전문가를 위한 정보
1) 작용기전
이 약은 항생제이다.
2) 미생물학
(1) 작용기전
이 약은 그람음성 호기성 세균에 대한 활성을 가지는 시데로포어 세팔로스포린(siderophore cephalosporin) 항생제이다. 이 약은 포린채널을 통한 수동적 확산 외에도 세포외 유리 철에 결합하기 때문에 박테리아의 시데로포어 철 흡수 메커니즘을 사용하여 박테리아의 외막을 가로질러 주변 세포질 공간으로 능동적으로 수송된다. 이 약은 페니실린 결합 단백질(PBP)에 결합하여 세포벽 생합성을 억제하여 살균 작용을 한다.
이 약은 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens에서 활성을 보인다.
이 약은 기질 확장 β-락타마제(TEM, SHV, CTX-M, OXA), 세린카르바페네마제(KPC, OXA, GES), 메탈로카르바페네마제(IMP, VIM, NDM)의 생산, AmpC 고생산, 폴린 결손 및 배출 펌프의 생산 항진에 의한 카바페넴 내성 및 다제내성을 나타내는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 및 아시네토박터속(Acinetobacter spp), 광범위 세팔로스포린 내성 및 카바페넴 내성 장내세균에 대해 항균 활성을 나타낸다.
이 약은 그람양성균 및 혐기성 그람음성균에 대해서는 충분한 항균 활성을 갖지 않는다.
(2) 내성
시험관 내에서 그람음성균에서 이 약에 대한 내성을 유발할 수 있는 MIC 증가는 다중의 베타락탐 분해효소, PBP의 변형, 시데로포어 발현에 영향을 주는 전사조절인자의 변이의 조합과 관련이 있는 것으로 나타났다.
다른 종류의 항생제 또는 다른 베타락탐계 항생제와의 교차 내성은 확인되지 않았다. 다른 항생제에 내성이 있는 균주에서 이 약에 감수성이 있을 수 있다. 이 약은 P. aeruginosa 및 E. cloaae에서 AmpC 베타-락타마제의 유도를 일으키지 않는다.
(3) 다른 항생제와의 상호작용
in vitro 연구에서 Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa 및 Acinetobacter baumannii의 균주에 대한 이 약과 아미카신, 세프타지딤/아비박탐, 세프톨로잔/타조박탐, 시프로플록사신, 클린다마이신, 콜리스틴, 답토마이신, 리네졸리드, 메로페넴, 메트로니다졸, 티게사이클린 또는 반코마이신 사이에 길항작용을 나타내지 않았다.
(4) 항생효과
이 약은 다음의 균주에 대하여 In vitro 및 임상 감염에서 모두 활성이 있는 것으로 나타났다. (효능효과 항 참조)
복잡성 요로감염
그람 음성균
Escherichia coli, Enterobacter cloacae complex, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa
원내 감염 폐렴(인공호흡기 관련 폐렴 포함)
그람 음성균
Acinetobacter baumannii complex, Escherichia coli, Enterobacter cloacae complex, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens
다음의 균주는 in vitro 감수성 자료는 있지만 임상적 유의성에 대해서는 알려진 바 없다. 다음 박테리아의 최소 90%는 이 약에 대한 4μg/mL 이하의 체외 최소 억제 농도(MIC)를 나타내었다.
그람음성균
Achromobacter species, Burkholderia cepacia complex, Citrobacter freundii complex, Citrobacter koseri, Klebsiella oxytoca, Klebsiella aerogenes, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Stenotrophomonas maltophilia
① 감수성 시험 방법
가능하다면 임상 미생물학 실험실은 지역 병원과 현장에서 사용되는 항생제의 in vitro 감수성 시험 결과의 누적된 정보를 병원 내 및 지역 사회 획득 병원균의 감수성 프로파일을 보여주는 정기 보고로 의사에게 제공해야 한다.
