모든 연령군에서 임상시험에서 보고된 이상사례는 신체부위 및 빈도에 따라 아래와 같으며 빈도에 대한 정의는 다음과 같다.
매우 흔함: ≥10%, 흔함: ≥1% 및 <10%, 흔하지 않음: ≥0.1% 및 <1%, 드물게: ≥0.01% 및 <0.1%, 매우 드물게: <0.01%
1) 6주에서 17세까지의 소아
<생후 6주에서 15개월의 영아>
이 백신의 안전성은 2건의 무작위배정, 이중맹검, 활성대조 제3상 임상시험에서 평가되었다(시험 B7471011(시험1011), B7471013(시험1013)). 본 안전성 분석에는 전 세계적으로 이 백신의 4회접종 중 1회이상을 투여 받은 2,001명의 대상자와 프리베나13의 4회접종 중 1회이상을 투여 받은 1,493명의 대상자가 포함되었다. 시험1011과 시험1013은 각각 이 백신 또는 프리베나13에 1:1 혹은 2:1로 무작위 배정되어 생후 2, 4, 6, 12-15개월에 4회 접종한, 안전성 및 면역원성 또는 내약성 및 안전성에 대한 이중맹검, 활성대조 임상시험이다. 시험 B7471013에서 111명의 후기미숙아(임신 34주 초과-37주 미만)가 포함되었으며, 이 백신 투여군은 77명이고 프리베나13 투여군은 34명이었다.
시험1011 및 1013은 2, 4, 6, 12-15개월로 4회 접종된 이 백신 또는 프리베나13을 평가했다. 대상자는 다른 기본 소아용백신과 병용 투여되거나 투여가 허용되었다. (‘4. 상호작용’ 항 참조).
모든 영아 임상시험에서 약물이상반응의 빈도와 중증도는 이 백신과 프리베나13 투여군에서 일반적으로 유사했다.
▪ 예측된 약물이상반응
이 백신을 영아 모집단에 4회 접종으로 투여했을 때 중증 국소반응 및 전신반응 비율이 낮고, 1-3일내에 대부분의 반응이 해소되었다. 이 백신 투여 후 반응원성 사례를 보인 대상자의 비율은 일반적으로 프리베나13 투여 후와 유사했다. 영아 자료에 따르면, 이 백신의 모든 용량에서 가장 빈번하게 보고된 국소반응 및 전신반응은 자극과민성, 졸음 및 주사부위 통증이었다.
핵심임상시험인 시험 1011에 따르면 4회접종을 받은 영아에서 이 백신 또는 프리베나13을 각각 투여 후 7일이내에 발생한 국소반응 및 전신반응의 비율은 표 1에 나와 있다.
대부분의 약물이상반응은 백신접종 후 경증 또는 중등증이었고, 중증 반응은 드물게 보고되었다.
[표 1] 4회 예방접종을 받은 영아에서 각 접종 후 7일 이내에 발생한 국소반응 및 전신반응(시험 1011)
투여
1차투여
2차투여
3차투여
4차투여
(추가 접종)
이 백신
(Na=993)
%
프리베나13
(Na=974)
%
이 백신
(Na=940)
%
프리베나13
(Na=924)
%
이 백신
(Na=914)
%
프리베나13
(Na=901)
%
이 백신
(Na=826)
%
프리베나13
(Na=815)
%
국소반응
주사부위 통증c
(전체)
49.1
45.3
44.0
41.7
38.6
39.0
35.7
35.8
중증
0.1
0
0
0
0
0
0.4
0
홍반b (전체)
25.5
24.6
23.2
26.4
25.4
27.2
23.5
26.6
중증
0
0
0
0
0
0
0
0
종창b (전체)
16.4
18.8
15.5
17.3
17.1
17.6
14.9
17.3
중증
0.1
0
0
0
0
0.1
0
0
전신반응
자극과민성 (전체) d
70.9
71.7
71.6
68.8
64.4
63.0
61.0
61.1
중증
4.5
3.9
4.0
4.2
1.8
2.2
2.7
1.3
졸음 (전체)e
67.2
66.0
54.7
55.6
44.1
44.1
39.5
39.5
중증
0.9
1.1
0.7
0.9
0.5
0.9
0.6
0.6
식욕 감소 (전체) f
24.4
23.9
26.4
23.5
20.6
22.4
24.8
25.2
중증
0.2
0.3
0.2
0.5
0.4
0.3
0.4
0.7
38.0℃ 이상 열 (전체)
10.3
7.5
17.3
16.3
12.6
13.7
14.5
14.0
38.0°C 이상 -
38.4°C 열
7.3
6.3
10.9
10.0
7.7
7.9
6.5
7.7
38.4°C 초과 -
38.9°C 열
2.2
0.9
4.0
4.2
3.4
3.9
5.1
3.2
38.9℃초과 -
40℃ 열
0.7
0.3
2.2
2.2
1.4
1.9
2.7
2.9
40.0℃초과 열
0.1
0
0.2
0
0.1
0
0.2
0.1
a. N=예방접종후전자일지자료가보고된대상자수. 이값은백분율계산의분모이다.
b. 전체: 0.0 cm 초과, 중등증: 2.0 초과에서7.0 cm까지, 중증: 7.0 cm 초과.
c. 전체: 모든주사부위통증, 중등증: 부드럽게만졌을경우울음을동반한통증, 중증: 사지움직임에제한유발.
d. 전체사례에는경증, 중등증, 중증이포함되며; 경증: 쉽게진정, 중등증: 증가된주의를요함, 중증: 진정되지않음
e. 전체사례에는경증, 중등증, 중증이포함되며; 경증: 잠이늘어나거나길어짐, 중등증: 약간침울하여일상활동을방해함, 중증: 일상생활에관심이없을정도로장애가생김
f. 전체사례에는경증, 중등증, 중증이포함되며; 경증: 식욕에관심이줄음, 중등증: 경구섭취가감소함, 중증: 섭취거부
시험1013에서 보고된 예측된 약물이상반응은 시험 1011과 전반적으로 유사한 안전성 프로파일을 보였다.
시험1013에서 미숙아 하위군(임신 34주에서-37주 미만에 태어난 영아 111명)의 국소반응 및 전신반응은 이 시험의 만삭아와 비슷하거나 더 낮았다. 미숙아 하위군에서 보고된 빈도는 국소반응(이 백신 투여군에서 31.7%-55.3%, 프리베나13 투여군에서 37.9%-47.1%) 및 전신반응(이 백신 투여군에서 65.0%-85.5%, 프리베나13 투여군에서 59.4%-77.4%)으로 이 백신과 프리베나13 투여에서 유사했다. 대부분의 약물이상반응은 백신접종 후 1-2일 이내에 발생했고, 경증에서 중등도이었으며, 지속기간이 짧았다(1-3일).
▪ 예측되지 않은 중대한 이상사례
시험1011 및 1013에서 1차 접종 이후부터 마지막 접종 후 6개월 이내에 중대한 이상사례를 보고한 시험 대상자의 비율은 이 백신(각각 4.5%와 4.4%)과 프리베나13(각각 3.1%와 5.6%)에서 낮고 유사했다. 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상사례는 해당 연령군에서 빈번하게 관찰되는 감염으로 인한 입원을 포함했다. 모든 중대한 이상사례는 시험 책임자에 의해 이 백신과 관련이 없다고 판단되었다.
<15개월에서-17세까지의 소아>
제3상 시험B7471014(시험1014)에서 15개월에서-18세 미만 대상자 831명이 4개 연령군(15개월에서-24개월 미만 대상자 209명, 2세에서-5세 미만 대상자 216명, 5세에서-10세 미만 대상자 201명, 10세에서-18세 미만 대상자 205명)으로 이 백신을 단회 투여받았다. 5세 미만의 대상자는 사전에 프리베나13을 최소 3회 투여받았다.
▪ 예측된 약물이상반응
시험1014는 15개월에서 - 17세까지의 소아를 대상으로 이 백신 단회 투여의 안전성을 평가했다. 소아(연령군별)에서 이 백신 또는 프리베나13 투여 후 7일 이내에 발생한 국소반응 및 전신반응 비율이 표 2에 나와 있다.
15개월부터 - 2세 미만의 대상자에서 수집된 예측된 전신반응의 유형은 영아에서 수집된 것과 일치했으나, 2세 이상 소아에서 수집된 전신반응은 대상자와의 구두 의사소통이 필요했다.
이 백신을 투여한 2세 미만 대상자의 모든 용량에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응(>10%)은 자극과민성(61.8%), 주사부위 통증(52.5%), 졸음/수면 증가(41.7%), 주사부위 홍반(37.7%), 식욕감소(25.0%), 주사부위 종창(22.1%), 38.0°C 이상의 열(11.8%)이었다. 2세 이상의 대상자에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 주사부위 통증(66.0%-82.9%), 근육통증(26.5%-48.3%), 주사부위 홍반(15.1%-39.1%), 피로(27.8%-37.2%), 두통(5.6%-29.3%), 주사부위 종창(15.6%-27.1%)이었다.
