드러그인포 약품 상세정보 - 루저기정(아미팜프리딘)

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제품성상

한 면에 “10 │ 110”, 다른 면에 “업체명" 새겨진 흰색 또는 거의 흰색 분할선이 있는 타원형 정제 [제형정보 확인]

포장·유통단위

100정/병

대표코드

8806640014504

보관방법

차광 보관, 냉장보관(2°C~8°C), 건소보관

효능효과

[적응증 별 검색]

본 설명서는 한국희귀·필수의약품센터에서 제약회사의 제품 설명서를 근거로 작성한 것으로 식품의약품안전처의 허가와 무관합니다.

성인 및 6세 이상 소아의 람베르트-이튼 근무력 증후군(LEMS) 치료

용법용량

* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.

[처방약어]
1. 투여량
권장되는 경구 투여량은 체중에 따라 달라진다(표 1. 참조)
1) 투여량은 임상적 상황, 환자의 반응, 환자 집단에 따라 개별적으로 정한다. 투여량은 부작용을 최소화하면서 최적의 유효 용량까지 점차적으로 양을 조 절하여 결정한다. 유효 용량에 도달 시 최적의 용량은 유지하여야하고, 필요에 따라 투여 빈도를 조절한다.
2) 6세 미만의 소아 환자에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
3) 몇 시간 동안 복용을 놓친 경우 환자에게 쇠약 증상이 나타나면 가급적 빨리 평상시 투여량을 복용한다. 다음 복용 시간이 가까운 경우에는 다음 정기 복용 간격에 맞춰 복용한다. 두 배 용량 복용이나 추가 복용은 피해 야 한다.

표 1: 6세 이상 환자의 권장 복용량

연령

초기 복용량

적정 요법

1 회 최대

권장 투여량

1 일 최대

총 유지 용량

체중 45kg 미만인 모든 환자

매일

5mg~10mg 을 2~3 회 분할 복용

매일

2.5mg*~5mg 씩 증량, 1 일

최대 5 회까지

분할 복용

10mg

40mg

체중 45kg 이상인 모든 환자

매일

10mg~20mg 을 2~3 회 분할 복용

매일

5mg~10mg 씩 증량, 1 일

최대 5 회까지

분할 복용

20mg

80mg

1 일 총 투여량이

100mg 일 때 효과를 보는 환자가 있을 수 있다.

*투여량에 도달하기 위한 방법은 투여 방법을 참조한다.

2. 투여 방법
1) 루저기정은 식사와 상관 없이 복용할 수 있으며, 한 잔의 물과 함께 삼킨다.
2) 각 정제에는 5mg 증량이 필요할 때 약을 쉽게 나눌 수 있도록 분할선이 있다.
3) 1mg/mL 경구 투여 현탁액 조제
- 환자에게 필요한 증량분이 5mg 미만이거나 환자가 정제를 삼키는 데 어려움이 있거나, 경관 급식 튜브(feeding tube)가 필요한 경우 1mg/mL 경구 투여 현탁액을 조제할 수 있다(예: 30mL 용기에 10mg 정제 3개를 넣고 멸균수 30mL를 추가한 후 30초 동안 잘 섞는다).
- 현탁액을 조제하기 전에 정제를 부술 필요는 없다. 현탁액을 준비한 후에는 경구 주사기를 사용하여 정확한 용량을 뽑아낸 후 경구나 경관 급식 튜브에 투여한다. 투여 간격 사이에 현탁액은 냉장보관하고, 각 용량을 뽑아내기 전에 잘 흔들어 사용한다. 현탁액은 냉장 보관 시 최대 24 시간까지 보관할 수 있다. 24 시간이 경과한 후 남은 현탁액은 폐기한다.

