이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.
1) 작용기전
로자놀릭시주맙은 인간화 면역글로불린(Ig) G4 단클론 항체로, 일반적으로 IgG를 세포내 분해로부터 보호하고 IgG를 세포 표면으로 다시 재활용하는 수용체인 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 IgG의 결합을 억제하여 혈청 IgG 농도를 감소시킨다. 로자놀릭시주맙은 동일한 기전을 통해 중증근무력증과 관련된 병원성 IgG 자가항체의 농도를 감소시킨다. 로자놀릭시주맙의 임상 데이터에 따르면, FcRn의 다른 부위에 결합하는 알부민 수치에 대한 임상적으로 관련된 영향은 확인되지 않았다.
2) 약력학적 정보
로자놀릭시주맙을 매주 피하 투여한 결과 총 IgG 혈청 농도가 빠르게 지속적으로 감소했으며, 1주 이내에 베이스라인 대비 45%의 유의한 감소를 보였고 약 3주 후에는 최대 73%까지 감소하였다. 투여를 중단한 후 약 8주 이내에 IgG 농도가 베이스라인 수준으로 회복되었다. 모든 하위 클래스 IgG에서 유사한 효과가 관찰되었다.
3) 약동학적 정보
흡수
로자놀릭시주맙을 피하 투여한 후 약 2일 후에 최고 혈장 농도에 도달한다. SC 투여 후 로자놀릭시주맙의 절대 생체이용률은 집단약동학 분석에서 약 70%로 추정되었다.
분포
로자놀릭시주맙의 겉보기 분포용적은 집단약동학 분석에서 추정하였을 때 약 7L이다.
생체 내 변환
로자놀릭시주맙은 내인성 IgG와 유사한 방식으로 이화 작용 경로를 통해 작은 펩타이드와 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.
배설
유리 약물에 대한 겉보기 선형 청소율은 약 0.9 L/day이다.
선형성/비선형성
로자놀릭시주맙은 표적 매개 약물 처리를 거치는 단클론 항체에 전형적인 비선형 약동학을 나타냈다. 로자놀릭시주맙 노출은 피하 투여 후 1mg/kg에서 20mg/kg에 이르는 용량 범위에서 용량에 비례 이상으로 증가되었다.
특수 모집단
• 연령, 성별 또는 인종
집단약동학 분석 결과, 로자놀릭시주맙의 약동학에 대한 연령, 성별 또는 인종의 임상적으로 유의미한 영향은 발견되지 않았다.
• 신장애 또는 간장애
신장 또는 간 기능 장애가 있는 환자를 대상으로 한 고유한 연구는 수행되지 않았다. 그러나 신장 또는 간 기능 장애는 로자놀릭시주맙의 약동학에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 집단약동학 분석에 따르면, 신장 기능(추정 사구체 여과율[eGFR] 38-161 ml/min/1.73m2) 또는 간 생화학 및 간 기능 검사(ALT, AST, 알칼리성 인산분해효소 및 빌리루빈)는 로자놀릭시주맙 겉보기 선형 청소율에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.
4) 비임상 정보
만성 독성
비임상 데이터에 따르면 반복 투여 독성 및 생식 독성에 대한 연구에 따르면 인체에 대한 특별한 위험은 없는 것으로 나타났다. 사이노몰거스 원숭이와 붉은털원숭이에게 투여한 결과, 관련 독성학적 소견 없이 예상되는 IgG 감소가 관찰되었다.
기형 유발성/배태자 발생
임신한 사이노몰거스 원숭이를 임신 20일째부터 이유까지 치료한 결과, 발생 독성이 나타나지 않았다. 치료받은 새끼 원숭이의 태자는 약리학으로부터 예상한 바와 같이 IgG 수치가 매우 낮았다. IgG 수치는 60일 이내에 대조군 수치 이상으로 회복되었다. T세포 의존성 항체 반응(TDAR) 분석으로 평가한 결과, 치료받은 어미의 새끼에 대해 면역 기능에 미치는 영향은 없었다.
가임력 손상
원숭이를 대상으로 한 로자놀릭시주맙의 26주 반복투여 독성시험에서 성적으로 성숙한 동물의 수컷 및 암컷 생식 기관에서 치료와 관련된 변화가 관찰되지 않았다. 암컷의 월경 주기 및 수컷의 생식 평가변수 (사정액 중량, 정자 수, 정자 운동성 및 형태)를 평가한 결과, 치료와 관련된 변화는 나타나지 않았다.
유전독성
로자놀릭시주맙은 단클론 항체이므로 유전독성 연구는 수행되지 않았다. 발암성 시험 또는 생식력 시험(남성 또는 여성)는 수행되지 않았다.
5) 임상시험 정보
⦁ 3상 임상시험
이 약의 안전성과 유효성은 MG0003 3상 임상시험에서 전신 중증근무력증 환자에서 평가되었다. 이 약의 장기 안전성, 내약성 및 유효성은 2건의 3상 라벨 공개 연장 시험에서 평가되었고, 1건의 라벨 공개 연장 시험(MG0007)에서는 임상적 필요에 따라 이 약을 6주 치료 주기로 투여하였고, 1건의 라벨 공개 연장 시험(MG0004)에서는 매주 투여하였다.