[표 2] 15개월에서-17세까지의 대상자에서 예방접종 후 7일 이내에 발생한 국소반응 및 전신반응(시험1014)
연령
15개월부터 24개월 미만
2세부터 5세 미만
5세부터 10세 미만
10세부터 18세 미만
이 백신
(Na=204)
%
이 백신
(Na=215)
%
이 백신
(Na=199)
%
이 백신
(Na=205)
%
국소반응
홍반b (전체)
37.7
39.1
37.2
15.1
중증
0
0.9
2.0
0.5
종창b (전체)
22.1
23.3
27.1
15.6
중증
0
0.5
1.0
0
주사부위 통증c (전체)
52.5
66.0
82.9
82.0
중증
1.0
1.4
1.5
1.5
전신반응d
38.0℃이상 열 (전체)
11.8
3.3
0.5
0
38.0℃이상 38.4℃까지 열
5.9
1.4
0.5
0
38.4℃초과 38.9℃까지 열
2.9
1.4
0
0
38.9℃초과 40℃까지 열
2.9
0.5
0
0
40.0℃초과 열
0
0
0
0
식욕 감소e (전체)
25.0
-
-
-
중증
1.0
-
-
-
졸음/수면 증가f (전체)
41.7
-
-
-
중증
1.0
-
-
-
자극과민성g (전체)
61.8
-
-
-
중증
2.0
-
-
-
피로h (전체)
-
37.2
28.1
27.8
중증
-
0.9
0.5
0
두통h (전체)
-
5.6
18.6
29.3
중증
-
0.5
1.0
1.5
근육통h (전체)
-
26.5
39.2
48.3
중증
-
0.5
1.5
0.5
관절통h (전체)
-
3.7
6.5
8.3
중증
-
0
0.5
0
a. N=예방접종 후 전자일지 자료가 보고된 대상자 수. 이 값은 백분율 계산의 분모이다.
b. 전체: 0.0 cm 초과, 중등증: 2.0초과에서 7.0 cm까지, 중증: 7.0 cm 초과.
c. 15개월에서-24개월 미만 대상자의 경우, 전체: 모든 주사부위 통증, 중등증: 부드럽게 만졌을 경우 울음을 동반한 통증, 중증: 사지 움직임에 제한 유발. 2세부터-18세 미만 대상자의 경우, 전체: 모든 주사부위 통증, 중등증: 활동 저해, 중증: 일상활동 방해.
d. 15개월부터-24개월 미만 대상자의 경우, 발생한 전신반응은 열, 식욕감소, 졸음/수면 증가 및 자극과민성이었다. 2세부터-18세 미만 대상자의 경우, 발생한 전신반응은 열, 피로, 두통, 근육통 및 관절통이었다.
e. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증: 식욕에 관심이 줄음, 중등증: 경구 섭취가 감소함, 중증: 섭취 거부
f. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증: 잠이 늘어나거나 길어짐, 중등증: 약간 침울하여 일상 활동을 방해함, 중증: 일상생활에 관심이 없을 정도로 장애가 생김
g. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증: 쉽게 진정, 중등증: 증가된 주의를 요함, 중증: 진정되지 않음
h. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증은 활동에 방해받지 않으며, 중등증은 활동에 방해가 있고 중증은 일상적인 활동을 할 수 없음
▪ 예측되지 않은 중대한 이상사례
시험 1014에서 백신접종 후 6개월 이내에 대상자 5명에서 중대한 이상사례가 보고되었다(생후 15개월 이상 - 24개월 미만 2명[1.0%], 10세 이상 – 18세 미만 3명[1.5%]). 백신접종 후 1개월이내에 생후 15개월 이상 - 24개월 미만 1명(0.5%)에서 중대한 이상사례가 보고되었다. 이 백신과 관련된 것으로 여겨지는 중대한 약물이상반응은 없었다.
<소아 임상시험에서 예측되지 않은 약물이상반응>
생후 6주에서 - 5세 미만 소아에 대한 이 백신의 임상시험에서 보고된 예측되지 않은 약물이상반응에는 설사(1.0%), 구토(1.4%), 발진(1.0%), 두드러기 또는 두드러기-유사 발진(0.5%), 발작(열성발작 포함)(0.4%) 및 백신 접종부위 과민증(<0.1%)이 포함되었다.
5세부터 - 18세 미만 소아에 대한 이 백신의 임상시험에서 보고된 예측되지 않은 약물이상반응에는 두드러기 또는 두드러기-유사 발진(0.5%)이 포함되었다.
2) 18세 이상 성인
제3상 임상시험(임상시험 1007, 1008, 1006, 1009)에서는 4,974명의 대상자가 이 백신을 투여받았다. 여기에는 18-49세 1,798명, 50-59세 334명, 60세 이상 2,842명(65세 이상은 1,535명)이 포함되었다. 제3상 시험에서 이 백신을 투여받은 대상자 중 4,350명은 폐렴구균 백신접종 경험이 없었고, 253명은 이전에 프로디악스-23(폐렴구균 폴리사카라이드 백신[23가], PPSV23)을 투여받았고(등록전 1년 이상-5년 이하), 246명은 이전에 프리베나13 단독으로(등록전 6개월 이상), 125명은 이전에 프리베나13 투여 후 PPSV23을 투여받았다(등록전 1년 이상 PPSV23용량). 시험대상자는 백신접종 후 1개월 동안 이상사례 및 백신접종 후 6개월까지의 중대한 이상사례가 평가되었다.
▪ 예측된 약물이상반응
폐렴구균 예방접종 경험이 없는 성인 및 이전에 폐렴구균 예방접종을 받은 성인에서 발생한 약물이상반응의 빈도는 각각 표3 및 표4에 나와 있다. 국소반응(주사부위 홍반, 종창, 통증)은 예방접종 후 연속 10일동안 전자일지에 관찰 요청되었다. 전신반응(열, 피로, 두통, 근육통 및 관절통)은 예방접종 후 7일 동안 매일 전자일지에 관찰 요청되었다.
시험 B7471007(핵심 임상시험 1007)과 B7471008(로트(Lot)의 일관성 시험1008)의 18-49세 대상자에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 주사부위 통증(79.2%), 근육통(62.9%), 피로(46.7%), 두통(36.7%) 및 관절통(16.2%)이었다. 시험 1007의 50-59세 대상자에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 주사부위 통증(72.5%), 근육통(49.8%), 피로(39.3%), 두통(32.3%) 및 관절통(15.4%)이었고, 60세 이상 대상자에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 주사부위 통증(55.4%), 근육통(39.1%), 피로(30.2%), 두통(21.5%) 및 관절통(12.6%)이었다. 이는 일반적으로 경증 또는 중등증이었으며 백신접종 후 수일 이내에 해소되었다.
일반적으로 국소반응의 발생일 중앙값은 제1일(예방접종일)-제2.5일 사이였고, 국소반응 해소기간 중앙값은 1-2일이었다. 대부분 전신반응의 발생일 중앙값은 일반적으로 제1일-제2일 사이였으며, 전신반응 해소기간 중앙값은 1-2일이었다.
[표 3] 시험 1007 및 1008에서 폐렴구균 백신접종 경험이 없는 성인의 예방접종 후 나타난 국소반응 및 전신반응
시험 1007
60세 이상
시험 1007
50-59세
시험 1007 및 시험 1008
18-49세
이 백신
(Na=1505)
%
프리베나13
(Na=1483)
%
이 백신
(Na=331)
%
프리베나13
(Na=111)
%
이 백신
(Na=1,791)
%
프리베나13
(Na=355)
%
국소반응b
홍반c (전체)
7.3
6.2
8.2
5.4
7.4
7.3
중증
0.8
0.2
0.3
0
0.5
0
종창c (전체)
7.5
8.0
8.8
10.8
9.1
9.9
중증
0.3
0.3
0
0
0.2
0
주사 부위 통증d (전체)
55.4
54.1
72.5
69.4
79.2
77.7
중증
0.2
0.3
1.2
0.9
1.0
1.4
전신반응b
38.0℃ 이상 열 (전체)
0.9
0.8
1.5
0.9
1.2
1.1
38.0℃ 이상 - 38.4℃ 열
0.3
0.4
0.6
0.9
0.7
0.3
38.4℃ 초과 - 38.9℃ 열
0.3
0.2
0.3
0
0.3
0.3
38.9℃ 초과 - 40.0℃ 열
0.0
0
0.3
0
0.2
0.6
40.0℃ 초과 열
0.3
0.2
0.3
0
0
0
피로d (전체)
30.2
30.7
39.3
36.0
46.7
43.7
중증
1.2
1.2
0.9
2.7
1.7
2.3
두통d (전체)
21.5
23.3
32.3
36.0
36.7
36.6
중증
0.7
0.3
0.9
0.9
1.8
0.8
근육 통증d (전체)
39.1
37.3
49.8
49.5
62.9
64.8
중증
0.4
0.5
0.6
0.9
1.1
1.7
관절 통증d (전체)
12.6
13.7
15.4
20.7
16.2
15.2
중증
0.3
0.2
0
0.9
0.3
0.8
a. N=예방접종 후 전자일지 자료가 보고된 대상자 수.
b. 예방접종 후 10일 이내에 발생한 국소반응, 예방접종 후 7일 이내에 발생한 전신반응.
c. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증은 >2.0 에서 5.0 cm, 중등증은 >5.0 에서 10.0 cm, 중증은 >10.0 cm
d. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증은 활동에 방해받지 않으며, 중등증은 활동에 방해가 있고 중증은 일상적인 활동을 할 수 없음.