3. 투여량 조절
1) 신장 장애
- 루저기정은 어느 정도의 신장 장애를 앓고 있는 환자나 지원자를 대상 으로 통제 연구된 바가 없다. 신장 클리어런스는 아미팜프리딘과 비활 성 대사물질인 3-N-아세틸 아미팜프리딘의 제거 경로이다. 중등도 또는 중증 신장 장애를 앓는 환자의 경우 루저기정을 가장 낮은 투여량부터 더 천천히 적정해야 한다(사용상의 주의사항 3. 신중투여 참조).
- 신장 장애 환자의 경우 임상 효과 및 내약성에 따라 루저기정 투여량 감소나 투여 중단을 고려해야 한다.
2) 간 장애
- 루저기정은 어느 정도의 간 장애를 앓고 있는 환자나 지원자를 대상으 로 통제 연구된 바가 없다. 루저기정은 광범위하게 대사되므로 간 장애 는 루저기정의 대사 속도를 늦춰 혈장 내 약물 농도가 높아질 수 있다.
- 경증 및 중등도 간 장애 환자에게 루저기정의 투여 및 적정 시 초기 1 회 권장 투여량과 일일 총 권장 투여량의 최저 용량을 주의해서 사용 한다(사용상의 주의사항 3. 신중투여 참조).
3) 알려진 N-아세틸트랜스페라제 2(NAT2) 대사능저하자
- N-아세틸트랜스페라제 2(NAT2) 대사능저하자인 환자에게서 루저기정 노출이 증가한다(사용상의 주의사항 13. 전문가를 위한 정보 참조). 체 중이 45kg 이상이며 알려진 N-아세틸트랜스페라제 2(NAT2) 대사능저 하자인 환자에게 권장되는 루저기정 시작 투여량은 1일 10mg 경구 투 여로, 2~3회 분할 복용한다. 체중이 45kg 미만이며 알려진 NAT2 대사 능저하자인 환자에게 권장되는 루저기정 시작 투여량은 1일 5mg 경구 투여로, 2~3회 분할 복용한다. 이는 간 장애 환자가 가장 낮은 초기 권 장 투여량을 사용하여 루저기정 복용을 시작하는 것과 같다. 알려진 NAT2 대사능저하자인 환자의 경우 임상 효과와 내약성을 바탕으로 필 요에 따라 루저기정의 투여량을 조절해야 한다.

[BMI지수 계산] [Body Surface Area 계산] [Cockcroft-Gault GFR 계산] [MDRD GFR 계산]

경고

1) 발작: 루저기정은 발작을 일으킬 수 있다. 발작 이력 유무에 상관없이 권 장 투여량을 복용한 환자가 치료 시작 후 다양한 시점에 발작 증상을 보 였다. 많은 환자들이 발작 역치를 낮출 수 있는 약을 복용 중이거나 동 반 질환이 있었다. 발작 역치를 낮추는 것으로 알려진 약물과 함께 사용 하는 경우 루저기정을 주의해서 투여해야 한다(사용상의 주의사항 6. 상 호작용 참조). 발작은 투여량과 관련이 있을 수 있다. 발작 이벤트는 동 정적 사용 프로그램(Expanded Access Program)에서 나중에 파악되었기 때문에 루저기정과 관련된 신뢰할 수 있는 빈도를 예측하는 것은 불가능 하다. 치료 중 발작이 발생하면 루저기정 투여 중단 또는 용량 감소를 고려한다. 발작 이력이 있는 환자에게는 루저기정의 투여가 금지된다(사 용상의 주의사항 2. 다음 환자에는 투여하지 마십시오 참조).
2) QT 연장: Thorough QT 연구에서 권장량 이상(4시간 간격으로 30mg씩 동일하게 4회에 걸쳐 총 루저기정 120mg 투여)을 사용했을 때 QTc 간 격이 길어진 것이 관찰되었다(사용상의 주의사항 13. 전문가를 위한 정 보 참조). QTc를 연장시키는 약물은 토세이드 드 포인트 즉, 다형성 심실 성 빈맥부정맥의 위험을 증가시킨다. 일반적으로 토세이드 드 포인트 (torsade de pointes) 위험은 약물에 의한 QTc 연장 정도에 따라 증가한 다. 토세이드 드 포인트는 증상이 없거나 환자가 현기증, 두근거림, 실신 또는 발작을 겪을 수 있다. 지속되면 토세이드 드 포인트는 심실세동과 급성심장사로 발전할 수 있다. 토세이드 드 포인트 위험 인자가 있는 환 자 특히, 아세틸화의 지연 대사 표현형(slow acetylator phenotype) 환자 의 경우 루저기정 투여 시 주의해야 한다(사용상의 주의사항 13. 전문가 를 위한 정보 참조).
3) 과민증: 임상 시험에서 루저기정 투여와 관련된 과민증 반응과 아나필락 시스는 보고되지 않았다. 다른 아미노피리딘을 투여 중인 환자에게서 아 나필락시스가 보고되었기 때문에 루저기정과 관련해서 발생할 수 있다. 아나필락시스가 발생하면 루저기정 투여를 중단하고 적절한 치료를 시작 해야 한다.
4) NAT2 대사능저하자: N-아세틸트랜스페라제 2(NAT2) 대사능저하자인 환 자에게서 루저기정 노출이 증가한다(사용상의 주의사항 13. 전문가를 위 한 정보 참조). NAT2 대사능저하자에 대한 권장 투여량은 용법용량을 참 조한다.

