1) 약리작용
이코사펜트산에틸은 오메가-3 지방산의 에이코사펜타엔산(EPA)의 안정적인 에틸에스테르이다. 다가불포화 지방산인 EPA는 심혈관계 사건 발생 감소에 기여하는 작용기전은 명확히 밝혀지지 않았으나, 여러 요인이 복합적으로 작용하는 것으로 추정된다.
잠재적인 작용 기전으로 트리글리세리드가 풍부한 지단백 감소에 따른 지단백 프로파일 개선, 대식세포 축적 감소, 염증 조절, 항혈소판 효과 등이 알려져 있다. 하지만, 각 개별효과의 임상적 의미는 명확하지 않다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
경구 투여 후, 이코사펜트산에틸은 흡수 과정에서 탈에스테르화되고, 활성 대사산물인 EPA는 소장에서 흡수되어 주로 흉관 림프계를 통해 체순환으로 유입된다. EPA의 최고 혈장 농도(Cmax)는 이 약을 식사와 함께 또는 식후 경구 투여했을 때 약 5시간 이내에 도달되었다. 식이 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.
(2) 분포
EPA의 정상상태(steady-state)에서 평균 분포 용적은 약 88L이다. 혈장에서 순환하는 EPA의 대부분은 인지질, 중성지방, 콜레스테릴 에스테르에 결합되어 있으며, 1% 미만이 비에스테르화 지방산으로 존재한다. 비에스테르화 EPA의 99% 이상이 혈장 단백질에 결합한다.
(3) 대사
EPA는 식이 지방산과 유사한 베타 산화를 통해 주로 간에서 대사된다. 베타 산화는 EPA의 긴 탄소 사슬을 아세틸 코엔자임 A로 분할하며, 이는 크렙스 회로를 통해 에너지로 전환된다. 시토크롬 P450을 매개로 한 대사는 EPA 제거의 미미한(minor) 경로이다.
(4) 배설
정상 상태(steady-state)에서 EPA의 혈장 제거 반감기(t1/2)는 89시간이었고, 총 혈장 청소율은 684mL/hr 이었다. 이코사펜트산에틸은 신장 배설을 거치지 않았다.
3) 임상시험 정보
REDUCE-IT 연구는 8,179명의 (이 약 4,089명, 위약 4,090명) 심혈관계 질환 병력(70.7%)이 있거나 당뇨병과 1개 이상의 심혈관계 질환의 위험 요소(29.3%)가 있고, 스타틴 요법 중이며, LDL-콜레스테롤 수치가 >40mg/dL 및 ≤100mg/dL이고 트리글리세리드(TG) 수치가 상승된(환자의 90%는 TG ≥150 mg/dL 및 <500 mg/dL이었음) 성인 환자를 대상으로 한 다국가, 이중맹검, 무작위배정, 위약대조, 사건기반 임상시험이다.
심혈관계 질환 병력이 있는 환자는 관상 동맥 질환, 뇌혈관 또는 경동맥 질환 또는 말초 동맥 질환의 병력이 있는 45세 이상의 환자로, 다른 위험 그룹의 환자는 의학적 치료가 필요한 당뇨병이 있고 적어도 하나 이상의 심혈관계 위험 요소가 있는 50세 이상의 환자로 정의했다.
환자는 바세파(1일 4캡슐)와 위약으로 1:1로 무작위 배정되었다. 평균 추적 관찰 기간은 4.9년이었고 환자의 99.8%가 임상시험이 종료되거나 사망할 때까지 활력 상태가 추적 되었다.
환자의 베이스라인 특징은 평균 연령 중앙값 64세였고, 65세 이상은 46%이었으며, 28.8%가 여성이었다. 인종은 백인, 아시아인, 히스패닉계 및 흑인이 각각 90.2%, 5.5%, 4.2%및 1.9%이었다. 심혈관계 위험 요소는 고혈압(86.6%), 제2형 당뇨병(57.8%), eGFR < 60 mL/min/1.73m2(22.2%), 울혈성 심부전(17.7%), 현재 매일 흡연 중(15.2%) 등이 포함되었다. 베이스라인에서 대부분의 환자는 중강도(63%) 또는 고강도(31%)의 스타틴 요법을 받고 있었고, 한 개 이상의 항혈소판제 및/또는 항혈전제(85.5%), 베타 차단제(70.7%), 항고혈압제(95.2%), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(51.9%), 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB; 26.9%)를 복용하였다. 이 시험에서 PCSK9 억제제를 복용하는 환자는 제외되었다.
안정적인 지질 저하요법(스타틴±에제티미브)에서 베이스라인 LDL-C 중앙값[Q1, Q3]은 75.0 [62.0, 89.0] mg/dL, 공복 TG 중앙값[Q1, Q3]은 216.0[176.0, 272.5]mg/dL, 평균값[SD]은 233.2[80.1]mg/dL 이었다.
이 약은 1차 복합 평가 변수(심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중, 관상 동맥 혈관 재형성, 또는 불안정 협심증으로 인한 입원의 첫 발생까지의 시간, p<0.0001) 및 주요 2차 복합 평가 변수(심혈관계 사망, 심근경색, 또는 뇌졸중의 첫 발생까지의 시간, p<0.0001)를 유의하게 감소시켰다. 1차 및 2차 평가 변수 결과는 [표 2]와 같으며 시간에 따른 1차 복합 평가 변수 및 주요 2차 복합 평가 변수의 사건 발생 곡선(The Kaplan-Meier estimates)은 [그림 1] 및 [그림 2]와 같다.
