상으로 한 임상시험이 수행되었다. 해당 대상자와 보다 젊은 환자 간 전체 안전성 및 유효성 차이는 관찰되지 않았다. 해당 연령대의 CAPS, FMF, 스틸병 환자 치료 경험이 제한적이다. 일반적으로 노인 인구에서 감염 발생률이 더 높기 때문에 노인 환자 치료 시 긴밀한 주의가 요구된다.

적용상의 주의

1) 키너렛 치료는 RA, COVID-19, CAPS, FMF 및 스틸병 각각에 대한 진단 및 치료 경험을 가진 전문의(specialist physician)의 감독 하에 개시 및 진행되어야 한다.

2) 비호환성(Incompatibilities) 연구의 부재로 본 의약품은 다른 의약품과 혼합하여 사용될 수 없다.

3) 폐기 및 기타 처리를 위한 특별 주의사항

키너렛은 보존제가 함유되지 않은 멸균 용액이다. 1회용 제품이다.

흔들지 않는다. 프리필드 시린지를 주사하기 전 실온 상태가 되도록 한다.

주사 전 이물질, 변색 등을 확인하기 위해 육안으로 확인한다. 제품 관련 반투명~백색의 무형 미립자를 포함한 투명 무색~백색의 용액만 투여할 수 있다.

해당 약물 입자는 제품 품질에 영향을 주지 않는다.

프리필드 시린지는 1회용 제품이다. 사용하지 않은 의약품은 폐기한다.

과량투여 및 처치

임상시험에서 용량제한 독성은 관찰되지 않았다.

패혈증 대상 연구에서 1,015 환자가 72시간의 치료기 동안 최대 2 mg/kg/hour의 용량으로 키너렛을 정맥 투여 받았다. (이 용량은 RA 환자에게 권장된 용량의 ~35배임) 이러한 연구의 이상반응 프로파일은 RA 대상 연구와 전반적으로 차이가 없었다.

보관 및 취급상의 주의

냉장보관(2 °C~8 °C) 한다.

냉동하지 않는다.

차광이 가능한 원래의 용기에 담아 보관한다.

어린이의 시야 및 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

통원 치료 시 키너렛은 최대 12시간까지 냉장 보관하지 않은 상태로 유지할 수 있으며 이 때 온도는 25 °C를 넘지 않고 유효기간 이내의 제품이어야 한다. 12시간이 지날 경우 해당 제품을 다시 냉장고에 넣지 않아야 하며 즉시 폐기되어야 한다.

기타

용기의 성질 및 내용물

플런저 스토퍼(bromobutyl rubber)와 29 게이지 바늘이 포함된 눈금 표시 프리필드 시린지(Type I 유리)에 담긴 0.67 ml의 주사용액. 이 프리필드 시린지는 내부 바늘 커버 및 이에 부착된 단단한 외부 플라스틱 바늘 쉴드가 있다. 시린지나 바늘 쉴드의 구성성분 중 천연 고무 라텍스는 없다.

전문가를 위한 정보
1) 작용기전
아나킨라는 재조합 DNA 기술을 이용해 Escherichia coli 세포에서 생성된 인간 인터루킨-1 수용체 길항제(r-metHuIL-1ra)이며, interleukin-1α(IL-1α) 및 interleukin-1β(Il-1β)가 interleukin-1 type I 수용체(IL-1RI)에 결합하는 것을 경쟁적으로 억제함으로써 이들의 생물학적 활성을 중화시킨다. Interleukin-1(IL-1)은 핵심 친염증성 사이토카인으로 활막 염증에 대한 주요 반응을 포함한 많은 세포 반응을 중개한다.