금기

1) 발작이력이 있는 환자(사용상의 주의사항 1. 경고 참조)
2) 다른 형태의 아미팜프리딘 또는 다른 아미노피리딘을 투여 중인 환자
3) 아미팜프리딘 또는 다른 아미노피리딘에 과민증을 보이는 환자(사용상의 주의사항 1. 경고 참조)

신중투여

1) 간 장애 환자: 간 장애 환자를 대상으로 루저기정에 대한 효과는 연구된 바가 없다. 루저기정은 N-아세틸트랜스페라제 2(NAT2)로 광범위하게 대사되므로 간 장애로 인해 노출이 증가할 수 있다. 따라서 경증 및 중등도 간 장애 환자에게 루저기정 투여 시작 시 초기 1 회 권장 투여량과 일일 총 권장 투여량의 최저 용량을 사용한다. 중증 간 장애 환자의 경우 더욱 주의하고 이상반응을 모니터링하는 것이 좋다.
2) 신장 장애 환자: 루저기정은 어느 정도의 신장 장애를 앓고 있는 환자나 지 원자를 대상으로 통제 연구된 바가 없다. 신장 클리어런스는 아미팜프리딘 과 비활성 대사물질인 3-N-아세틸 아미팜프리딘의 제거 경로이다. 따라서 경증 및 중등도 신장 장애 환자의 경우 권장 시작 용량의 최저 용량으로 시작하고 이상반응을 면밀하게 모니터링해야 한다. 중증 신장 장애 환자의 경우 더욱 주의를 기울여야 하며 내약성과 이상반응을 면밀하게 모니터링 해야 한다.

이상반응

1) 발작, 과민증(사용상의 주의사항 1. 경고 참조)
2) 임상시험 경험
- 루저기정이 QTc 간격 연장에 미치는 영향을 평가하기 위한 이중 맹검, 3-way 교차, 약리 시험에서는 건강한 성인 지원자 52 명에게 일반적인 권장 투여량보다 많은 양(4 시간 간격으로 30mg 을 4 회, 1 일 총 120mg 투여)을 투여했다(사용상의 주의사항 13. 전문가를 위한 정보 참조). 표 3 에는 루저기정 치료 중 시험대상자의 1% 이상에서 발생하고 위약에 비해 발생률이 최소 2% 더 높은 투약 후 발생한 이상반응(Treatment- emergent adverse events, TEAE)을 나타내었다.

표 3: 루저기정 치료 중 시험대상자의 1% 이상에서 발생하고 위약에 비해 발생률이 최소 2% 더 높은 투약 후 발생한 이상반응(TEAE)

이상반응	루저기정 (N=52) %	위약 (N=49) %
감각이상	48	2
구강 감각이상	29	0
복통*	25	0
소화불량	17	2
현기증	12	0
메스꺼움	10	2
요통	8	2
감각저하	6	0
근육 경련	6	2
설사	2	0
지각이상	2	0
미각장애	2	0
사지통증	2	0
딸국질	2	0
흉통	2	0
안면 홍조증	2	0
저혈압	2	0

* 복통(8%)과 상복부 통증(17%)을 포함한다.

- (7 개의 사람 NAT2 와 특이적인 4 개의 사람 NAT1 단일 뉴클레오티드 다형성을 사용하여 추정한) 대사능저하자로 분류된 연구 참가자는 중등도 또는 정상 대사를 보이는 환자보다 루저기정 치료 중 이상반응을 보일 가능성이 컸다(사용상의 주의사항 13. 전문가를 위한 정보 참조).

3) 동정적 사용경험
- 동정적 사용 프로그램에서 LEMS 환자 162명(여성 54%)이 루저기정으 로 치료를 받았다. 확인 가능한 노출 데이터가 있는 환자 중 총 766.4 인년(person years)에 대한 치료 기간 중간값은 1.7년이었다(범위: 1일 ~27.6년). 루저기정 치료 시작 시 환자 연령은 21~84세였다(평균 58.7 세). 일일 최대 총 투여량의 중간값은은 75mg/일이었다.
- 일반적으로 동정적 사용 프로그램에서 가장 자주 관찰된 이상반응은 Thorough QT(TQT) 연구에서 관찰된 것과 유사했다. 또한 1 일부터 27 년 이상의 노출 기간에 환자의 5% 이상에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다. 지각이상, 구강 지각이상, 낙상, 설사, 폐렴, 소세포성 폐암, 메스꺼움, 근육 경련, 호흡곤란, 관절통, 무력증, 우울증, 연하곤란, 두통, 감각저하, 중추신경계 전이, 복통, 복부 불편감, 소화불량, 구토, 뇌혈관질환, 폐종괴, 대상포진, 현기증, 수면무호흡증, 고혈압, 고지혈증, 불면증, 흐릿한 시야, 복시(겹쳐 보임), 빈혈, 불안, 변비, 냉증, 위식도 역류 질환, 사지 통증, 흉통 및 통증. 이러한 반응은 동정적 사용 프로그램에서 나중에 파악되었기 때문에 루저기정과 관련된 신뢰할 수 있는 빈도를 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 불가능하다.
4) 소아환자(6~18세 미만)
- 루저기정의 안전성은 동정적 사용 프로그램에서 1년 이상 루저기정으 로 치료받은 6~18세 미만 소아 LEMS 환자 7명을 대상으로 평가하였다. 소아 환자에게서 보고된 이상반응은 성인 LEMS 환자에게서 보고된 것 과 유사했으며 여기에는 심계항진 환자 1명이 포함되어 있다.