[표 2] REDUCE-IT에서 1차 및 2차 평가 변수 결과
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이 약 |
위약 |
이 약 대 위약 |
| N = 4,089 n (%) |
N = 4,090 n (%) |
위험비 (95% CI) |
| 1차 복합 평가 변수 |
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| 심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중, 관상 동맥 혈관 재형성, 불안정 협심증으로 인한 입원(5-MACE) |
705 (17.2) |
901 (22.0) |
0.75 (0.68, 0.83) |
| 주요 2차 복합 평가 변수 |
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| 심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중 (3-MACE) |
459 (11.2) |
606 (14.8) |
0.74 (0.65, 0.83) |
| 기타 2차 복합 평가 변수 |
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| 심혈관계 사망1 |
174 (4.3) |
213 (5.2) |
0.80 (0.66, 0.98) |
| 모든 원인에 의한 사망2 |
274 (6.7) |
310 (7.6) |
0.87 (0.74, 1.02) |
| 치명적 또는 비치명적 심근경색 |
250 (6.1) |
355 (8.7) |
0.69 (0.58, 0.81) |
| 치명적 또는 비치명적 뇌졸중 |
98 (2.4) |
134 (3.3) |
0.72 (0.55, 0.93) |
| 응급 또는 긴급 관상 동맥 혈관 재형성 |
216 (5.3) |
321 (7.8) |
0.65 (0.55, 0.78) |
| 관상 동맥 혈관 재형성3 |
376 (9.2) |
544 (13.3) |
0.66 (0.58, 0.76) |
| 불안정 협심증으로 인한 입원4 |
108 (2.6) |
157 (3.8) |
0.68 (0.53, 0.87) |
| 주1 심혈관계 사망에는 판정된 심혈관 질환으로 인한 사망 및 인과관계가 불명확한 사망이 포함된다. 주2 모든 원인에 의한 사망 또는 총 사망률은 1차 복합 평가변수 또는 주요 2차 복합 평가변수의 구성요소가 아니다. 주3 사전 정의된 복합 2차 평가변수에는 응급 또는 긴급 혈관 재형성(p<0.0001)이 포함된다; 관상 동맥 혈관 재형성은 모든 혈관 재형성의 구성요소이며 3차 평가변수로 사전 정의되었다. 주4 침습적/비침습적 검사결과 응급 입원을 요하는 심근 허혈에 의해 발생한 것으로 결정된다. |
[그림 1] REDUCE-IT에서 1차 복합 평가 변수의 카플란-마이어 추정 발생률
약어 : CI (신뢰구간, Confidence interval)
[그림 2] REDUCE-IT에서 주요 2차 복합 평가변수의 카플란-마이어 추정 발생률
약어 : CI (신뢰구간, Confidence interval)
베이스라인의 TG 및 LDL-C 중앙값은 시험군간 유사했다. 베이스라인에서 1년까지 TG 중앙값 변화량(변화율)은 시험군은 –39mg/dL (-18%), 위약군은 5mg/dL(2%)이었고, LDL-C 중앙값 변화량(변화율)은 시험군 2mg/dL(3%), 위약군은 7mg/dL(10%)이었다.
4) 독성시험 정보
(1) 발암성
26주간의 형질전환 마우스 시험에서, 이 약을 500, 1000, 2000, 4600 mg/kg으로 경구 투여 시, 4600mg/kg(체표면적 기준 임상 최대 용량의 5.6배)을 투여한 수컷 근위부 꼬리의 피부/피하 조직의 양성 편평 세포 유두종이 관찰되었으나, 임상적으로 유의미한 연관성은 없었다.
104주간의 랫드 발암성 시험에서, 0.09, 0.27, 0.91g/kg을 투여 시, 수컷의 모든 투여군 및 비투여군과 암컷 0.27g/kg(체표면적 기준 임상 최대 용량의 2.2배) 이상에서 장간막 림프절 내 양성의 혈관종과 혈관육종이 관찰되었고, 종양은 양성이었다.
(2) 유전독성
이 약은 시험관내 Ames 시험에서 돌연변이 유발성 및 설치류 골수 소핵시험(4.55g/kg)에서 음성이었으나, CHO 세포를 이용한 염색체 이상 시험에서는 양성으로 나타났다.
(3) 생식·발생독성
랫드를 대상으로 한 수태능 및 초기배발생시험에서 3g/kg(체표면적 기준 임상 최대 용량의 7배)까지 투여 시 수태능에 영향이 없었다. 랫드 및 토끼를 대상으로 한 배태자 발생시험에서 최고 용량 수준(각각 2g/kg, 1g/kg; 체표면적 기준 임상 최대 용량의 각 5배)에서 배태자 발생에 영향이 없었다. 랫드를 대상으로 한 출생 전후 발생 시험에서 3g/kg까지 투여 시 세대간 태자 및 출생자 발생에 위해한 영향이 없었다.
(4) 14C-Ethyl-EPA 분포
14C-Ethyl-EPA를 투여받은 임신한 랫드에서, 태아와 태반에서 14C-Ethyl-EPA 농도는 투여 후 24시간에 모체 혈장 농도보다 각각 1.9배 및 3.6배 높았다.
14C-Ethyl-EPA를 투여받은 수유 중인 랫드의 모유에서 14C-Ethyl-EPA 농도는 투여 후 24시간에 모체 혈장 농도보다 약 6~14배 높았다.
전문/일반