2) 약력학적 효과
IL-1은 류마티스 관절염 환자의 혈장 및 활막액에 존재하며 IL-1의 혈장 농도와 해당 질병 활성 간 상관관계가 보고된 바 있다.
아나킨라는 산화질소와 프로스타글란딘 E2 유도 및 활막세포, 섬유아세포, 연골세포에 의한 교원분해효소(collagenase) 생산 등 IL-1에 의해 유도되는 반응들을 실험적 환경(in vitro)에서 억제한다.
COVID-19 환자에서 하기도 감염(LRTI, lower respiratory tract infection)에서 중증 호흡부전(SRF, severe respiratory failure)으로의 진행은 바이러스 감염된 폐 상피세포로부터 IL-1α의 조기 방출과 이에 따른 폐포 거대세포로부터 IL-1β 등의 사이토카인 생산 촉진에 좌우된다.
과반수의 CAPS 환자에서 CIAS1/NLRP3 유전자의 자연발생 돌연변이가 관찰되었다. CIAS1/NLRP3은 인플라마좀(inflammasome)을 구성하는 크리오피린(cryopyrin)을 암호화한다. 인플라마좀 활성화로 인해 단백질가수분해 성숙 및 IL-1β 분비가 되고 이는 전신 염증 등 광범위한 효과를 가져온다. 치료를 받지 않은 CAPS 환자의 특징은 혈청 농도 정상 범위에 비해 증가한 CRP, SAA 및 IL-6 수치이다. 키너렛 투여로 급성기 반응물질 감소가 나타나며 IL-6 발현수준의 감소가 관찰된다. 급성기 단백질 수치의 감소는 치료 첫 주 내에 발생한다.
FMF 환자에서 피린(pyrin)을 코딩하는 MEFV 유전자의 변이는 FMF 인플라마좀의 interleukin-1β(IL-1β)의 기능장애 및 과잉생산을 야기한다. 치료되지 않은 FMF의 특징은 CRP 및 SAA 증가이다. 키너렛 투여로 급성기 반응물질(예: CRP 및 SAA)이 감소한다.
다양한 수준의 관절염을 비롯한 스틸병의 특징은 갑작스러운 발열, 피부 발진, 간비장비대, 장막염 및 IL-1 활성에 의한 급성기 반응물질 증가 등 전신 염증 반응이다. 전신계통적으로 IL-1은 시상하부 발열반응을 일으키고 통각과민을 발생시키는 것으로 알려져 있다. 스틸병의 발병 기전으로서 IL-1의 역할은 체외(ex vivo) 및 유전발현 연구에서 밝혀진 바 있다.

임상 유효성 및 안전성
류마티스 관절염(RA, Rheumatoid Arthritis)
아나킨라와 메토트렉세이트 병용 투여 시 안전성과 유효성은 다양한 질병 중증도를 가진 18세 이상의 RA 환자 1,790명에서 밝혀진 바 있다.
아나킨라에 대한 임상적 반응은 일반적으로 치료 개시 2주 이내 나타났으며 아나킨라 지속 투여에 따라 유지되었다. 최대 임상 반응은 일반적으로 치료 개시 12주 후 관찰되었다.
아나킨라와 메토트렉세이트 병용 투여는 메토트렉세이트 단독 투여에 대해서는 적절한 반응을 보이지 않았던 RA 환자에서 통계학적 및 임상적으로 유의미하게 RA 증상 및 징후를 완화시켰다(38% vs 22%, ACR20 기준에 따라 측정). 통증, 압통 관절수, 신체기능(HAQ score), 급성기 활성물질, 환자 및 의사의 종합 평가(global assessment)에서 유의미한 개선이 관찰되었다.
아나킨라 관련 한 임상시험에서 엑스레이 검사가 수행되었다. 이러한 검사에서 관절 연골에 대한 유해한 영향은 관찰되지 않았다.