일반적 주의

루저기정이 기계 운전 및 사용 능력에 미치는 영향은 평가하지 않았다. 그러 나 루저기정으로 치료 중 일부 환자가 현기증을 경험했다. 기계를 운전하거나 조작하기 전에 루저기정이 개별 환자에게 미치는 영향을 고려해야 한다.

상호작용

1) 발작 역치를 낮추는 약물: 발작 역치를 낮추는 약물을 루저기정과 함께 투 여할 경우 발작 위험이 증가할 수 있다(사용상의 주의사항 1. 경고 참조). 발작 역치를 낮추는 약물을 루저기정과 함께 투여하기로 결정할 때는 관련 위험을 고려하여 신중해야 한다.
2) 콜린성 효과가 있는 약물: 콜린성 효과가 있는 약물(예: 직접 또는 간접 콜 린에스테라아제 억제제)을 루저기정과 함께 투여하면 루저기정과 해당 약물 의 콜린성 효과가 증가하고 이상반응의 위험이 증가할 수 있다.
3) 약물 상호작용 연구
체외(in vitro) 연구
- 아미팜프리딘은 시토크롬 P450(CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 또는 CYP3A4로 대사되지 않는다.
- 사람 간 마이크로솜을 사용한 체외 연구에서 아미팜프리딘 및 3-N-아 세틸 아미팜프리딘은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 또는 CYP3A4의 직접 억제제 혹은 시간 의존적 억제제가 아니 었다.
- 냉동 보존된 사람 간세포를 사용한 체외 연구에서 아미팜프리딘은 CYP 동형 단백질 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A4를 유도하지 않는 것으로 나타났다.
- Caco-2 셀을 사용한 체외 연구를 바탕으로 아미팜프리딘은 P-당단백질 수송체의 기질이나 억제제로 작용할 가능성이 매우 낮다. 아미팜프리딘 은 BCRP 수송체의 억제제가 아니다.
- 사람 OATP1B1, OATP1B3, OAT1 및 OCT2를 발현하는 중국 햄스터 난소 세포와 사람 OAT3를 발현하는 MDCK (Madin-Darby Canine Kidney) 세 포를 사용한 체외 시험에서 아미팜프리딘은 임상적으로 관련된 농도에 서 OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 또는 OATP1B3의 억제제가 아닌 것으 로 나타났다. 또한 이러한 연구에 따르면 아미팜프리딘은 OAT1, OAT3 또는 OCT2 수송체의 기질이 아니다.
체내(in vivo) 연구
- 루저기정에 대한 통제된 임상 약물 상호작용 연구는 실시되지 않았다.

임부에 대한 투여

[임부금기 성분 조회]
1) 생식능력에 미치는 영향: 루저기정(아미팜프리딘)이 생식능력에 미치는 잠재적인 부작용을 평가하기 위한 동물 연구는 실시되지 않았다.
2) 임부에 대한 투여-임부 투여 안전성 C: 임산부를 대상으로 한 적절하게 잘 통제된 루저기정(아미팜프리딘)에 대한 연구는 없다. 아미팜프리딘의 동정적 사용이 허용된 LEMS 환자 3명을 포함해 6건의 알려진 완전 임신 사례에서 보고된 이상반응은 없었다. 남성 LEMS 환자의 여성 파트너 중 2명이 임신 한 사례가 있으나 부작용은 보고되지 않았다. 산모에 대한 잠재적 이익이 태아에 대한 잠재적 위험을 정당화하는 경우에만 임신 중 루저기정을 사용 할 수 있다. 루저기정(아미팜프리딘)이 태아 발달에 미치는 잠재적인 부작용 을 평가하기 위한 동물 연구는 실시되지 않았다. 그러나 칼륨 통로는 임신 과 출산 중 자궁 평활근 기능에 중요한 역할을 한다. 따라서 가임기 여성은 루저기정으로 치료 중 적절한 피임법을 사용해야 한다.

수유부에 대한 투여

수유부에 대한 투여: 모유 내 아미팜프리딘 또는 그 대사산물의 존재, 모유 수유 중인 영아에 대한 영향이나 모유 생산량에 미치는 영향에 대한 데이 터는 없다. 모유 수유가 영아의 발달 및 건강에 미치는 이익은 루저기정에 대한 산모의 임상적 필요성과 루저기정 또는 산모의 기저 질환이 모유 수 유 중인 영아에게 미치는 잠재적인 부작용을 함께 고려해야 한다.