② 희석 방법(Dilution Techniques)
최소 억제 농도(MIC)의 결정을 위해 정량적인 방법이 이용된다. 세피데로콜의 감수성 시험 시에는 철분이 고갈된 양이온 조절 Mueller-Hinton 배지(agar)를 사용한다. 이 MIC는 균주의 항생제에 대한 감수성을 예측할 수 있게 한다. MIC는 표준화된 시험 방법(액체배지 미세희석)을 이용하여 결정된다. MIC 값은 아래 표에 따라 해석한다.
③ 확산 방법(Diffusion Techniques)
확산 영역 직경(zone diameter)을 측정하는 정량적인 방법 또한 항생 물질에 대한 균주의 감수성의 재현 가능한 추정치를 제공해줄수 있다. 확산 영역의 크기는 표준화된 시험 방법을 이용하여 결정되어야 한다. 이 방법은 세피데로콜에 대한 균주의 감수성 시험을 위해 세피데로콜 30μg을 적신 종이 디스크를 사용한다. 디스크 확산은 아래 표에 따라 해석한다.
④ 세피데로콜 감수성 판정 기준
| 병원균 |
최소억제농도(mcg/mL) |
디스크확산영역직경(mm) |
| S |
I |
R |
S |
I |
R |
| Enterobacterales |
≤4 |
8 |
≥16 |
≥16 |
9-15 |
≤8 |
| Pseudomonas aeruginosa |
≤1 |
2 |
≥4 |
≥22 |
13-21 |
≤12 |
| Acinobacter baumanii complex |
≤1 |
2 |
≥4 |
≥19 |
12-18 |
≤11 |
| Stenotrophomonas maltophilia |
≤1 |
- |
- |
≥17 |
- |
- |
| S = Susceptible; I = Intermediate; R = Resistant |
⑤ 평가기준
'감수성(susceptible)'으로 보고되는 것은 항생제가 감염 부위에서 통상적으로 도달하는 농도에 이를 때 병원균 성장을 억제하는 것을 의미한다. '중간(intermediate)'으로 보고되는 것은 결과가 모호하며, 임상적으로 이용 가능한 다른 약제에 대한 미생물의 감수성이 완전하지 않을 경우 검사를 재실시해야 함을 의미한다. 이 범주는 약물이 생리학적으로 집중되는 신체 부위 또는 약물을 고농도로 사용해야 하는 상황에서 임상적 적용의 가능성이 있음을 의미한다. 이 카테고리는 또한 통제 불가능한 작은 기술적 인자들이 검사 결과 해석의 중대한 차이를 유발하지 못하도록 하는 완충 구역이기도 하다. '내성(resistant)'으로 보고되는 것은 항생제가 감염 부위에서 통상적으로 도달하는 농도에 이를 때 병원균 성장을 억제하지 못함을 의미하며, 이 경우 다른 치료제를 선택해야 한다.
⑥ 품질 관리
표준화된 감수성 시험 절차에 따르면 분석에 사용되는 장비 및 시약의 정확성 및 정밀성과 시험 담당자의 숙련도를 점검 및 보증하기 위해 실험실 통제를 실시해야 한다. 세피데로콜 표준품은 아래 표에 제시된 범위 이내의 MIC 값을 제공해야 한다. 세피데로콜 30μg을 사용한 디스크 확산법은 아래 표에 제시된 기준을 충족해야 한다.
이 약물의 감수성 시험을 위한 품질 관리 허용 범위
| 품질관리 균주 |
최소억제농도(MIC) (μg/mL) |
디스크확산 구역직경(mm) |
| Escherichia coli ATCC 25922 |
0.06-0.5 |
25-31 |
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 |
0.06-0.5 |
22-31 |
| ATCC = American Type Culture Collection |
3) 약물동력학
베타락탐계 항생제의 경우, 비결합 혈장 농도가 감염 미생물에 대한 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration, MIC)를 초과한 시간의 백분율(%fT>MIC)이 항균 활성과 가장 높은 상관관계가 있다.
심장 전기 생리학
이 약은 2g 및 4g 용량에서 QT 간격을 임상적으로 관련된 정도로 연장하지 않았다.
4) 약물동태학
이 약의 Cmax와 AUC는 용량에 비례하여 증가한다. 정상적인 신장 기능을 가진 건강한 성인 대상자에서 최대 10일 동안 8시간마다 이 약 2g을 반복투여한 후, 축적이 없었다.