시험 B7471009(시험 1009)는 한국, 일본, 대만에서 폐렴구균 백신접종 경험이 없는 60세 이상의 성인을 대상으로 이 백신을 평가했다. 이 시험의 대상자에서 가장 빈번하게 보고된 국소반응은 주사부위 통증이었으며, 대부분의 국소반응은 경미하거나 중증이었다. 피로와 근육통은 두 그룹 모두 대상자의 약 20%에서 보고되었다. 대부분의 전신반응은 경미하거나 중등증이었다.
시험1009에서 보고된 예측된 약물이상반응은 시험 1007/1008과 전반적으로 유사한 안전성 프로파일을 보였다.
시험B7471006(시험1006)에서 다양한 폐렴구균 상태가 있었던(과거 PPSV23접종, 과거 프리베나13 접종 또는 과거 프리베나13 접종 후 PPSV23 접종) 65세 이상 대상자를 대상으로 이 백신을 평가했다. 이 시험의 대상자에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 시험1007의 60세 이상 대상자에서 기술된 것과 빈도가 유사했으며, 주사부위 통증(61.2%)은 이전에 프리베나13을 투여받은 대상자에서, 관절통(16.8%)은 이전에 프리베나13 투여 후 PPSV23을 투여받은 대상자에서 약간 더 높았다.
일반적으로 국소반응의 발생일 중앙값은 제1일(예방접종일) 혹은 제2일이었고, 국소반응 해소기간 중앙값은 1-2일이었다. 대부분 전신반응의 발생일 중앙값은 일반적으로 제1일-제3.5일 사이였으며, 전신반응 해소기간 중앙값은 1-2일이었다.
[표 4] 시험 1006에서 이전 폐렴구균 백신접종 상태에 따라 65세 이상 성인의 예방접종 후 나타난 국소반응 및 전신반응
시험 1006
이전의 폐렴구균 예방접종 상태c
PPSV23
프리베나13
프리베나13 및 PPSV23
이 백신
(Na=253)
%
프리베나13
(Na=121)
%
이 백신
(Na=245)
%
PPSV23
(Na=126)
%
이 백신
(Na=125)
%
국소반응b
홍반d (전체)
7.9
2.5
8.6
12.7
4.8
중증
1.2
0
0.4
0.8
0
종창d (전체)
9.9
6.6
9.4
14.3
4.0
중증
1.2
0
0
0.8
0
주사 부위 통증e (전체)
50.2
43.0
61.2
56.3
52.8
중증
0
0.8
0.4
1.6
0
전신반응b
38.0℃ 이상 열 (전체)
0.8
0
0
1.6
0
38.0℃ 이상 - 38.4℃ 열
0.8
0
0
0.8
0
38.4℃ 초과 - 38.9℃ 열
0
0
0
0.8
0
38.9℃ 초과 - 40.0℃ 열
0
0
0
0
0
40.0℃ 초과 열
0
0
0
0
0
피로e (전체)
28.9
22.3
31.0
33.3
32.8
중증
0
2.5
1.2
0
1.6
두통e (전체)
17.8
18.2
13.5
21.4
19.2
중증
0.4
0
0
0
0.8
근육 통증e (전체)
32.0
31.4
33.9
46.0
37.6
중증
0.4
2.5
0
2.4
0.8
관절 통증e (전체)
6.7
10.7
11.8
15.9
16.8
중증
0
0.8
0
0
0
a. N=예방접종 후 전자일지 자료가 보고된 대상자 수.
b. 예방접종 후 10일 이내에 발생한 국소반응, 예방접종 후 7일 이내에 발생한 전신반응.
c. 임상시험 등록의 1년이상-5년이하 이전에 PPSV23을 접종받았거나(PPSV23), 등록의 6개월 이상 이전에 프리베나13을 접종받았거나(프리베나13), 등록의 1년 이상 이전에 프리베나13 투여후 PPSV23을 접종받은(프리베나13 및 PPSV23) 대상자를 포함한다.
d. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증은 >2.0 에서 5.0 cm, 중등증은 >5.0 에서 10.0 cm, 중증은 >10.0 cm
e. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증은 활동에 방해받지 않으며, 중등증은 활동에 방해가 있고 중증은 일상적인 활동을 할 수 없음.
▪ 예측되지 않은 중대한 이상사례
시험 1007과 1008에 참여한 폐렴구균 백신접종 경험이 없는 시험대상자 중에서 백신접종 6개월 이내에 한 개 이상 중대한 이상사례를 보고한 비율은 이 백신(≤2.4%)이 프리베나13(≤1.9%) 보다 낮거나 유사했다. 중대한 이상사례는 60세 이상 시험대상자(이 백신: 2.4%, 프리베나13: 1.9%)에서 젊은 연령대(두 백신 모두 ≤0.9%)보다 약간 더 높은 빈도로 보고되었다. 시험책임자는 보고된 중대한 이상사례 중 어느 것도 이 백신과 관련이 있다고 평가하지 않았다.
시험 1009에 참여한 폐렴구균 백신접종 경험이 없는 시험대상자 중에서 백신접종 1개월 이내에 한 개 이상 중대한 이상사례를 보고한 비율은 이 백신과 프리베나13군에서 낮거나(1% 이하) 유사했다. 보고된 중대한 이상사례 중 프리베나13군의 대상자 1명에서 보고된 2건의 중대한 이상사례는 임상 백신 투여와 관련이 있었다.
시험 1006에 참여한 이전 폐렴구균 백신접종 이력이 있는 65세 이상 시험 대상자 중에서 백신접종 6개월 이내에 한 개 이상 중대한 이상사례를 보고한 비율은 이 백신(≤3.7%)이 대조 백신(≤2.8%) 보다 낮거나 유사했다. 시험책임자는 보고된 중대한 이상사례 중 어느 것도 이 백신과 관련이 있다고 평가하지 않았다.
▪ 예측되지 않은 약물이상반응
성인을 대상으로 한 이 백신의 임상시험에서 보고된 예측되지 않은 약물이상반응은 아래와 같다.
표 5는 소아 및 성인 모집단에서 프리베나13의 시판 후 사용 중 자발적으로 보고된 약물이상반응을 포함하며, 이는 이 백신에서도 발생할 수 있다. 이 백신에는 프리베나13의 모든 성분(폴리사카라이드 접합체 및 첨가제)이 포함되어 있으므로 프리베나13의 시판 후 안전성 경험은 이 백신과 관련이 있다. 이러한 약물이상반응은 불특정 크기의 모집단에서 자발적으로 보고되었다. 따라서 빈도를 확실하게 추정하거나 모든 사례에 대해 백신 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 가능하지 않다.
[표 5] 프리베나13 시판 후 경험에서의 약물이상반응
기관계
빈도불명(기존의 자료로 평가할 수 없음)
혈액및림프계
접종부위에한정된림프절병증
면역계
쇼크를포함한아나필락시스/아나필락시양반응
피부및피하조직
혈관부종, 다형홍반, 혈관신경성부종
전신 및 투여부위 병태
접종부위 피부염, 접종부위 두드러기, 접종부위 가려움증, 홍조
프리베나13 시판 후 경험에서 자발적으로 보고된 사례, 기존의 자료에서 빈도를 추정할 수 없어 빈도불명으로 간주되었다.
일반적 주의
1) 이 백신을 혈관 내에 주사하지 않는다.
2) 추적성
생물학적제제의 추적성을 향상하기 위해, 투여받은 제품명과 제조번호를 명확히 기록해야 한다.
3) 과민증
모든 주사용 백신과 마찬가지로, 백신투여 후 드물게 아나필락시스 반응에 대비하기 위해 적절한 의학적 처치 및 감독이 항상 가능해야 한다.
4) 혈소판감소증 및 응고장애
투여에 대한 잠재적인 유익성이 위험성을 명백히 상회하지 않는다면 근육주사가 금기되어 있는 혈소판 감소증 또는 기타 혈액응고 장애가 있거나 항응고 요법을 받고 있는 영아, 어린이 및 성인에게 이 백신을 투여해서는 안된다.
5) 폐렴구균 질환 예방
이 백신은 백신에 포함된 Streptococcus pneumoniae 혈청형에 대해서만 예방효과가 있으며, 침습성질환, 폐렴 또는 중이염을 일으키는 다른 미생물에 대해서는 예방하지 않는다. 다른 백신과 마찬가지로, 이 백신은 침습성 폐렴구균 질환(IPD), 폐렴 또는 중이염을 예방하지 않을 수 있다.
6) 급성 중이염 예방효과에 대한 유효성은 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 이외 다른 혈청형에서는 평가되지 않았다.
7) 면역저하자
면역저하자에 대한 이 백신의 안전성 및 면역원성 자료가 없다. 백신접종은 개별적으로 고려되어야 한다.
폐렴구균 백신 경험에 따르면, 면역능력이 변경된 일부 사람들에서 이 백신에 대한 면역반응이 감소할 수 있다.