소아에 대한 투여

- 소아 LEMS 환자에 대한 루저기정의 안전성 및 유효성에 대한 통제 연 구는 없다. 9~16세 환자 7명에게 임상에서 루저기정을 투여하였다.
- 6~17세 소아 LEMS 환자에 대한 실제 약동학적/노출 데이터는 없다. 이 모집단에서 루저기정의 사용은 성인 LEMS 환자에 대한 루저기정 통제 연구, 성인 환자에 대한 약동학적 데이터, 소아 환자의 투여 요법을 파 악하기 위한 약동학 모델링 및 시뮬레이션과 일부 안전성 데이터를 근거로 뒷받침된다(용법용량 및 사용상의 주의사항 4. 이상반응, 13. 전문 가를 위한 정보 참조).
- 6세 미만의 소아 환자에 대한 안전성과 유효성은 연구되지 않았다.

고령자에 대한 투여

- 2 건의 LEMS 환자 대상 통제 연구와 동정적 사용 프로그램의 데이터 를 바탕으로 65세 이상 환자 총 106명이 루저기정으로 치료를 받았다. 노인 환자와 청년 환자 간에 안전성과 유효성 측면에서 전반적인 차이 는 관찰되지 않았다.
- 루저기정은 신장에 의해 상당량이 배출되는 것으로 알려져 있으므로 신장 기능 장애가 있는 환자에게서 루저기정의 이상반응이 나타날 위 험이 클 수 있다. 노인 환자의 경우 신장 기능이 떨어졌을 가능성이 크 기 때문에 개인별 투여량 선택 및 유효용량까지 적정 시 주의가 필요 하며, 신장기능 모니터링이 유용할 수 있다.

적용상의 주의

1) 개봉 전: 정제를 2°C~8°C에 냉장 보관하고 냉동 보관하지 않는다. 개봉 후 에는 건조제를 함께 넣은 후 용기를 단단히 밀봉해 보관한다. 습기와 빛을 차단하여 보관한다.
2) 개봉 후: 기존 용기에 담아 25°C 미만에서 최대 3 개월까지 보관할 수 있다. 습기와 빛을 차단하여 보관한다.
3) 1mg/mL 경구 투여 현탁액: 현탁액은 냉장 보관 시 최대 24시간까지 보관 할 수 있으며, 24시간이 경과한 후 남은 현탁액은 폐기한다.

과량투여 및 처치

- 안정적으로 장기간 투여 중인 환자에게 루저기정 20mg을 반복적으로 단회 투여해 부주의하게 과량 투여한 후 보고된 이벤트에는 확산성 근 육 경련, 흉통, 복통 또는 요통이 있다. 사례 보고에서 루저기정을 하루 300mg 이상(1일 최대 권장 용량의 3배 이상) 투여한 후 구토, 안진, 발 작 및 간질지속증, 횡문근융해증, 흉통, 발한, 심계항진, 발작심실상성빈 맥, 일시적인 QTc 연장, 급성 호흡 부전을 동반한 흡인 및 심장마비가 보고되었다.
- 루저기정 과량투여가 의심되는 환자는 과도한 루저기정 이상반응 또는 효과의 징후 또는 증상이 있는지 모니터링해야 하며 즉시 적절한 증상 치료를 받아야 한다.
- 과량투여 관리에 대한 자세한 내용은 13 11 26으로 독극물 정보 센터 (호주)에 문의해야 한다.

보관 및 취급상의 주의

차광 보관, 냉장보관(2°C~8°C), 건소보관
개봉 후 기존 용기에 담아 25°C 미만에서 최대 3개월까지 보관할 수 있다. 습기 와 빛을 피해 보관한다.