코로나바이러스감염증-19(COVID-19, Coronavirus disease 2019)
키너렛의 안전성 및 유효성은 중증 호흡부전의 위험이 있는 18세 이상의 COVID-19 폐렴 환자를 대상으로 한 이중눈가림, 위약-대조 시험에서 평가되었다. SAVE-MORE 시험에 등록된 환자군들은 COVID-19 폐렴(흉부 엑스레이 및 CT에 의해 방사선 검사 측면에서 LRTI로 진단)을 진단받아 입원치료를 받았으며 suPAR 상승(≥6ng/ml)에 의거해 SRF 발현 위험이 있는 것으로 확인되었다. 해당 환자들은 suPARnostic 신속 분류 키트(suPARnostic Quick Triage kit)로 측정했을 시 suPAR 수치가 ≥6ng/ml였다. 이러한 환자들은 SRF로 진행되지 않았다(즉, 제외 기준은: pO2/FiO2 비가 150 mmHg 미만 또는 기계호흡, NIV, ECMO가 요구되는 상태). 과반수의 환자들은 스크리닝 시 저유량 또는 고유량 산소보조요법(81.6%)을 받았으며 치료 중에는 덱사메타손(86.4%)을 투여받았다. 해당 시험에는 606명의 환자가 등록되었고 594명의 환자로 구성된 치료의도군(intention-to-treat, ITT)을 대상으로 유효성 분석이 수행되었으며 이 중 189명의 환자들은 위약+SoC군에, 405명의 환자들은 아나킨라+SoC군에 무작위 배정되었다. 치료 개시 시점에 다수(91.4%)의 환자는 중증 COVID-19 폐렴 환자였으며 8.6%의 환자들은 중등증 COVID-19 폐렴을 가지고 있었다. 이들의 평균 키너렛 치료 기간은 8.4(SD: 2.1)일이었다. 해당 시험의 일차 평가변수는 제 28일까지 치료받은 두 치료군 간의 상대적인 11점 WHO 임상진행순서척도(11-point WHO Clinical Progression ordinal Scale, CPS)였다. 이 11점 WHO CPS는 0(감염 없음); 1-3 (경미한 질병), 4-5 (입원치료 – 중등도 질병), 6-9 (입원치료 – NIV, MV, ECMO 적용 단계 증가 동반한 중증 질병)에서 10 (사망)까지 질병의 중증도를 점수로 나타낸 척도이다. SAVE-MORE 시험에서 무작위배정된 환자의 8.6%는 베이스라인 WHO-CPS 4점을 보였고 84.7%의 환자는 베이스라인 WHO-CPS 5점을, 6.7%는 베이스라인 WHO-CPS 6점을 보였다.
최대 10일까지 키너렛 치료를 받은 환자에서 제 28일에 위약군에 비해 WHO-CPS에 근거한 임상 상태의 유의미한 향상이 관찰되었다(OR: 0.36 [95% CI 0.26~0.50] P<0.001). 환자들의 임상 상태 향상은 제14일에 관찰되었다. 키너렛의 치료적 이익을 뒷받침하는 것은 완전히 회복된 환자 수와 위약과 비교해 중증 호흡부전 또는 사망으로 진행된 환자의 수이다. COVID-19 치료제로서 키너렛 사용에 따른 새로운 안전성 신호 또는 우려사항은 관찰되지 않았다.

크리오피린 관련 주기성 증후군(CAPS, Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes)
키너렛의 안전성과 유효성은 다양한 질병 중증도를 가진 환자에서 밝혀진 바 있다. 중증 CAPS(NOMID/CINCA 및 MWS)을 가진 43명의 성인 및 소아 환자(8개월~18세 환자 36명)가 참여한 임상시험에서 아나킨라에 대한 임상 반응이 모든 환자에서 치료 개시 후 10일 이내 관찰되었으며 키너렛 지속 투여와 함께 최대 5년까지 지속되었다.
키너렛 치료는 CAPS 발현을 유의미하게 감소시키며 발열, 발진, 관절 통증, 두통, 피로, 안구발적 등 빈번하게 발생하는 증상을 완화시킨다. 혈청 아밀로이드 A(SAA, serum amyloid A), C-반응 단백질(CRP, C-reactive protein), 적혈구 침강 속도(ESR, erythrocyte sedimentation rate) 등과 같은 염증 생체표지자 수치의 신속하고 지속적인 감소와 혈액학적 변화의 정상화가 관찰된다. 중증 형태의 CAPS에 대한 장기적 치료는 안구, 내이, CNS의 전신 염증 기관 발현을 개선시킨다. 청력 및 시력은 아나킨라 치료 중 악화되지 않았다.
CIAS1 변이를 통해 분류된 치료-유발 이상반응(Treatment Emergent Adverse Event, 이하 ‘AE’) 분석에 따르면 CIAS1 및 비-CIAS1군 간 전체 AE 보고율에 있어 주요 차이가 없었다(각각 7.4 및 9.2). CIAS1군에서 35건의 눈 충혈(CAPS 증상일 수 있음)과 비-CIAS1군에서 4건의 AE(비율 0.1)을 포함한 55건의 안구 장애 AE(비율: 0.5)를 제외하고는 SOC 수준에서 각 군 간 비슷한 비율이 관찰되었다.