면역억제요법, 유전적 결손, HIV감염 또는 기타 원인으로 면역반응이 손상된 사람은 능동면역에 대한 항체반응이 감소할 수 있다. 이것의 임상적관련성은 알려져 있지 않다.
HIV감염, 겸상적혈구병 또는 조혈모세포 이식(HSCT) 환자에서 이 백신의 안전성 및 면역원성 자료는 제한적이다.
이 백신은 프리베나13과 비교하여 대부분 혈청형에 대해 수치상 더 낮은 기하평균 역가가 관찰되었지만, 연구된 모든 연령군의 성인에서 공식적인 비열등성 기준이 충족되었다. 그러나 면역저하자에 대한 이러한 관찰의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.
8) 소아 모집단
초미숙아(임신 28주 이하 출생)에게 기본 예방접종을 할 경우, 특히 호흡기계 미숙의 과거력이 있는 경우, 무호흡의 잠재적 위험성과 48-72시간 동안 호흡 모니터링의 필요성이 고려되어야 한다. 이 영아군에서 예방접종의 유익성이 높기 때문에, 예방접종이 보류되거나 연기되어서는 안 된다.
9) 운전 및 기계사용 능력에 대한 영향
이 백신은 운전 및 기계사용 능력에 영향을 미치지 않거나 무시할 만한 수준이다. 그러나 ‘2. 이상사례’ 항의 일부는 운전 및 기계사용 능력에 일시적으로 영향을 미칠 수 있다.
상호작용
1) 2세 미만의 소아
시험1011에서 이 백신 또는 프리베나13의 각 3회 영아용량과 국내에 허가되지 않은 백신인 Pediarix(디프테리아∙파상풍∙백일해(DTaP), B형간염(HBV), 폴리오(IPV) 항원 함유) 및 Hiberix(B형 헤모필루스인플루엔자(Hib) 항원)의 병용투여가 3차투여의 1개월 후에 평가되었다. 이 백신 또는 프리베나13의 4차 접종과 엠엠알II(홍역, 유행성이하선염 및 풍진 혼합생바이러스백신)와 바리박스주(수두 생바이러스백신) 단회 용량의 병용투여는 예방접종의 1개월 후에 평가되었다. 이 백신의 3회 영아용량과 병용투여된 디프테리아, 파상풍, 무세포 백일해, B형간염 바이러스, 폴리오바이러스 및 Hib 백신 항원에 대한 1개월 뒤의 면역반응에서 프리베나13 대비 비열등성이 입증되었다. 또한 이 백신의 4차(1회 추가투여) 접종 시 병용투여된 MMR, 수두 바이러스 백신 항원에 대한 면역반응에서도 프리베나13 대비 비열등성이 입증되었다. 시험1011의 결과는 이 백신과 일반적인 소아용 백신과의 병용투여를 뒷받침한다. 이 시험에서 안전성 문제는 확인되지 않았다.
2) 65세 이상 성인
4가 인플루엔자백신(QIV)과 병용투여한 이 백신을 평가하기 위한 성인 임상시험 이중맹검, 무작위배정 시험(시험1004)에서 65세 이상 성인이 과거 폐렴구균 백신접종 유무와 상관없이 4가 인플루엔자백신(QIV)인 플루아드쿼드프리필드시린지와 이 백신의 병용투여(투여군 1, N=898) 또는 QIV 투여 1개월 후 이 백신을 투여한 그룹(투여군 2, N=898)으로 1:1로 무작위 배정되었다. 폐렴구군 혈청형특이적 옵소닌식세포 활성(OPA) GMT는 이 백신 접종의 1개월 후에 평가되었고, 인플루엔자백신 균주 혈구응집억제 분석(HAI) GMT는 QIV 접종의 1개월 후에 평가되었다. 이 백신의 모든 20개 폐렴구균 혈청형에서 OPA GMT 비교를 위한 비열등성 기준이 충족되었다(GMT 비율[투여군 1/투여군 2]의 양측 95% CI 하한값>0.5, 2배 비열등성기준). 또한 모든 4개 인플루엔자백신 균주에서 HAI GMT 비교를 위한 비열등성 기준이 충족되었다(GMT 비율[투여군 1/투여군 2]에 대한 양측 95% CI의 하한>0.67, 1.5배 비열등성 기준).
시험1004에서 이 백신과 인플루엔자 백신(QIV)을 병용투여한 후 7일 이내에 발생한 모든 예측된 전신반응의 빈도는 개별적으로 투여한 경우에 비해 병용 투여 시 수치적으로 더 높았다. 병용 투여 후 가장 빈번하게 보고된 전신반응은 피로(33.2%)였고, 그 다음은 두통(21.9%), 근육통(19.7%), 관절통(13.3%)이었으며, 대부분의 경우 경증에서 중등도(≤0.9%가 중증)였다. 발병시간과 지속기간은 이 백신 또는 인플루엔자백신을 단독 투여한 경우와 유사했다. 병용투여군(1.5%), 이 백신 단독투여군(0.5%), 인플루엔자 백신 단독투여군(0.6%)에서 열 빈도는 모두 낮았다. 백신 병용투여 및 각각의 백신 단독투여 간에 안전성 프로파일에서 다른 차이는 관찰되지 않았다.
임부에 이 백신의 투여는 모체와 태아에 잠재적 유익성이 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 고려되어야 한다.
동물시험에서 생식·발생독성과 관련하여 직간접적인 유해영향이 나타나지 않았다.
생식·발생 독성 연구에서 암컷 토끼에게 이 백신을 교미 전 2회(교미 17일 전과 4일 전) 및 임신 중 2회(임신 10일과 24일) 근육 주사로 0.5mL/토끼/회(사람 단회 투여량)를 투여했다. 이유 전 발달에 대한 이상사례는 관찰되지 않았다. 백신 관련 태아 기형이나 변이는 없었다.
수유부에 대한 투여
이 백신이 모유로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않다.
소아에 대한 투여
생후 6주 미만 영아에 대한 이 백신의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 자료가 없다.
적용상의 주의
1) 다른 주사용 백신은 항상 서로 다른 접종부위에 투여되어야 한다.
2) 이 백신을 다른 백신/의약품과 같은 주사기에 혼합하지 않는다.
3) 현탁액으로 채워진 프리필드시린지는 보관 중에 흰색 침전물 및 투명한 상등액이 관찰될 수 있다. 재현탁 시간을 최소화하기 위해 프리필드시린지를 수평으로 보관해야 한다.
4) 투여 준비
5) 배합금기
배합적합성에 대한 연구가 없으므로, 이 백신을 다른 약물과 혼합해서는 안 된다.
6) 미사용 의약품이나 폐기물은 국내규정에 따라 폐기해야 한다.
과량투여 및 처치
이 백신은 프리필드시린지 형태이기 때문에 과량투여의 가능성이 거의 없다.
보관 및 취급상의 주의
1) 2-8°C에서 (냉장)보관한다. 재현탁 시간을 최소화하기 위해 프리필드시린지를 수평으로 냉장보관해야 한다.
2) 얼리지 말아야 한다. 동결된 백신은 폐기한다.
3) 미생물학적 관점에서, 냉장고에서 꺼낸 백신은 즉시 사용해야 한다.
기타
특수 모집단에 대한 추가 정보
1) 미숙아(임신기간 37주 미만)
미숙아에 대한 이 백신의 면역원성을 설명하기 위한 시험은 특별히 수행되지 않았다. 프리베나 및 프리베나13의 경험에 따르면 미숙아에서 면역반응이 유도되지만 만삭아보다 낮을 수 있다. 제3상 시험(시험1013)에서 이 백신의 안전성 및 내약성이 평가되었고, 여기에는 전체 시험 모집단 중 111명의 후기미숙아(임신 34주에서-37주 미만에 출생한 영아)가 포함되었다. 대상자들은 이 백신(N=77) 또는 프리베나13(N=34)을 4회 투여받도록 무작위배정되었다.
전문가를 위한 정보
1) 약리작용
(1) 작용기전
이 백신은 모두 CRM197운반 단백질에 접합된 20개의 폐렴구균 피막 폴리사카라이드를 함유하고 있으며, 이는 T-세포 비의존성 반응에서 T-세포 의존성 반응으로 폴리사카라이드에 대한 면역반응을 바꾼다. T-세포 의존성 반응은 더 높은 항체반응을 유도하고 폐렴구균성 질환으로부터 보호하기 위해 폐렴구균의 옵소닌작용, 식균작용 및 사멸에 관여하는 항체와 기억B세포의 생성을 유도하여 세균에 재노출 시 면역기억(촉진) 반응이 일어난다.
이 백신으로 백신접종시 백신에 포함된 혈청형에 대한 항체생성 및 면역기억이 유도된다.
2) 임상시험 정보
(1) 면역원성 자료
<영아, 어린이 및 청소년에서 이 백신의 임상시험>
1건의 제3상 임상시험(시험1011)과 1건의 제2상 임상시험(시험1003)에서 영아를 대상으로 이 백신 4회 접종에 대한 면역원성을 평가했다. 15개월에서 18세 미만의 소아에 대한 1건의 제3상 임상시험(시험1014)에서 이 백신의 단회투여를 평가했다.