기타

가. 약동학적 정보
유리 염기 아미팜프리딘 형태인 루저기정의 약동학은 대체적으로 용량에 비례한다. 일반적으로 항정 상태에는 투여 후 1일 이내에 도달하였다. 다회 투여 후 3,4-DAP의 평균 RCmax 및 RAUC(0-tau)는 각각 0.902와 1.12였으며 주요 대사물질 N-아세틸 아미팜프리딘의 평균 RCmax 및 RAUC(0-tau)는 각각 1.44와 1.75였다(약물 유전체학 참조)
1) 흡수
- 루저기정의 절대 생체이용률은 평가되지 않았다. 아미팜프리딘은 공복 상태에서 대략 용량에 비례하여 흡수되며 투여 후 최대 농도에 도달하 는 중간값 시간(tmax)은 0.5시간이었다.
- 음식물의 영향: 공복 상태에서 루저기정을 투여한 경우에 비해 표준 고 지방 식사 후 루저기정 20 및 30mg 투여 시 Cmax(각각 41% 및 52%) 는 감소하고 중간값 tmax는 1.0시간으로 늘었다. AUC0-last는 30mg을 투 여한 경우에만 줄었다(23%)(용법용량 참조)
2) 분포
- 건강한 지원자의 경우 아미팜프리딘은 중간~높음 수준의 분포용적을 보여준다.
- 체외에서 아미팜프리딘과 3-N-아세틸 아미팜프리딘의 사람 혈장 단백 질 결합 비율은 각각 25.3% 및 43.3%였다.
3) 대사
- 재조합 사람 N-아세틸트랜스페라제(NAT) 효소 제제를 사용한 체외 연구에서 아미팜프리딘은 N-아세틸트랜스페라제 2(NAT2) 효소를 통해 3- N-아세틸 아미팜프리딘 대사체로 빠르게 대사되는 것으로 나타났다. N- 아세틸트랜스페라제 1(NAT1)을 통한 아미팜프리딘 대사 역시 발생하지 만 속도가 매우 느리다.
- 아미팜프리딘은 글루크론산화 또는 설폰화를 거치지 않는다.
4) 배설
- 건강한 지원자에게 루저기정 20 또는 30mg 을 1 회 경구 투여한 후 아미팜프리딘의 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 149~214 L/h 였으며 평균 소실 반감기(t1/2)는 3.6~4.2 시간이었다. 3-N-아세틸 아미팜프리딘 대사체의 평균 t1/2 는 4.1~4.8 시간이었다.
- 공복 상태 및 식후 20mg을 투여한 다음 측정한 소변 내 아미팜프리딘 과 3-N-아세틸 아미팜프리딘의 통합 중앙값(범위) 총 회수율은 각각 90.3%(45.0%~106.0%) 및 85.8%(55.4%~101.2%)였다. 공복 상태 및 식 후 30mg을 투여한 다음 측정한 소변 내 아미팜프리딘과 3-N-아세틸 아미팜프리딘의 총 회수율은 각각 82.6%(32.8%~95.8%)와 67.1%(26.2%~91.1%)였다.
5) 특수집단
- 소아 환자(6~18세 미만): 모집단 약동학 분석에 따르면 체중은 아미팜 프리딘의 청소율과 유의미한 상관 관계가 있는 것으로 보이며 체중이 증가함에 따라 청소율이 증가하였다. 루저기정의 유효 용량 투여 시 6~18세 미만 소아 환자에게서 성인과 유사한 아미팜프리딘 노출 효과 를 얻으려면 체중에 기반한 투여 요법을 사용해야 한다(용법용량 및 사 용상의 주의사항 13. 전문가를 위한 정보 참조).
- 간 장애: 어느 정도의 간 장애가 있는 환자 또는 지원자에 대한 아미팜 프리딘의 약동학은 통제 임상 시험에서 연구되지 않았다. 간 장애는 아 미팜프리딘 대사를 늦출 수 있어 혈장 내 약물 농도가 올라갈 수 있다 (용법용량 및 사용상의 주의사항 1. 경고 참조).
- 신장 장애: 어느 정도의 신장 장애가 있는 환자에 대한 루저기정 치료 는 통제 임상 시험에서 연구되지 않았다. 아미팜프리딘과 그 대사물질 3-N-아세틸 아미팜프리딘 둘 다 신장계를 통해 제거된다. 신장 장애가 있는 환자의 경우 대사물질이 축적될 수 있다(용법용량 및 사용상의 주 의사항 1. 경고 참조).
- 약물유전체학: N-아세틸트랜스페라제 유전자 2(NAT2)의 유전적 변형은 루저기정 대사의 속도와 정도에 영향을 미친다. 건강한 정상 지원자 중 에서 '지연 대사 표현형(slow acetylators)'(즉, 저하된 기능의 대립 유전 자 2개의 보유자)이라고도 하는 대사능저하자는 '중간 대사 표현형 (intermediate acetylators)'(즉, 저하된 기능의 대립 유전자 하나와 정상 기능의 대립 유전자 하나의 보유자)이라고 하는 중간 대사자와 '신속 대사 표현형(fast/rapid acetylators)'(즉, 정상 기능의 대립 유전자 2개의 보유자)이라고 하는 정상 대사자보다 혈장 내 아미팜프리딘의 평균 농 도가 높았다.
Thorough QT(TQT) 연구(사용상의 주의사항 13. 전문가를 위한 정보 참 조)에서 대사능저하자(N=23)는 첫 번째 투여 이후 AUC0-4h가 중간 대사 자(N=25)보다 1.1~3.7배 높았으며 Cmax는 중간 대사자(N=26)보다 1.3~3.7배 더 높았다. 대사능저하자는 첫 번째 투여 이후 정상 대사자 (N=3)보다 AUC0-4h가 6.0~8.5배 더 높았으며 Cmax는 6.1~7.6배 더 높았 다.