가족성 지중해열(FMF, Familial Mediterranean Fever)
콜키신 저항성 FMF 환자에 대한 키너렛 치료의 안전성 및 유효성은 4개월간의 치료기를 가지는 무작위배정, 이중눈가림, 위약-대조 발간 연구에서 확인되었다. 일차 유효성 결과는 1개월간 발생한 급발현(attack) 횟수와 1개월간 평균 <1회의 급발현이 있었던 환자 수였다. 25명의 콜키신 저항성 FMF 환자 해당 시험에 등록되었다. 이 중 12명은 키너렛에, 13명은 위약 투여 군에 무작위 배정되었다. 1개월 동안 환자 1명당 발생한 급발현 평균 횟수는 위약 투여군(3.5)에 비해 키너렛 투여군(1.7)에서 유의미하게 낮게 나타났다. 1개월간 급발현 횟수가 <1회인 환자의 수는 위약군(0명)에 비해 키너렛군(6명)에서 유의미하게 높았다.
FMF 환자, 콜키신에 대해 불내성이 있거나 콜키신에 저항성을 가진 FMF 환자를 대상으로 한 발간 자료에서, 급발현의 임상 증상뿐만 아니라 CRP, SAA 같은 염증 지표 수치의 감소에서 키너렛의 임상효과가 명확히 존재한다는 점이 입증되었다. 발간 자료에 따르면 FMF 환자에서 아나킨라의 안전성 프로파일은 다른 적응증과 유사하다.