▪ 영아 4회접종 일정에서 3차 및 4차투여 후 면역반응
다기관, 무작위, 활성-대조, 이중맹검 시험 B7471011에서, 시험대상자들은 1:1로 무작위배정되어 이 백신(N=1004) 또는 프리베나13(N=993)을 4회투여 받았다. 백신은 생후 2, 4, 6, 12-15개월에 투여되었다. 국내에 허가되지 않은 백신인 Pediarix(디프테리아∙파상풍∙백일해(DTaP), B형간염(HBV), 폴리오(IPV) 항원 함유) 및 Hiberix(B형 헤모필루스인플루엔자(Hib) 항원)는 영아 3차 투여와 동시에 투여되었다. 엠엠알II(홍역, 유행성이하선염 및 풍진 혼합생바이러스백신)와 바리박스주(수두 생바이러스백신)는 4차 투여와 함께 투여되었다.
시험 B7471011은 이 백신에 함유된 모든 20개 혈청형에 대해 3차투여의 1개월 후와 4차투여의 1개월 후에 혈청형-특이적 IgG 반응률, IgG 기하평균농도 (GMC) 및 OPA GMT를 평가하였다. 13개의 일치하는 혈청형 각각에 대해 이 백신에서의 IgG 반응을 프리베나13 군과 비교하였다. 7개의 추가 혈청형(혈청형 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F 및 33F)에 대해 이 백신에서의 IgG 반응을 프리베나13군에서 혈청형 3을 제외한 13개의 일치하는 백신 혈청형 중 가장 낮은 반응과 비교하였다.
▘이 백신 3회 투여 후 폐렴구균 IgG 항체반응
이 백신 투여 후 IgG 항체반응은 프리베나13 대비 13개 공통 혈청형 중 8개 및 7개 추가 혈청형 중 6개에서 비열등하였고, 이는 10% 비열등성 기준([이 백신-프리베나13]의 양측 95%CI의 하한 %차이가 -10%보다 큼)을 사용하여 3차투여의 1개월 후 사전 정의된 혈청형-특이적 IgG 농도를 가진 대상자의 비율로 평가되었다.
13개의 일치하는 혈청형 중 5개(혈청형 1, 3, 4, 9V 및 23F)는 백분율 차이(이 백신-프리베나13) 값이 각각 -12.1%, -20.1%, -12.0%, -11.3% 및 -11.4%로 양측 95%CI의 하한이었던 사전에 정의된 비열등성 기준을 충족하지 못하였다. 한 가지 추가 혈청형(혈청형 12F)도 프리베나13 군의 혈청형 23F(혈청형 3을 제외한 가장 낮은 백분율을 가진 프리베나13의 혈청형)와 비교했을 때 비열등성 기준을 충족하지 못했고, 백분율 차이(이 백신-프리베나13)에 대한 양측 95%CI 하한 값은 -41.6%이었다(표 6).
3회 투여의 1개월 후 추가 IgG GMC 데이터와 3회 투여의 1개월 후 OPA 데이터는 각각 표 7 및 표 9에 제시되어 있으며, 사전 정의된 비열등성 기준을 충족하지 못한 6가지 혈청형 각각에서 이 백신의 효과를 뒷받침한다.
[표 6] 2, 4, 6개월에 투여된 대상자에서 3차 투여의 1개월 후 사전에 정의된 혈청-특이적 폐렴구균 IgG 농도를 만족하는 대상자의 백분율 – B7471011a
이 백신
Nb=831-833
프리베나13
Nb=801-802
이 백신-프리베나13
% (95% CIc)
% (95% CIc)
백분율 차이d (95% CId,e)
혈청형
1
79.8 (76.9, 82.5)
88.4 (86.0, 90.5)
-8.6 (-12.1, -5.1)
3
52.1 (48.6, 55.5)
67.6 (64.2, 70.8)
-15.5 (-20.1, -10.8)
4
79.7 (76.8, 82.4)
88.2 (85.7, 90.3)
-8.4 (-12.0, -4.9)
5
82.5 (79.7, 85.0)
86.8 (84.2, 89.1)
-4.3 (-7.8, -0.8)
6A
93.5 (91.6, 95.1)
95.9 (94.3, 97.2)
-2.4 (-4.6, -0.2)
6B
88.3 (85.9, 90.4)
92.4 (90.3, 94.1)
-4.1 (-7.0, -1.2)
7F
96.6 (95.2, 97.8)
97.6 (96.3, 98.6)
-1.0 (-2.7, 0.7)
9V
81.9 (79.1, 84.4)
89.8 (87.5, 91.8)
-7.9 (-11.3, -4.6)
14
93.4 (91.5, 95.0)
94.1 (92.3, 95.7)
-0.8 (-3.1, 1.6)
18C
92.6 (90.6, 94.2)
93.1 (91.2, 94.8)
-0.6 (-3.1, 1.9)
19A
97.1 (95.7, 98.1)
98.1 (96.9, 98.9)
-1.0 (-2.6, 0.5)
19F
96.9 (95.5, 98.0)
96.6 (95.1, 97.8)
0.2 (-1.5, 2.0)
23F
77.9 (74.9, 80.7)
85.5 (82.9, 87.9)
-7.6 (-11.4, -3.9)
추가 혈청형f
8
96.8 (95.3, 97.9)
f, g
11.2 (8.6, 14.0)
10A
82.2 (79.5, 84.8)
f, g
-3.3 (-6.9, 0.3)
11A
92.7 (90.7, 94.4)
f, g
7.1 (4.2, 10.2)
12F
48.0 (44.6, 51.5)
f, g
-37.5 (-41.6, -33.3)
15B
98.2 (97.0, 99.0)
f, g
12.7 (10.2, 15.4)
22F
98.3 (97.2, 99.1)
f, g
12.8 (10.3, 15.5)
33F
86.7 (84.2, 88.9)
f, g
1.1 (-2.2, 4.5)
약어: IgG = 면역글로불린 G.
참고: 사전 정의된 IgG 농도는 혈청형 5, 6B, 12F 및 19A를 제외한 모든 혈청형에 대해 ≥0.35 µg/mL였으며, 혈청형 5, 6B, 12F 및 19A는 각각 ≥0.23 µg/mL, ≥0.10 µg/mL, ≥0.69 µg/mL 및 ≥0.12 µg/mL이었다. 혈청형 5, 6B, 12F 및 19A의 경우, WHO ELISA를 보다 구체적인 dLIA 플랫폼과 비교했을 때 분석 범위의 하단에서 지속적으로 더 높은 IgG 항체 농도를 측정했기 때문에 원래의 0.35μg/mL 임계값과 일치시키고자 dLIA 임계값을 3회 투여 후 IgG 데이터에서 데밍 회귀를 통해 계산한 값을 사용했다.
a. 시험B7471011은 미국과 푸에르토리코에서 수행되었다(NCT04382326).
b. N = 유효한 분석결과가 있는 대상자 수. 이 값은 해당 백분율 계산의 분모이다.
c. Clopper and Pearson method에 기반한 정확한 양측 CI.
d. 혈청형에 대한 비열등성은 백분율 차이(이 백신-프리베나13)에 대한 양측 CI의 하한이 해당 혈청형에 대해 >-10%(10% NI 기준)인 경우 충족되었다.
e. 백분율로 표현된 비율 차이에 대한 Miettinen and Nurminen method에 기반한 양측 CI.
f. 7개 추가 혈청형의 경우, 프리베나13 군에서 혈청형 23F(프리베나13혈청형 중 백분율이 가장 낮은 혈청형, 혈청형 3 제외)에 대해 사전 정의된 IgG 농도를 가진 대상자의 백분율을 백분율 차이 계산에 사용하였다.
g. 7개 추가 혈청형의 경우, 프리베나13 군에서 혈청형 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F 및 33F에 대해 사전 정의된 IgG 농도를 가진 대상자의 백분율은 각각 1.6%, 1.2%, 1.5%, 0.1%, 2.6%, 0.9% 및 1.1%이었다.
3차투여의 1개월 후에, 모든 20개의 백신 혈청형에서 이 백신 투여군의 IgG GMC는 프리베나13 투여군에서 상응하는 IgG GMC에 대해 비열등했으며, 이는 3차투여의 1개월 후에 사전 정의된 IgG 농도를 충족하는 대상자의 백분율에 기반한 비열등성 기준을 충족하지 못한 6가지 혈청형도 포함되었다. 13가지 일치하는 혈청형 각각에 대해, 이 백신 투여군의 IgG GMC는 프리베나13 투여군에 상응하는 IgG GMC에 대해 비열등이었다. 7개의 추가 혈청형 각각에 대해, 이 백신 투여군의 IgG GMC는 프리베나13 투여군의 혈청형 19A에 대한 IgG GMC(혈청형3을 제외하고 13개의 일치하는 백신 혈청형 중 가장 낮은 결과 값)에 대해 비열등하였다(표 7).