나. 임상시험 정보
1) LEMS 치료에 대한 루저기정의 유효성은 LEMS 에 대한 임상 진단이 확립된 환자를 대상으로 한 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조, 중단연구(DAPPER)에서 확립되었다. 환자의 평균 연령은 56 세였다(범위: 23~83 세).
환자의 2/3는 여성이었으며 주로 백인이었다. 환자의 97%는 자가면역성 LEMS 진단을 받았으며 3%는 부종양성 LEMS를 진단받았다. 환자는 말초에 작용하는 콜린에스테라아제 억제제나 경구용 면역억제제를 안정적인 용량 으로 사용할 수 있었다. 루저기정에 무작위 배정된 환자 중 79%는 콜린에 스테라아제 억제제를 투여 받았고, 위약군에서 이 비율은 83%였다. 루저기 정에 무작위 배정된 환자 중 29%는 면역억제제 치료를 받았으며 위약군에 서 이 비율은 39%였다.
유효성 평가의 1차 지표는 베이스라인에서 3TUG평가(Triple Timed Up and Go test)의 시간일치평균과 비교할 때 3TUG에서 루저기정 투여 중단 시 변 화 정도(예: 30% 이상 악화)를 분류한 것이다. 3TUG는 사람이 의자에서 일 어나 3미터를 걸은 다음 의자로 돌아오는 과정을 쉬지 않고 3회 연속 반복 하는 데 걸리는 시간을 측정한다. 3TUG 점수가 높을수록 손상 정도가 큰 것이다.
2차 유효성 평가 변수는 LEMS 관련 약화에 관한 자체 평가 점수(W-SAS)로, 베이스라인 대비 근력의 약화 또는 강화된 정도에 관한 느낌을 -3~3점으로 평가한다. 양의 W-SAS 점수가 높을수록 인지된 근력이 더 크게 향상되었음 을 나타낸다. 음의 점수가 높을수록 인지된 근력이 더 크게 약화한 것이다.
스크리닝 전 환자는 루저기정을 최소 3개월간 매일 30mg~100mg씩 안정 적이고 적절하게 투여해야 한다.
초기 공개라벨 run-in phase 이후 환자 32명은 이중 맹검 방식으로 무작위 배정되어 루저기정으로 계속 치료하거나(n = 14) 3일간의 감량 기간 (downward titration)을 거쳐 위약으로 전환하였다(n = 18). 감량 기간 후 환 자는 계속해서 맹검 상태에서 최대 16시간 이상 루저기정 또는 위약을 투여 받았다. 감량 기간 중 마지막 투여 2시간 후에 유효성을 평가했다. 루저기정을 계속 투여하도록 무작위 배정된 환자 중 투여 후 마지막 3TUG 테스트에서 30% 이상의 근력 악화를 경험한 경우는 없었다. 반대로, 위약을 투여하도록 무작위 배정된 환자 중 72%(13/18)는 최종 3TUG 테스트에서 30% 이상의 근력 악화를 경험했다(표 4 참조). 위약을 투여하도록 무작위 배정된 환자는 루저기정을 재투여하기 시작한 이후 다시 베이스라인으로 복귀했다. 그림 1은 이중 맹검 단계와 루저기정 투여 재개 시 시간에 따른 3TUG의 베이스라인 대비 평균 백분율 변화를 보여준다.

표 4 - 루저기정 투여 중단 시 최종 3TUG 테스트의 데이터 요약 - ITT 모집단

3TUG 의 변화	환자 수(%)
3TUG 의 변화	위약으로 점점 전환 (n = 18)	계속 루저기정 투여 (n = 14)	p-값
변화 없음(근력 저하 없음)	5 (28)	14 (100)	< 0.0001
> 30% 근력 저하	13 (72)	0	< 0.0001

a: 변화 없음은 근력 저하 30% 미만~근력 개선 30% 미만으로 정의하였음
b: p-값은 Fisher’s Exact test 에 기반함

그림 1: 이중 맹검 단계 중 투여 이후 측정한 3TUG 시간에서 베이스라인 대비 평균 변 화율(%)과 루저기정 투여 재개 시 다시 베이스라인으로의 복귀

3TUG=Triple Timed Up and Go, A=오후, E=저녁, M=오전

W-SAS 점수는 계속해서 루저기정으로 치료 받은 환자(-0.2; p < 0.0001)보다 위약을 투여하도록 무작위 배정된 환자(-2.4)에게서 크게 감소했는데, 이는 위약을 투여하도록 무작위 배정된 환자가 계속 루저기정을 투여 받은 환자에 비해 근력 약화가 더 심해졌음을 인지한 것을 나타낸다.