분포
1 ~ 1000 μg/mL의 세피데로콜 농도에서 인간 혈장 단백질, 주로 알부민에 대한 이 약의 결합률은 40.8% ~ 60.4%이었다. 세피데로콜 10㎍/mL(이 약 2g을 3시간에 걸쳐 단회 투여한 후 8시간째 농도와 유사)에서 단백결합률은 57.8%였다.
건강한 성인 대상자(n = 43)에서 이 약 2g 단회 점적 정맥주사 후 추정된 말기 분포용적의 기하평균(CV%)은 18.0L(18.1%)였다. 기계적 환기가 필요한 폐렴 환자에게 항정상태에서 이 약 2g(또는 신기능 등가 용량)을 3시간 동안 점적 정맥주사 후 상피내막액(ELF)의 세피데로콜 농도는 주입종료 시점에 3.10~20.7 μg/mL, 주입 종료 후 2시간에 7.19~15.9 μg/mL이었다.
대사
1시간에 걸쳐 점적 정맥주사로 [14C]-표지된 이 약 1g을 단회투여 한 후, 미변화체인 세피데로콜은 총 방사능에 대한 혈장 AUC의 92.3%를 차지했다. 가장 우세한 대사산물인 피롤리딘 클로로벤즈아미드는 세피데로콜의 분해산물로서 총 방사능에 대한 혈장 AUC의 4.7%를 차지하였으며, 기타 미미한 대사산물은 각각 총 방사능에 대한 혈장 AUC의 < 2%를 차지했다.
배설
건강한 성인 대상자의 최종 소실 반감기는 2~3시간이었다. 건강한 성인 대상자에서 이 약 청소율의 기하평균(%CV)은 5.18(17.2%) L/hr로 추정되었다. 이 약은 주로 신장에서 제거된다. [14C] 표지된 세피데로콜 1g을 1시간 동안 단회 주입한 후 소변으로 배설된 총 방사능 양은 투여량의 98.6%였으며 투여량의 2.8%는 대변으로 배설되었다. 소변으로 미변화체로 배설된 세피데로콜의 양은 투여용량의 90.6%였다.
특수환자집단에서의 약동학
집단 약동학 분석에서 연령, 성별 또는 인종/민족에 따른 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
소아 집단
영유아 및 18세 미만의 소아에 대한 이 약의 약동학 연구는 수행되지 않았다.
신장애 환자
경증 신장애, 중등증 신장애, 중증 신장애 환자의 및 혈액 투석을 실시하는 ESRD 환자에게 이 약을 1시간에 걸쳐 1회 점적 정맥주사했을 때 아래 표와 같이 이 약의 AUC는 신장 기능의 정도에 따라 증가하였다. 지속적인 신대체 요법 시행 시 막 투과 클리어런스는 생체 외 투석시험에서 여과액 또는 투석액의 유입 속도에 의존적이었다. 지속적인 신장 대체 요법 시행 중인 환자에서 이 약의 노출량이 저하될 우려가 있다.
| 신기능정도 (추정크레아티닌청소율 （mL/min/1.73m2）) |
환자수 |
AUC0-inf（μg・hr/mL） |
|
| 기하평균 |
신기능정상환자와의비 [90% 신뢰구간] |
| 신기능정상환자 |
8 |
213.4 |
|
| 경증신장애환자 (60 이상 90 미만) |
8 |
218.7 |
1.025 ［0.817, 1.287］ |
| 중등도신장애환자 (30 이상 60 미만) |
7 |
312.3 |
1.464 ［1.157, 1.852］ |
| 중증신장애환자 (15 이상 30 미만) |
6 |
543.2 |
2.546 ［1.992, 3.254］ |
| ESRD 환자 (혈액투석 후 투여) |
8 |
880.7 |
4.128 ［3.289, 5.181］ |
신장 청소율 항진 환자
원내 감염 폐렴(인공호흡기 관련 포함) 3상 임상시험에서 신장 청소율 항진 환자(Ccr≥120mL/min) 및 신장 기능 정상 환자(90 ≤Ccr<120mL/min)의 세피데로콜 전신 청소율(CL) 추정치는 다음과 같다. 신장 청소율 항진 환자에서 청소율은 증가하였다.