[표 7] 2, 4, 6 및 12-15개월에 접종된 대상자의 3차투여의 1개월 후 혈청형-특이적 폐렴구균 IgG GMCs(µg/mL) 및 GMC 비율– B7471011a
폐렴구균 혈청형
이 백신
Nb=831-833
프리베나13
Nb=801-802
이 백신/프리베나13
GMCc (95% CIc)
GMCc (95% CIc)
GMC Ratiod (95% CId,e)
혈청형
1
0.74 (0.70, 0.79)
1.14 (1.06, 1.22)
0.65 (0.59, 0.72)
3
0.36 (0.33, 0.38)
0.51 (0.48, 0.55)
0.70 (0.64, 0.76)
4
0.75 (0.70, 0.81)
1.08 (1.00, 1.17)
0.70 (0.63, 0.78)
5
0.66 (0.61, 0.71)
0.96 (0.88, 1.04)
0.69 (0.61, 0.77)
6A
1.95 (1.81, 2.10)
2.69 (2.48, 2.92)
0.72 (0.65, 0.81)
6B
0.61 (0.55, 0.68)
1.02 (0.91, 1.14)
0.60 (0.51, 0.70)
7F
1.71 (1.62, 1.81)
2.29 (2.16, 2.43)
0.75 (0.69, 0.81)
9V
0.87 (0.81, 0.93)
1.21 (1.12, 1.30)
0.72 (0.65, 0.80)
14
2.16 (2.01, 2.33)
2.72 (2.51, 2.95)
0.79 (0.71, 0.89)
18C
1.31 (1.23, 1.39)
1.71 (1.59, 1.84)
0.77 (0.70, 0.84)
19A
0.72 (0.67, 0.76)
0.91 (0.85, 0.97)
0.79 (0.72, 0.86)
19F
1.59 (1.50, 1.67)
2.00 (1.88, 2.12)
0.79 (0.73, 0.86)
23F
0.82 (0.75, 0.90)
1.25 (1.14, 1.37)
0.66 (0.58, 0.75)
추가 혈청형f
8
1.80 (1.70, 1.91)
f, g
1.98 (1.81, 2.16)
10A
1.21 (1.09, 1.33)
f, g
1.32 (1.18, 1.49)
11A
1.39 (1.30, 1.48)
f, g
1.52 (1.39, 1.67)
12F
0.55 (0.50, 0.60)
f, g
0.60 (0.54, 0.67)
15B
4.40 (4.11, 4.71)
f, g
4.82 (4.39, 5.30)
22F
3.71 (3.45, 3.99)
f, g
4.06 (3.68, 4.48)
33F
1.49 (1.36, 1.64)
f, g
1.64 (1.46, 1.83)
약어: GMC = 기하평균 농도; IgG = 면역글로불린G; LLOQ = 정량 하한.
참고: LLOQ 미만의 분석결과는 분석에서 0.5 × LLOQ로 설정되었다.
a. 시험B7471011은 미국과 푸에르토리코에서 수행되었다(NCT04382326).
b. N = 유효한 IgG 농도를 가진 대상자 수.
c. GMC 및 양측CI는 농도의 평균로그 및 해당 CI(Student t 분포 기반)를 지수화하여 계산되었다.
d. 혈청형에 대한 비열등성은 IgG GMC 비율(이 백신/프리베나13)의 양측 CI 하한이 해당 혈청형에 대해 >0.5(2배 NI 기준) 일 때 충족되었다.
e. 양측CI는 IgG 농도의 로그변환 평균 차이(이 백신-프리베나13)와 이에 상응하는 CI(Student t 분포 기반)를 지수화하여 계산하였다.
f. 7개 추가 혈청형의 경우, 프리베나13 투여군에서 혈청형 19A(혈청형3을 제외한 가장 낮은 IgG GMC를 가진 프리베나13 혈청형)에 대한 IgG GMC를 GMC비율 계산에 사용하였다.
g. 7개 추가 혈청형의 경우, 프리베나13 투여군의 혈청형 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F 및 33F에 대한 IgG GMC는 각각 0.02 µg/mL, 0.01 µg/mL, 0.02 µg/mL, 0.01 µg/mL, 0.03 µg/mL, 0.01 µg/mL 및 0.02 µg/mL이었다.
▘이 백신 4회투여 후 폐렴구균 IgG항체 반응
13가지 일치하는 혈청형 각각에 대해, 이 백신 투여군의 IgG GMC는 프리베나13 투여군에서 상응하는 IgG GMC에 대해 비열등이었다. 7개 추가 혈청형 각각에 대해, 이 백신 투여군의 IgG GMC는 프리베나13 투여군의 혈청형 1(혈청형 3을 제외한 13가지 일치하는 백신 혈청형 중 가장 낮은 결과)에 대한 IgG GMC보다 비열등이었다(표 8).
[표 8] 2, 4, 6 및 12-15개월에 4회투여의 1개월 후 혈청형-특이적 폐렴구균 IgG GMCs(µg/mL) 및 GMC비율– B7471011a
이 백신
Nb=753-755
프리베나13
Nb=744-745
이 백신/프리베나13
GMCc (95% CIc)
GMCc (95% CIc)
GMC Ratiod (95% CId,e)
혈청형
1
1.47 (1.37, 1.57)
2.12 (1.97, 2.27)
0.69 (0.63, 0.76)
3
0.56 (0.53, 0.60)
0.85 (0.80, 0.90)
0.66 (0.61, 0.73)
4
3.77 (3.52, 4.04)
4.84 (4.50, 5.22)
0.78 (0.70, 0.86)
5
1.87 (1.74, 2.00)
2.51 (2.33, 2.70)
0.74 (0.67, 0.82)
6A
9.01 (8.45, 9.61)
11.69 (10.91, 12.53)
0.77 (0.70, 0.85)
6B
4.01 (3.70, 4.35)
5.74 (5.27, 6.24)
0.70 (0.62, 0.79)
7F
3.91 (3.70, 4.14)
5.18 (4.88, 5.49)
0.76 (0.70, 0.82)
9V
3.44 (3.23, 3.67)
4.30 (4.02, 4.59)
0.80 (0.73, 0.88)
14
5.68 (5.27, 6.12)
6.34 (5.88, 6.83)
0.90 (0.81, 1.00)
18C
3.46 (3.24, 3.70)
4.69 (4.34, 5.05)
0.74 (0.67, 0.82)
19A
3.53 (3.30, 3.77)
4.13 (3.84, 4.45)
0.85 (0.77, 0.94)
19F
5.01 (4.68, 5.36)
5.79 (5.36, 6.25)
0.86 (0.78, 0.96)
23F
3.95 (3.63, 4.31)
6.18 (5.66, 6.75)
0.64 (0.57, 0.72)
추가 혈청형f
8
3.97 (3.73, 4.22)
f, g
1.87 (1.71, 2.06)
10A
6.22 (5.75, 6.72)
f, g
2.94 (2.64, 3.26)
11A
3.53 (3.31, 3.78)
f, g
1.67 (1.51, 1.84)
12F
1.85 (1.73, 1.99)
f, g
0.88 (0.79, 0.97)
15B
12.59 (11.78, 13.45)
f, g
5.95 (5.39, 6.55)
22F
10.60 (9.92, 11.33)
f, g
5.01 (4.54, 5.52)
33F
9.31 (8.71, 9.96)
f, g
4.40 (3.99, 4.85)
약어: GMC = 기하평균 농도; IgG = 면역글로불린G; LLOQ = 정량하한.
참고: LLOQ 미만의 분석 결과는 분석에서 0.5 × LLOQ로 설정되었다.
a. B7471011은 미국과 푸에르토리코에서 수행되었다(NCT04382326).
b. N = 유효한 IgG 농도를 가진 대상자 수.
c. GMC 및 양측CI는 농도의 평균로그 및 해당 CI(Student t 분포 기반)를 지수화하여 계산하였다.
d. 혈청형에 대한 비열등성은 IgG GMC 비율(이 백신/프리베나13)의 양측CI 하한이 해당 혈청형에 대해 > 0.5(2배 NI 기준)인 경우 충족되었다.
e. 양측 CI는 IgG 농도의 로그변환 평균 차이(이 백신-프리베나13) 및 이에 상응하는 CI(Student t 분포 기반)를 지수화하여 계산하였다.
f. 7개 추가 혈청형의 경우, 프리베나13 투여군에서 혈청형 1(혈청형 3을 제외한 가장 낮은 IgG GMC를 가진 프리베나13 혈청형)에 대한 IgG GMC를 GMC 비율 계산에 사용하였다.
g. 7개 추가 혈청형의 경우, 프리베나13 투여군의 혈청형 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F 및 33F에 대한 IgG GMC는 각각 0.03 µg/mL, 0.01 µg/mL, 0.02 µg/mL, 0.01 µg/mL, 0.02 µg/mL, 0.00 µg/mL 및 0.01 µg/mL이었다.
▘이 백신 3회 및 4회 투여 후 옵소닌식세포 활성(OPA) 반응
시험 B7471011의 이 백신과 프리베나13을 투여받은 대상자 하위 군에서 3회 투여의 1개월 후와 4회투여의 1개월 후 혈청형별 OPA GMT를 기술적으로 평가하였다(표 9). 사전 정의된 혈청형-특이적 IgG 농도를 충족하는 대상자의 백분율에 대해 3회투여의 1개월 후 비열등성이 충족되지 않은 혈청형 1, 3, 4, 9V, 23F 및 12F의 경우, 3회투여의 1개월 후 OPA GMT는 5개의 일치하는 혈청형에 대해 투여군간 수치상 유사했고, 추가 혈청형 12F에 대한 OPA 항체반응이 생성되었다.