2) 심장 전기생리학
- QTc 간격 연장에 대한 루저기정의 효과는 건강한 시험대상자 52명 (NAT2 유전형 분석에 기초하여 대사 표현형이 좋지 않은 것으로 추정 되는 시험대상자 23명 포함)을 대상으로 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 및 양성 대조 연구에서 연구하였다. 연구 참여자에게는 루저기정 30mg 을 4시간 간격으로 4회(투여 1, 2, 3, 4) 총 120mg을 투여하였다(사용상 의 주의사항 13. 전문가를 위한 정보 참조). 아미팜프리딘과 위약 간 QTcF에서 위약을 뺀 차이의 LS 평균 추정치의 양측 90% CI 상한은 모 든 베이스라인 이후 시점에서 10ms 미만이었다. 아미팜프리딘과 위약 간 QTcF에서 위약을 뺀 차이의 LS 평균 추정치는 마지막 투여 후 13.5 시간 경과 시(5.20)와 마지막 투여 후 15시간 경과 시(6.14)에는 5ms를 초과하였다.
- 동일한 Thorough QT 연구에서 지연 대사 표현형(slow acetylators)의 아미팜프리딘과 위약 간 QTcF 에서 위약을 뺀 차이의 LS 평균 추정치는 베이스라인 이후 23 개 시점 중 15 개 시점에서 5ms 를 초과하였다. 아미팜프리딘과 위약 간 QTcF 에서 평균 베이스라인 보정 차이의 양측 90% CI 상한은 베이스라인 이후 3 개 시점(13.5, 14 및 15 시간)에서 10ms 를 초과하였다. 아미팜프리딘과 위약 간 QTcF 에서 가장 큰 평균 베이스라인 보정 차이는 8.29 ms 였다(90% CI 5.10, 11.49).
- 체외 연구에서 루저기정은 hERG(human ether-a-go-go-related gene) 이 온 통로를 억제하지 않았다.

다. 약리작용, 독성시험 정보 및 기타 정보
1) 작용기전
아미팜프리딘이 LEMS 환자에게 치료 효과를 나타내는 기전은 완전히 밝혀 지지 않았다. 아미팜프리딘은 광범위한 칼륨 통로 차단제이다.
2) 물리화학적 특성
- 아미팜프리딘은 칼륨 통로 차단제이다.
- 아미팜프리딘의 화학 명칭은 3,4-diaminopyridine이다.
- 백색에서 미백색의 결정성 고체로 분자식은 C5H7N3이고 분자량은 109.13 g/mol이다. 물에 거의 녹지 않는다. 아미팜프리딘 1% 수용액의 pH는 25°C에서 10.8이다.
- 화학적 구조

- CAS 번호: 54-96- 6
3) 전임상 안전성 데이터
- 유전독성: 아미팜프리딘은 최대 20mg/kg 경구 투여 시 체외 박테리아 복귀 돌연변이(bacterial reverse mutation, Ames) 분석에서 나타나는 변 이원성과 체내 마우스 소핵 및 염색체 이상 분석에서 나타나는 염색체 이상 발생성에 대해 음성이었다. 아미팜프리딘은 대사 활성화가 없는 체외 마우스 림프종 분석에서 나타나는 염색체 이상 발생성에 대해 양 성이었다. 그 대사물질은 Ames 시험과 체외 마우스 림프종 분석 둘 다에서 음성이었다.
- 발암성: 아미팜프리딘에 대한 발암성 연구에서는 무증상 노출 시 아미 팜프리딘으로 치료한 암컷 쥐에게서 자궁내막암종의 발병률이 증가한 것으로 나타났다.
4) 실험실 시험에 대한 효과
확인 가능한 데이터 없음.
5) 비호환성
이 약의 등록과정에서 비호환성은 평가되거나 파악되지 않았다.
6) 폐기시의 특별 주의사항
호주에서는 사용하지 않은 의약품이나 폐기물은 지역 약국에 가져가 폐기 해야 한다.

정보요약

드럭인포 의약품 요약/상세정보

코드 및 분류정보

항목	내용
대표코드	8806640014504
ATC 코드	Amifampridine / N07XX05 [코드분류상세설명] [ATC코드예측]
복지부분류코드	0 (일반원칙 )
Drugs By Indication	[전체보기]
Drugs By Classification	[전체보기]

제품정보

항목	내용
청구코드(KD코드) 비급여점검코드 상한금액	비급여 [상병코드조회] [질병코드집 다운로드]
제품성상	한 면에 “10 │ 110”, 다른 면에 “업체명" 새겨진 흰색 또는 거의 흰색 분할선이 있는 타원형 정제 [제형정보 확인]
포장·유통단위	100정/병
보관방법	차광 보관, 냉장보관(2°C~8°C), 건소보관

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신장애, 간장애시 용량조절	유료정보입니다.
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DUR 관련 고시	[병용연령금기 의약품 / 임부금기 의약품 / 비용효과적 함량 의약품 / 안전성 관련 급여중지 의약품]

학술정보

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DUR (의약품사용평가)	병용금기 : 고시된 병용금기 내용은 없습니다. [상호작용/병용금기검색] 연령대금기 : 고시된 연령금기 내용은 없습니다. [연령대금기상세검색]

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