| Ccr（mL/min） |
례수 |
CL（L/hr）a |
| 120≦Ccr |
19 |
6.46（38.0） |
| 90≦Ccr＜120 |
27 |
4.48（66.0） |
a 베이지안 추정에 의한 기하평균치 (%기하변동계수)
간장애 환자
세피데로콜의 약동학에 대한 간장애의 영향은 평가되지 않았다. 간 손상은 간 대사 배설이 세피데로콜의 소소한 경로를 나타내므로 세피데로콜의 소실을 변경시킬 것으로 예상되지 않는다. 간장애 환자에서 세피데로콜의 용량 조절은 권장되지 않는다.
5) 임상시험 정보
(1) APEKS-cUTI 시험 (1409R2121)
APEKS-cUTI 시험은 그람음성 병원균에 의해 유발된 복잡성 요로 감염(cUTI) 환자(신우신염 또는 급성 단순 신우신염 동반 포함)에서 이 약의 정맥 투여 후 유효성과 안전성을 이미페넴/실라스타틴(IPM/CS) 정맥투여 요법과 비교 평가하기 위한 다기관, 이중 눈가림, 무작위배정, 활성 대조 연구였다.
시험대상자는 이 약(2g) 또는 IPM/CS(1/1g) 투여군에 무작위(2:1) 배정되어 7~14일 동안 8시간마다 1시간 동안 이 약 또는 IPM/CS을 투여받았다. 448명의 시험대상자가 치료를 받았고 371명의 피험자가 최소 1회 용량의 임상시험용 의약품을 투여받았고 베이스라인에서 그람 음성 요로감염 병원체를 가진 시험대상자로 정의되는 미생물 치료 의향(Micro-ITT) 모집단의 정의를 충족했다.
유효성은 Micro-ITT 집단에서 TOC 방문시점(test-of-cure, 임상시험용 의약품의 마지막 투여 후 7 ± 2일)의 미생물학적 반응(베이스라인에서 요로병원균 105 CFU/mL 이상에서 104 CFU/mL 미만으로 감소한 경우)과 임상적 반응(cUTI의 징후 및 증상의 개선 또는 해결)에 대한 복합평가변수로 평가되었으며, 여기에는 시험약물을 최소 한 번 이상 투여받고 최소 하나 이상의 베이스라인 그람음성 요로병원균이 있는 모든 환자가 포함되었다. 기타 유효성 평가변수에는 micro-ITT 집단에서 TOC 시점의 미생물학적 반응률과 임상적 반응률이 포함되었다.
Micro-ITT 집단은 371명의 환자로 구성되었으며, 그 중 25%는 신우신염이 있는 cUTI, 48%는 신우신염이 없는 cUTI, 27%는 급성 단순 신우신염이었다. 합병증에는 폐쇄성 요로 병증, 카테터 삽입 및 신장 결석이 포함되었다. 시험대상자의 연령 중앙값은 66세였으며, 24%는 75세 이상이었고, 55%는 여성이었다. 두 치료군의 치료 기간 중앙값은 9일(범위 1-14일)이었다. 371명의 환자 중 32%는 베이스라인에서 CrCL > 50-80 mL/min, 17%는 CrCL 30-50 mL/min, 3%는 CrCL < 30 mL/min이었다. 그람음성 균혈증이 동반된 시험대상자는 전체의 7%에서 확인되었다. Micro-ITT 집단에서 가장 흔한 베이스라인 병원균은 E. coli와 K. pneumoniae였다.