[표 9] 4회투여 일정에서 3차 및 4차 투여의 1개월 후 폐렴구균 OPA GMTs– B7471011a
이 백신
Nb = 85-105
3차투여 후
프리베나13
Nb = 84-113
3차투여 후
이 백신
Nb = 80-99
4차투여 후
프리베나13
Nb = 77-103
4차투여 후
GMTc (95% CIc)
GMTc (95% CIc)
GMTc (95% CI c)
GMTc (95% CI c)
혈청형
1
26 (21, 33)
34 (27, 42)
36 (27, 48)
66 (50, 87)
3
51 (43, 61)
63 (53, 76)
62 (49, 78)
102 (86, 120)
4
339 (252, 455)
280 (207, 378)
621 (435, 887)
961 (714, 1294)
5
32 (27, 39)
39 (32, 47)
55 (45, 67)
69 (54, 87)
6A
910 (763, 1084)
936 (757, 1156)
1384 (1092, 1753)
1767(1329, 2348)
6B
318 (242, 419)
516 (409, 651)
666 (489, 906)
1211 (861, 1703)
7F
1222 (1020, 1465)
1149 (926, 1424)
2022 (1673, 2444)
2099 (1741, 2531)
9V
661 (482, 906)
594 (421, 838)
2609 (1913, 3558)
3210 (2500, 4123)
14
415 (323, 535)
420 (330, 535)
667 (523, 850)
593 (462, 761)
18C
1153 (910, 1460)
996 (754, 1317)
1973 (1472, 2643)
2425 (1914, 3072)
19A
108 (78, 149)
109 (79, 151)
844 (622, 1145)
1357 (1007, 1829)
19F
84 (67, 105)
116 (90, 149)
246 (179, 337)
373 (272, 513)
23F
255 (186, 350)
295 (215, 406)
827 (554, 1235)
1532 (1118, 2100)
추가 혈청형
8
665 (503, 880)
18 (17, 20)
1228 (901, 1673)
26 (21, 31)
10A
2558 (1869, 3501)
37 (33, 42)
3674 (2746, 4916)
57 (44, 74)
11A
289 (212, 395)
50 (46, 55)
2728 (1975, 3768)
69 (53, 89)
12F
7677 (5952, 9901)
28 (24, 33)
9320 (7037, 12343)
31 (26, 37)
15B
1560 (1090, 2233)
18 (16, 22)
3035 (2138, 4308)
23 (17, 30)
22F
6797 (5170, 8936)
9 (9, 9)
11077 (7956, 15422)
15 (11, 20)
33F
7388 (4803, 11365)
198 (177, 220)
19216 (13193, 27990)
363 (292, 451)
약어: GMT = 기하평균 역가; LLOQ = 정량하한; OPA = 옵소닌식세포 활성.
참고: LLOQ 미만의 분석 결과는 분석에서 0.5 × LLOQ로 설정되었다.
참고: OPA 역가는 두 백신 군이 동등하게 대표되도록 무작위로 선택된 대상자 하위군의 혈청에서 결정되었다.
a. 시험 B7471011은 미국과 푸에르토리코에서 수행되었다(NCT04382326).
b. N = 유효한 OPA 역가를 가진 대상자 수.
c. GMT와 양측 CI는 역가의 평균 로그와 해당 CI(student t 분포 기반)를 지수화하여 계산하였다.
▪ 생후 15개월에서-18세 미만의 소아에서 면역반응
다기관, 단일군 임상시험(시험1014)에서 대상자들은 연령군별로(그룹당 약 200명의 대상자) 시험에 등록하여, 아래에 기술된 바와 같이 이 백신 단회 용량을 투여받았다.
▘이전에 프리베나13을 접종한 생후 15개월에서-5세 미만의 소아
생후 15개월에서-24개월 미만 및 2세에서-5세 미만 연령군에서 대상자는 이전에 프리베나13을 3회 또는 4회 접종했다. 이전에 프리베나13을 접종했던 생후 15개월에서-5세 미만 대상자에서, 이 백신 20개의 모든 백신 혈청형에 대해 IgG 농도 증가가 이 백신 투여 전부터 투여 후 1개월까지 관찰되었다. 7개 추가 혈청형에 대해 관찰된 IgG 기하평균증가(GMFR)는 27.9-1847.7 범위였으며 IgG GMC의 증가는 이 백신 투여 전부터 이 백신 투여 후 1개월까지 20개 백신 혈청형 모두에서 관찰되었다. 생후 15개월에서-24개월 미만 영아의 83.2%-100.0%에서 7개 추가 혈청형 중 6개에 대해 미리 정의된 IgG 농도를 가졌고, 혈청형 12F는 40.0%였다.
▘이전 접종이력이 없거나 프리베나13 또는 프리베나(7가 폐렴구균 접합백신)로 접종을 받은 5세에서-18세 미만의 소아
시험에서 5세에서-10세 미만, 10세에서-18세 미만 연령군의 대상자는 예방접종 이력이 없거나 이전에 프리베나13 또는 프리베나(7가 폐렴구균 접합백신)을 접종했을 수 있다. 5세에서-18세 미만 대상자에 이 백신 단회투여 후 20개의 백신 혈청형에서 강력한 IgG 및 OPA 면역반응이 유도되었다. 7개 추가 혈청형에 대한 OPA GMFR은 11.5-499.0 범위였고, 모든 20개의 백신 혈청형에 대해 OPA GMT 상승이 관찰되었다.
<성인에서 이 백신의 임상시험>
▪ 폐렴구균 백신 접종이력이 없던 성인에서의 면역반응
미국 및 스웨덴에서 이 백신의 면역원성 평가를 위해 다양한 성인 연령군과 폐렴구균 백신 접종이력이 없던 대상자를 대상으로 제3상 임상시험 B7471007을 수행했다.
이 시험에는 만성 심혈관질환, 만성 폐질환, 신장장애, 당뇨병, 만성 간질환, 중대한 폐렴구균성 폐렴 및 IPD 위험을 증가시키는 것으로 알려진 의학적 위험상태 및 행동(예: 흡연)을 포함하여 안정적인 기저상태가 있는 면역력이 있거나 또는 건강한 대상자가 포함되었다. 핵심시험(시험1007)에서 이러한 위험요인은 60세 이상, 50-59세 및 18-49세 대상자의 각각 34%, 32% 및 26%에서 확인되었다. 안정적인 의학적상태는 이전 6주 동안 치료에 유의미한 변화가 요구되지 않거나(즉, 질병악화로 인한 새로운 치료요법으로 변경) 또는 시험백신 투여 전 12주 이내에 질병악화로 입원이 요구되지 않았던 의학적 상태로 정의되었다.
이 시험에서 이 백신과 대조군 폐렴구균 백신에 의해 유도된 면역반응은 OPA 분석으로 측정되었다. OPA 분석은 S. pneumoniae에 대한 기능적항체를 측정한다.
▘ 이 백신, 프리베나 13 및 PPSV23의 면역반응 비교
미국 및 스웨덴에서 실시된 이 백신의 무작위배정, 활성대조, 이중맹검, 비열등성 임상시험(핵심시험1007)에서, 폐렴구균 백신의 접종경험이 없는 18세 이상을 등록당시 연령기준으로 3개 코호트 중 하나에 등록했고(18-49세, 50-59세, 60세 이상), 이 백신 또는 대조약에 무작위배정하였다. 60세 이상 대상자를 1:1로 무작위배정하여, 이 백신(n=1,507) 투여의 1개월 후 식염수 위약 투여, 또는 프리베나13(n=1,490) 투여의 1개월 후 PPSV23을 투여했다. 18-49세 및 50-59세 대상자가 무작위로 배정되었으며(3:1 비율), 이들은 이 백신(18-49세: n=335; 50-59세: n=334) 또는 프리베나13(18-49세: n=112; 50-59세: n=111)을 투여받았다.
혈청형별 OPA GMT는 1차 백신접종 전 그리고 각 백신접종의 후 1개월에 측정되었다. GMT 비율(이 백신/프리베나13; 이 백신/PPSV23)의 양측 95% CI 하한이 0.5를 초과하면, 해당 혈청형에 대한 대조백신 대비 이 백신 면역반응의 비열등성이 충족되었다(백신접종 1개월 후 OPA GMT).
60세 이상 대상자에서 백신접종 1개월 후에 13개 일치 혈청형 모두에 대한 면역반응은 프리베나13 대비 이 백신에서 열등하지 않았다. 일반적으로 일치 혈청형에서 프리베나13 대비 이 백신에서 수치상 더 낮은 기하평균 역가가 관찰되었지만(표 10), 이러한 결과의 임상적 관련성은 알려지지 않았다.