환자들은 18세 이상이었고, 체중 35 kg 이상이었으며, 전신 중증근무력증 진단을 받았고 항아세틸콜린 수용체 또는 항근육 특이 티로신 키나제 항체에 대해 자가항체가 있었고, 미국중증근무력증재단(MGFA, Myasthenia Gravis Foundation of America) 분류기준 Class II ~ IVa이고, MG-ADL(MG-Activities of Daily Living, 전신 중증근무력증-일상생활활동) 점수가 3점 이상이고 (안과 외 증상으로 인한 점수가 3점 이상), QMG(Quantitative Myasthenia Gravis, 정량적 중증 근무력증) 점수가 11점 이상이어야 했다. 이 약의 유효성과 안전성은 시험 MG0003 연구에서 위약과 비교하여 평가되었다.
⦁ 임상시험 MG0003
임상시험 MG0003은 최대 18주 동안 200명의 환자를 평가하였고 환자들이 체중에 따라 약 (≈) 7 mg/kg (권장 용량에 해당, 용법용량 항 참조) 또는 더 높은 용량에 해당하는 이 약 또는 위약을 투여받도록 무작위배정되었다. 치료는 6주 동안 주 1회 투여 후 8주 관찰 기간으로 구성되었다.
전반적으로 환자 인구통계와 베이스라인 질병 특성은 치료 그룹 간에 균형있게 분포되었다. 대부분의 환자는 여성(60.5%), 65세 미만(75.5%), 주로 백인(68.0%) 또는 아시아인(10.5%) 인종이었으며, MGFA 임상분류 2 또는 3등급(96.0%)이었다. 중증근무력증 진단 당시의 연령 중앙값은 44.0세였고, 진단 이후 기간 중앙값은 5.8년이었다.
위약군(29.9%)에서 남성 환자의 비율이 이 약 ≈7 mg/kg 용량군(40.9%)보다 낮았다. MG0003 참여 환자에서 자가항체 분포는 항 MuSK 양성 10.5%, 항 AChR 양성 89.5%였다. 전반적으로 환자의 95.5%가 연구기간 동안 최소 하나의 중증근무력증 표준치료제를 지속적으로 투여 받았으며, 여기에는 85.5%가 아세틸콜린에스테라제 억제제를, 64.0%가 코르티코스테로이드, 50.0%가 면역억제제를 투여받았고, 35.5%가 코르티코스테로이드와 면역억제제를 안정된 용량으로 투여받았다.
이 약과 위약군에서 MG-ADL 총점 중앙값은 8.0이었고, QMG 총점 중앙값은 15.0이었다.
일차 및 이차 유효성 평가변수에 대한 결과는 아래의 표 2에 제시되어 있다. 이 약 치료군과 위약군의 환자 중 각각 71.9%, 31.3%가 MG-ADL 반응 기준을 충족했다.
표2. 43일째에 베이스라인 대비 유효성 결과 변화
| 유효성 평가변수 |
위약 (N=67) |
로자놀릭시주맙 ≈7mg/kg (N=66) |
로자놀릭시주맙 ≈10mg/kg (N=67) |
| MG-ADL |
| LS 평균 (SE) |
-0.784 (0.488) |
-3.370 (0.486) |
-3.403 (0.494) |
| 위약 대비 차이 |
NA |
-2.586 |
-2.619 |
| 차이에 대한 95% CI |
NA |
-4.091, -1.249 |
-3.994, -1.163 |
| 차이에 대한 P-값 |
NA |
<0.001 |
<0.001 |
| MG-C |
| LS 평균 (SE) |
-2.029 (0.917) |
-5.930 (0.916) |
-7.554 (0.934) |
| 위약 대비 차이 |
NA |
-3.901 |
-5.525 |
| 차이에 대한 95% CI |
NA |
-6.634, -1.245 |
-8.303, -2.968 |
| 차이에 대한 P-값 |
NA |
<0.001 |
<0.001 |
| QMG |
| LS 평균 (SE) |
-1.915 (0.682) |
-5.398 (0.679) |
-6.672 (0.692) |
| 위약 대비 차이 |
NA |
‑3.483 |
‑4.756 |
| 차이에 대한 95% CI |
NA |
-5.614, -1.584 |
-6.821, -2.859 |
| 차이에 대한 P-값 |
NA |
<0.001 |
<0.001 |
≈=대략적인 용량; CI= 신뢰구간; N=치료군에서 총 환자 수; n=환자 수; LS=최소제곱; SE=표준오차. MG-ADL=MG-Activities of Daily Living; MG C=Myasthenia Gravis Composite score; QMG= Quantitative Myasthenia Gravis; MG=myasthenia gravis.
이 약 ≈7 mg/kg을 투여받고 43일차에 데이터를 확보한 MuSK 양성 환자(n=5)의 경우, 결과는 전체 그룹과 일치하였다.
구제치료를 필요로 한 환자는 이 약 치료군에서는 없었고, 위약치료군에서 3명 있었다. 관찰 기간 동안 ≈7 mg/kg를 투여받은 환자 1명이 구제치료를 받았고, 19명의 환자가 이 약 치료를 위한 라벨 공개 연장 시험으로 조기에 전환하였다.
그림 1은 MG0003에서 43일차에 베이스라인에서 MG-ADL 점수의 평균 변화를 보여준다.
그림 1: MG-ADL 점수의 베이스라인 대비 관찰된 평균 변화
CfB=베이스라인 대비 변화; MG−ADL=중증근무력증 일상생활 활동; RLZ=로자놀릭시주맙
오차 막대는 +/− 표준오차를 나타낸다.
⦁ 임상시험 MG0007
라벨 공개연장시험 MG0007에서는 이 약의 후속 주기 투여 후에도 일관된 임상적 개선이 관찰되었다.
전문/일반