Micro-ITT 모집단에서 1차 복합 유효성 평가변수(TOC 방문에 임상적 반응 및 미생물학적 반응)의 반응률은 이 약 투여군에서 72.6%(183/252명), IPM/CS 투여군에서 54.6%(65/119명)였다. 베이스라인 병원균에 따른 유효성 평가 하위군 분석 결과는 전체 모집단 결과와 일치하는 경향을 보였다. 신 기능 장애, 균혈증 여부, 신우신염이 있거나 없는 복잡성 UTI 또는 급성 단순 신우신염이 있는 시험대상자의 연령, 성별 및/또는 결과에 따른 유효성이 하위군 분석으로 평가되었고, 전체 모집단과 일치하는 결과를 보였다.
cUTI 환자에서 TOC 방문 시 복합, 미생물학적 및 임상적 반응률(Micro-ITT 모집단)
| 유효성 평가변수 |
이 약 n/N (%) |
이미페넴/실라스타틴 n/N (%) |
치료 차이(95% CI)a |
| TOC에서 복합 반응률 |
183/252 (72.6%) |
65/119 (54.6%) |
18.6 (8.2, 28.9) |
| TOC에서 미생물학적 반응률 |
184/252 (73.0%) |
67/119 (56.3%) |
17.3 (6.9, 27.6) |
| TOC에서 임상적 반응률 |
226/252 (89.7%) |
104/119 (87.4%) |
2.4 (-4.7, 9.4) |
CI = confidence interval (신뢰구간); Micro-ITT = microbiological intent-to-treat(미생물학적 치료의향 분석군); TOC = Test of Cure
a치료 차이 및 95% CI는 Cochran-Mantel-Haenszel 방법을 따름
cUTI 환자에서 주요병원균 별 복합 반응률 (Micro-ITT 모집단)
| 임상적 및 생물학적 결과 |
이 약 n/N (%) |
이미페넴/실라스타틴 n/N (%) |
| Escherichia coli |
108/146 (74.0) |
45/77 (58.4) |
| Klebsiella pneumoniae |
34/46 (73.9) |
12/25 (48.0) |
| Pseudomonas aeruginosa |
7/15 (46.7) |
2/4 (50.0) |
| Proteus mirabilis |
9/13 (69.2) |
0/1 (0.0) |
Micro-ITT = microbiological intent-to-treat; TOC = Test of Cure.
(2) APEKS-NP study (1615R2132)
원내 감염 및 인공호흡기 관련 감염 폐렴(HAP/VAP) 또는 그람 음성 병원체에 의해 유발되는 폐렴(HCAP) 환자 대상으로 메로페넴과 비교하여 이 약의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 3상, 다기관, 이중 눈가림, 병렬 그룹, 무작위배정, 활성 대조 연구였다.
시험대상자들은 이 약(2g) 또는 메로페넴(2g) 정맥 주사에 무작위(1:1)로 배정되어 7~14일 동안 8시간마다 3시간 동안 이 약 또는 메로페넴을 정맥 투여받았다. 무작위 배정된 298명의 대상자 중 임상시험용 의약품을 1회 이상 투여받고 그람양성 단일세균 감염환자를 제외한 292명을 mITT(modified Intent-to-treat) 모집단으로 정의하였다(이 약 투여군 145명, 메로페넴군 147명)(그람 양성 호기성 또는 혐기성(그람 양성 또는 그람 음성) 박테리아에 의해서만 유발된 세균성 폐렴이 있는 시험대상자는 mITT 모집단에서 제외되었다.)
mITT 모집단(n=292) 시험대상자의 연령 중앙값은 67세였고, 58%가 65세 이상이었으며, 29%가 75세 이상이었다. 대부분의 환자는 남성(68%), 백인(69%)이었으며 유럽 출신이 약 67% 미국 출신은 약 4%였다. 베이스라인 APACHE II 점수 중앙값은 15였고, 이 중 29%는 베이스라인 APACHE II 점수가 20 이상이었다. 무작위 배정 시, 시험대상자의 68%는 ICU에 입원 중이었고, 60%는 기계적 환기를 받고 있었다. 60%의 환자는 베이스라인에서 CrCL이 80mL/min 이하였으며, 이 중 34%는 CrCL이 50mL/min 이하였고 14%는 CrCL이 30mL/min 미만이었다. 신장 청소율 증가(CrCL가 120mL/분 이상)는 환자의 16%에서 나타났다. 그람음성 균혈증은 베이스라인에서 환자의 6%에서 나타났다. 두 치료군 모두에서 대부분의 시험대상자(70%)가 7~14일 동안 시험약물을 투여받았고 18%는 15~21일 동안 투여받았다.