백신접종 1개월 후에 6/7 추가 혈청형에 대한 이 백신의 면역반응은 동일한 혈청형에 대해 PPSV23에 의한 면역반응보다 열등하지 않았다. 혈청형 8에 대한 반응은 사전 지정된 통계적 비열등성 기준을 벗어났다(GMT 비율에 대한 양측 95% CI의 하한은 0.5 초과가 아닌 0.49이다)(표 10). 이에 대한 임상적 관련성은 알려져있지 않다. 다른 혈청형8 평가변수에 대한 이 백신 투여군의 보조분석에서 유리한 결과가 나타났다. 여기에는 백신접종 전에서 백신접종 후 1개월까지 GMFR이 22.1, 백신접종 전에서 백신접종 후 1개월까지 대상자의 77.8%에서 OPA 역가가 4배 이상 증가했으며, 대상자의 92.9%에서 백신접종 1개월 후 OPA 역가가 정량하한(LLOQ) 이상이었다.
[표 10] 60세 이상 대상자에서 이 백신 백신접종 1개월 후 OPA GMT는 13개의 일치 혈청형에 대해 프리베나13과 비교하고, 7개의 추가 혈청형에 대해 PPSV23과 비교했다(시험1007)a,b,c,d
이 백신
(N=1,157–1,430)
프리베나13
(N=1,390–1,419)
PPSV23
(N=1,201–1,319)
백신 비교
GMTe
GMTe
GMTe
GMT 비율e
95% CIe
혈청형
1
123
154
0.80
0.71, 0.90
3
41
48
0.85
0.78, 0.93
4
509
627
0.81
0.71, 0.93
5
92
110
0.83
0.74, 0.94
6A
889
1165
0.76
0.66, 0.88
6B
1115
1341
0.83
0.73, 0.95
7F
969
1129
0.86
0.77, 0.96
9V
1456
1568
0.93
0.82, 1.05
14
747
747
1.00
0.89, 1.13
18C
1253
1482
0.85
0.74, 0.97
19A
518
645
0.80
0.71, 0.90
19F
266
333
0.80
0.70, 0.91
23F
277
335
0.83
0.70, 0.97
추가 혈청형
8
466
848
0.55
0.49, 0.62
10A
2008
1080
1.86
1.63, 2.12
11A
4427
2535
1.75
1.52, 2.01
12F
2539
1717
1.48
1.27, 1.72
15B
2398
769
3.12
2.62, 3.71
22F
3666
1846
1.99
1.70, 2.32
33F
5126
3721
1.38
1.21, 1.57
a. 시험1007은 미국 및 스웨덴에서 수행되었다.
b. GMT비율(이 백신/대조군 비율)의 양측 95%CI 하한이 0.5보다 큰 경우 혈청형에 대한 비열등성이 충족되었다(비열등성의 2배 기준).
c. 정량하한(LLOQ) 미만의 분석결과는 0.5 × 정량하한(LLOQ)으로 설정되었다.
d. 평가 가능한 면역원성 모집단.
e. GMT 및 GMT 비율과 관련 양측 CI는 백신군, 성별, 흡연상태, 백신접종시 연령, 베이스라인 로그변환 OPA 역가를 포함하는 회귀모델을 사용하여 로그변환된 OPA 역가분석을 기반으로 한다.
▘ 18-59세 성인에서의 면역원성
시험1007에서 50-59세 시험대상자와 18-49세 시험대상자가 이 백신 또는 프리베나13으로 1회 백신접종을 받도록 무작위배정되었다(3:1 비율). 혈청형별 OPA GMT는 백신접종 전 및 백신접종의 1개월 후 측정되었다. 두 백신 모두 고령에 비해 젊은 대상자에서 더 높은 면역반응이 관찰되었다. 18-49세 및 50-59세 성인에서의 적응증을 뒷받침하기 위해, 이 백신을 투여한 60-64세 대상자와 젊은 연령군에 대한 비열등성 분석을 혈청형별로 수행했다. 각 20개 혈청형에 대한 GMT비율(이 백신 18-49세/60-64세 및 50-59세/60-64세)의 양측 95%CI 하한이 0.5 초과이면 비열등성이 입증된다. 이 백신은 백신접종의 1개월 후에 20개의 모든 백신 혈청형에 대해 두개 젊은 연령군에서의 면역반응은 60-64세 대상자에서의 반응 대비 비열등했다(표 11).
시험에서 면역원성 평가를 위한 활성 대조군으로 계획되지는 않았으나, 사후 기술분석에서는 18-59세 대상자에서 프리베나13과 일치하는 혈청형에 대해 이 백신 투여의 1개월 후 OPA 기하평균 역가가 일반적으로 수치상 더 낮았다. 이러한 결과의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.
위에서 언급한 바와 같이 위험요인이 있는 사람들이 이 시험에 포함되었다. 시험된 모든 연령군에서 일반적으로 위험요인이 없는 대상자에 비해 위험요인이 있는 대상자에서 수치적으로 더 낮은 면역반응이 관찰되었다. 이 관찰의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.
[표 11] 18-49세 또는 50-59세 대상자 대비 60-64세 대상자에서 이 백신 투여 1개월 후 OPA GMT 비교(시험1007)a,b,c,d
18-49세
(N=251–317)
60-64세
(N=765–941)
60-64세 대비
18-49세
50-59세
(N=266–320)
60-64세
(N=765–941)
60-64세 대비
50-59세
GMTe
GMTe
GMT 비율e
(95% CI)e
GMTe
GMTe
GMT 비율e
(95% CI)e
혈청형
1
163
132
1.23
(1.01, 1.50)
136
132
1.03
(0.84, 1.26)
3
42
42
1.00
(0.87, 1.16)
43
41
1.06
(0.92, 1.22)
4
1967
594
3.31
(2.65, 4.13)
633
578
1.10
(0.87, 1.38)
5
108
97
1.11
(0.91, 1.36)
85
97
0.88
(0.72, 1.07)
6A
3931
1023
3.84
(3.06, 4.83)
1204
997
1.21
(0.95, 1.53)
6B
4260
1250
3.41
(2.73, 4.26)
1503
1199
1.25
(1.00, 1.56)
7F
1873
1187
1.58
(1.30, 1.91)
1047
1173
0.89
(0.74, 1.07)
9V
6041
1727
3.50
(2.83, 4.33)
1726
1688
1.02
(0.83, 1.26)
14
1848
773
2.39
(1.93, 2.96)
926
742
1.25
(1.01, 1.54)
18C
4460
1395
3.20
(2.53, 4.04)
1805
1355
1.33
(1.06, 1.68)
19A
1415
611
2.31
(1.91, 2.81)
618
600
1.03
(0.85, 1.25)
19F
655
301
2.17
(1.76, 2.68)
287
290
0.99
(0.80, 1.22)
23F
1559
325
4.80
(3.65, 6.32)
549
328
1.68
(1.27, 2.22)
추가 혈청형
8
867
508
1.71
(1.38, 2.12)
487
502
0.97
(0.78, 1.20)
10A
4157
2570
1.62
(1.31, 2.00)
2520
2437
1.03
(0.84, 1.28)
11A
7169
5420
1.32
(1.04, 1.68)
6417
5249
1.22
(0.96, 1.56)
12F
5875
3075
1.91
(1.51, 2.41)
3445
3105
1.11
(0.88, 1.39)
15B
4601
3019
1.52
(1.13, 2.05)
3356
2874
1.17
(0.88, 1.56)
22F
7568
4482
1.69
(1.30, 2.20)
3808
4228
0.90
(0.69, 1.17)
33F
7977
5693
1.40
(1.10, 1.79)
5571
5445
1.02
(0.81, 1.30)
a. 시험1007은 미국 및 스웨덴에서 수행되었다.
b. GMT비율(젊은 연령군/60-64세 연령군의 비)에 대한 양측 95%CI 하한이 0.5보다 크면(비열등성의 기준 2배) 혈청형의 비열등성이 충족되었다.
c. 정량하한 미만의 분석 결과는 분석에서 0.5×LLOQ로 설정되었다.
d. 평가 가능한 면역원성 모집단.
e. GMT, GMT 비율 및 관련 양측 CI는 연령군, 성별, 흡연상태 및 베이스라인 로그변환 OPA 역가에 회귀모델을 사용한 로그변환 OPA역가 분석을 기반으로 한다. 18-49세 대상자와 60-64세 대상자, 50-59세 대상자와 60-64세 대상자 간의 비교는 별도의 회귀모델을 기반으로 했다.
▪ 이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 있는 65세 이상 성인에서의 면역원성
제3상 무작위, 개방형 임상 시험(시험 1006)에서 이전에 PPSV23, 프리베나13 또는 프리베나13과 PPSV23을 접종받은 65세 이상의 대상자에게 이 백신에 대한 면역 반응이 시험되었다.
이 백신 접종 후 1개월 시점에 20가지 백신 혈청형에 대한 OPA GMT는 이전에 프리베나13만 접종한 65세 이상의 대상자에서 수치적으로 높았고, 그 다음으로 이전에 프리베나13 및 PPSV23을 접종받은 대상자, PPSV23만 접종받은 대상자 순으로 이전에 PPSV23 백신을 접종받은 두 그룹 모두에서 면역반응이 더 낮았다.
3) 비임상시험 정보
토끼 대상 국소 내성 평가를 포함한 반복투여독성시험 및 생식·발생독성시험에서 사람에 대한 특별한 위험을 보이지 않았다.
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