스틸병(Still’s Disease)
스틸병(SJIA 및 AOSD) 치료에 대한 키너렛의 유효성 및 안전성은, 6명의 키너렛 치료를 받은 환자를 포함하여 12주 치료기간을 가진 (1세~51세) 11명의 환자를 대상으로 한 무작위배정 이중눈가림 위약-대조 다기관 시험에서 평가되었다. 키너렛은 일차 평가변수(제 2주차에 발열이 없는 ACR30 반응)에서 위약에 대비해 우월성을 보였기에 스틸병 치료에 대해 유효하다(p-value = 0.0022). 제2주차에 나타난 ACR30, ACR50, ACR70, ACR90 반응에서 입증된 키너렛의 유효성은 12주 치료기 동안 지속되었다. 유의미하며 예상되지 않은 안전성 결과는 해당 시험에서 관찰되지 않았고 이러한 결과는 기존에 알려진 키너렛의 안전성 프로파일과 일치했다. 안전성 및 유효성은 최대 1년간 키너렛 치료를 받은 24명의 SJIA 환자를 대상으로 한 무작위배정 대조 시험 발간본에서 입증된 바 있다. 1개월간의 눈가림 기간 후, 위약군 환자 12명 중 1명인 것에 비해 키너렛 치료 환자 12명 중 8명의 환자가 수정된(modified) ACRpedi30 반응자로 확인되었다. 같은 시점에 위약군에서 0명이었던 것과 비교해 키너렛 치료군 12명 중 7명이 ACRpedi50 반응자, 12명 중 5명이 ACRpedi70 반응자로 확인되었다. 16명의 환자가 이후 공개라벨 단계를 완료하였고 12개월 차에 7명의 반응자 중 6명이 글루코코르티코이드 치료를 중단했고 5명이 질병 비활성을 보였다.
새로 발병한 SJIA를 가진 20명의 환자를 대상으로 진행된 전향적, 비대조군, 관찰 코호트 시험에서 키너렛은 NSAID에 반응이 없었으나 아직 DMARD, 전신 글루코코르티코이드, 또는 기타 생물학제제를 사용하기 전인 환자에서 개시 치료제로서 사용되었다. 키너렛 치료는 20명의 환자 중 18명에서 체온 정상화를 가져왔다. 1년 추적관찰 시점에 20명의 환자 중 최소 18명에서 조정된(adapted) ACRpedi 70 반응이 관찰되었고 20명 중 17명의 환자는 조정된(adapted) ACRpedi 90 반응과 함께 질병 비활성도 관찰되었다.
306명의 스틸병 환자를 대상으로 한 비중재 안전성 시험에서 새로운 안전성 결과 발견 없이 키너렛의 장기적 안전성 프로파일이 확인되었다. 약 절반(46.1%)의 환자는 최소 1년간 키너렛 치료를 지속했고 28.1%는 최소 2년간 지속했다. SAE를 포함한 AE의 패턴과 빈도는 키너렛의 알려진 안전성 프로파일과 일치했다. 일반적으로 AE의 비율은 치료 첫 6개월간 가장 높았고 후기에는 상당히 낮아졌다. 키너렛 치료 중 사망은 없었다. AE로 치료를 중단한 환자는 드물었다. 키너렛 치료를 중단한 주요 이유는 유효성 부족이었으며 그 다음 주요 이유는 질병 관해(remission)였다. SJIA 환자에서 키너렛의 장기 사용은 내약성이 우수했으며 MAS를 포함한 AE 발생률은 시간 흐름에 따라 전반적으로 증가하지 않았다.
DMARD와 비교한 키너렛의 안전성 및 유효성은 글루코코르티코이드 의존성 난치의 AOSD를 가진 22명의 환자를 대상으로 한 발간된 24주 다기관, 무작위배정, 공개라벨 시험에서 보고되었다. 제24주차에 관해에 도달한 환자의 수는 DMARD 치료를 받은 10명의 환자 중 2명인 것에 비해 키너렛 치료를 받은 환자는 12명 중 6명이었다. 공개라벨 연장기간 중, 24주 이내 차도가 없는 환자들은 비교 약물로 전환하거나 비교 약물을 추가하는 것이 가능했다. 17명의 환자가 공개라벨 연장기간을 완료하였으며(제52주), 14명의 키너렛 치료 환자 중 7명, DMARD 치료 환자 3명 중 2명이 이 시점에 관해를 달성했다.
스틸병에 대한 추가 발간 자료에 따르면 키너렛은 발열, 발진, 급성기 반응물질 상승 등의 전신 증상을 빠르게 해소할 수 있도록 유도한다. 많은 사례에서 글루코코르티코이드 용량은 키너렛 치료 개시 후 감량될 수 있다.

소아 환자(Paediatric population)
전반적으로, 키너렛의 안전성 유효성 및 안전성은 성인 및 소아 CAPS 또는 스틸병 환자간 유사했다.
유럽 의약품청(EMA)은 1개 이상의 소아 CAPS 및 RA(JIA) 환자의 소집단에 대한 키너렛 연구 결과 자료의 의무 제출을 면제했다