치료 시작 후 시점별 모든 원인으로 인한 사망률은 아래와 같다. 14일째(1차 유효성 평가변수) 모든 원인으로 인한 사망률은 이 약 투여군에서 12.4%(18/145명), 메로페넴군에서 11.6%(17/146명)(치료차이에 대한 95% 신뢰구간 –6.6, 8.2)으로 메로페넴에 대한 이 약의 비열등성이 입증되었다. 임상적 완치는 폐렴과 관련된 징후와 증상이 해소되거나 상당히 개선되어 TOC 방문 시점에 현재 감염을 치료하는 데 추가적인 항균 요법이 필요하지 않은 것으로 정의되었다.
HAP/VAP 환자에서 TOC 방문 시 모든 원인 사망률 및 임상적 반응률 (mITT 모집단)
| 평가변수 |
이 약 n/N (%) (N=145) |
메로페넴 n/N (%) (N=147) |
치료 차이 (95% CI)a |
| 제14일 모든 원인으로 인한 사망b |
18/145 (12.4%) |
17/146 (11.6%) |
0.8 (-6.6, 8.2) |
| 제28일 모든 원인으로 인한 사망 |
30/143 (21.0%) |
30/146 (20.5%) |
0.5 (-8.7, 9.8) |
| TOC에서 임상적 반응률 |
94/145 (64.8) |
98/147 (66.7) |
-2.0 (-12.5, 8.5) |
| 미생물학적 반응률c |
59/124 (47.6) |
61/127 (48.0) |
-1.4 (-13.5, 10.7) |
a 치료 차이(이 약-메로페넴) 및 Cochran-Mantel-haenszel 공식을 이용하여 계산된 95% CI
b 결과가 알려지지 않은 메로페넴군 1명의 자료는 포함되지 않았다.
c 베이스라인에서 원인균 배양 결과가 있는 시험대상자만 포함되었다.
HAP/VAP 환자에서 TOC 방문 시 주요 병원균 하위군 별 14일째 모든 원인 사망률 (mITT 모집단)
| 균종 |
14일 모든 원인으로 인한 사망 |
28일 모든 원인으로 인한 사망 |
| 이 약 n/N(%) |
메로페넴 n/N (%) |
이 약 n/N(%) |
메로페넴 n/N (%) |
| Klebsiella pneumoniae |
5/48 (10.4) |
5/44 (11.4) |
11/48 (22.9) |
12/44 (27.3) |
| Pseudomonas aeruginosa |
2/24 (8.3) |
3/23 (13.0) |
2/24 (8.3) |
6/23 (26.1) |
| Acinetobacter baumannii |
5/23 (21.7) |
4/24 (16.7) |
7/22 (31.8) |
6/24 (25.0) |
| Escherichia coli |
4/19 (21.1) |
3/22 (13.6) |
6/19 (31.6) |
4/22 (18.2) |
mITT = modified intent-to-treat; TOC = Test of Cure
6) 비임상 안전성 자료
발암성
세피데로콜에 대한 동물 발암성 시험은 수행되지 않았다.
돌연변이 유발성
세피데로콜은 박테리아를 이용한 시험관내 복귀돌연변이 시험에서 유전독성에 대해 음성이었다. 세피데로콜은 배양된 TK6 세포를 이용한 체외 마우스 림포마 TK 시험에서 양성이었으나 최고용량인 2000 및 1500 mg/kg/day에서 설치류 조혈세포를 이용한 체내 소핵시험 및 코멧 시험에서 음성으로 나타났다.
생식독성
1000mg/kg/일 용량까지 세피데로콜을 정맥 투여한 수컷 또는 암컷 랫드의 수태능 또는 생식 능력 연구에서 생식능력에 미치는 영향이 관찰되지 않았다. 이 용량에서의 AUC는 8시간마다 2g을 투여하는 임상용량에서의 인체 예상 노출의 약 0.9배였다. |
전문/일반