소아 RA(JIA)(Paediatric RA (JIA) patients)
키너렛은 최대 100 mg의 용량으로 매일 1mg/kg을 피하 주사로 투여받은 2-17세 다관절형 JIA 86명을 대상으로 한 단일 무작위배정, 눈가림, 다기관 시험에서 연구되었다. 12주 기간의 공개라벨 도입 단계 완료 후 임상 반응에 도달한 50명의 환자는 키너렛(25명)과 위약(25명) 투여군에 무작위 배정되었고 추가 16주간 매일 배정된 약물을 투여받았다. 이러한 환자의 소집단은 동반 연장(companion extension) 연구에서 최대 1년간 키너렛 공개라벨 치료를 지속했다. 이러한 연구에서 성인 RA 환자에서 관찰된 비슷한 이상반응 프로파일이 확인되었다. 이 연구 자료는 유효성을 입증하기에 충분하지 않으므로 키너렛을 JIA 소아 환자에게 사용하는 것은 권장되지 않는다.

면역원성(Immunogenicity) : ‘3. 이상반응’ 참조

3) 약동학적 성질
아나킨라를 건강한 시험대상자(n=11)에 70mg 피하주사 bolus 투여 후의 절대 생체이용률은 95%이다. 흡수 과정은 피하주사 후 혈장에서 아나킨라를 제거하는 것에 있어 속도-제한 요소이다. RA 시험대상자에서 아나킨라의 최대혈장농도는 임상적으로 유의한 용량(1~2 mg/kg; n=18)의 아나킨라를 피하 투여한지 3~7시간이 지난 후 도달했다. 혈장농도는 현저한 분포기 없이 감소했으며 말기 반감기 범위는 4~6시간이었다. RA 환자에게 최대 24주 동안 아나킨라를 피하주사한 후 예상하지 못한 아나킨라의 축적은 관찰되지 않았다. RA 환자 35명을 대상으로 한 두 건의 PK 연구에서 얻은 집단 분석 자료에 따른 청소율(CL/F)과 분포 용적(Vd/F)의 평균 추정치는 각각 105(SD: 27) ml/min과 18.5(SD: 11) l였다. 인간 및 동물 자료를 통해 신장이 아나킨라를 제거하는 주요 기관이라는 점이 입증되었다. RA 환자의 아나킨라의 청소율은 크레아티닌 청소율 증가에 따라 증가했다.
아나킨라의 약동학에 대한 인구학적 공변량의 영향은 최대 24주간 30, 75, 150 mg 용량의 아나킨라를 매일 피하주사로 투여한 341명의 환자를 대상으로 집단 약동학 분석을 시행한 시험에서 분석되었다. 아나킨라 청소율 추정치는 크레아티닌 청소율과 체중 증가에 따라 증가했다. 집단 약동학 분석을 통해 일시(bolus) 투여 이후 평균 혈장 청소율 값이 여성에 비해 남성이 약 14% 높았으며 ≥ 65세에 비해 < 65에서 약 10% 높았다는 점이 입증되었다. 그러나, 크레아티닌 청소율과 체중을 보정했을 때 성별과 연령은 평균 혈장 청소율에 대해 유의미한 요인이 아니었다. 연령 또는 성별에 따른 용량 조절은 요구되지 않는다.
일반적으로 CAPS 환자에서 약동학은 RA 환자와 유사하다. CAPS 환자에서 비례적 증가보다 높은 용량 선형성에 가까운 경미한 경향성이 확인되었다. 4세 미만 아동에 대한 약동학 자료가 부족하나 8개월 연령부터 임상 경험이 있으며 일일 권장 용량 1-2 mg/kg부터 시작했을 시 안전성 우려는 관찰되지 않았다. 비교적 높은 연령대의 CAPS 환자에 대한 약동학 자료가 부족하다. 뇌척수액 내 분포가 입증되었다.
3세~17세 SJIA 환자에서 28주간의 항정상태 용량-정상화 아나킨라 농도 중앙값은 RA 환자와 유사했다.

간 기능 장애(Hepatic impairment)
단일 1mg/kg의 용량을 정맥 내 투여받은 간기능부전(Child-Pugh Class B)이 있는 12명의 환자가 참여한 한 연구가 수행되었다. 건강한 자원자를 대상으로 한 연구에 따른 자료와 비교해 약 30%의 청소율 감소가 있는 점을 제외하고 약동학 매개변수는 건강한 자원자에 비해 많은 차이가 있지 않았다. 이에 상응하는 크레아티닌 청소율 감소가 간손상 환자에서 관찰되었다. 이에 따라 청소율 감소는 해당 인구층의 신기능 감소에 의해 설명될 수 있다. 이러한 자료는 Child-Pugh B등급의 간기능부전을 가진 환자에게 용량 조절이 필요하지 않다는 점을 뒷받침한다. (‘용법용량’ 참조)

신장 기능 장애(Renal impairment)
경증(크레아티닌 청소율 50-80 ml/min)~중등증(크레아티닌 청소율 30-49 ml/min)의 신장 기능저하를 가진 시험대상자의 키너렛의 평균 혈장 청소율은 각각 16%와 50% 감소했다. 중증 신장 기능저하 및 말기 신장 질환(크레아티닌 청소율 < 30 ml/min) 환자에서 평균 혈장 청소율은 각각 70%와 75% 감소했다. 혈액투석 또는 지속복막투석에 의한 키너렛의 제거율은 2.5% 미만이었다. 이러한 자료는 경증 신장 손상(CLcr 50~80 ml/minute) 환자에게 용량 조절이 필요하지 않다는 점을 뒷받침한다. (‘용법용량’ 참조)

4)전임상 안전성 자료
인체 용량(2 mg/kg/day)의 최대 100배 용량을 랫드에 투여했을 때 생식력, 초기 발달, 배태자 발달, 또는 주산기-산후기에 대한 아나킨라의 영향은 관찰되지 않았다. 인체 용량의 최대 100배 용량을 래빗에 투여했을 때 배태자 발달에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
DNA에 대한 위험성을 식별하기 위해 설계된 일련의 표준 시험에서 아나킨라는 세균 또는 포유류 세포 유전자 변이를 발생시키지 않았다. 아나킨라는 마우스의 골수에서 염색체 이상 또는 미소핵 발생률을 증가시키지 않았다. 아나킨라의 발암 잠재성을 평가하기 위한 장기 연구는 수행되지 않았다. 마우스 대상 자료에서 IL-1ra 및 IL-1ra 변이를 발현하는 마우스(knock-out mice) 의 데이터로 볼 때, 종양 발생 위험이 높다는 점은 확인되지 않았다.
랫드를 대상으로 한 독성학 및 독성동태 상호작용 공식 연구에서 키너렛이 메토트렉세이트의 독성학 또는 약동학적 프로파일을 변경시킨다는 근거는 확인되지 않았다.
출산 7일 후(day 7 postparturition)부터 청소년기(adolescence)까지 인체 용량의 최대 100배 용량을 투여한 어린 랫드에서 해당 치료제의 이상반응 징후는 관찰되지 않았다.

정보요약

드럭인포 의약품 요약/상세정보

코드 및 분류정보

항목	내용
주성분코드	517801BIJ [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
대표코드	8806640002808
BIT 약효분류	관절염 및 류마티스 포함 근골격계약물(Musculoskeletal drugs including arthritis and rheumatic diseases)
ATC 코드	Anakinra / L04AC03 [코드분류상세설명] [ATC코드예측]
복지부분류코드	439 (기타의 조직세포의 치료 및 진단 )
Drugs By Indication	[전체보기]
Drugs By Classification	[전체보기]

제품정보

항목	내용
청구코드(KD코드) 비급여점검코드 상한금액	664000280 [보험코드에 따른 약품기본정보 직접조회] \0 원/0.67ml/관(2016.10.01)(최신약가) \76,392 원/0.67ml/관(2014.02.01)(변경전약가) [상병코드조회] [질병코드집 다운로드]
제품성상	프리필드 시린지 [제형정보 확인]
포장·유통단위	0.67ml/1관 X 7개 포장
보관방법	차광하여 냉장보관, 얼리지 말것

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