1) 약리작용 정보
(1) 작용기전
이 약은 인터루킨(IL)-13에 높은 친화도로 결합하고 IL-4 수용체 알파(IL-4Rα)/IL-13 수용체 알파 1(IL-13Rα1) 헤테로다이머를 통해 IL-13의 신호전달 되는 것을 억제함으로써 IL-13의 다운스트림 효과를 억제하는 면역글로불린(IgG4) 단일 클론 항체이다. IL-13 신호 전달 억제는 IL-13이 병인에 주요한 역할을 하는 질병에서 이익이 될 것으로 예상된다. 이 약은 IL-13이 IL-13 수용체 알파 2(IL-13Rα2 또는 유인 수용체)에 결합하는 것을 방해하지 않으며, 따라서 이 경로를 통한 IL-13이 세포로 내재화되는 것이 가능하다.
(2) 약력학적 효과
이 약 임상 시험에서 이 약은 혈청 페리오스틴, 총 면역글로불린 E(IgE), CC 케모카인 리간드(CCL)17[흉선 및 활성화 조절 케모카인(TARC)], CCL18[폐 및 활성화 조절 케모카인(PARC)] 및 CCL13[단핵구 화학주성 단백질-4(MCP-4)] 수준을 감소시켰다. 이러한 제2형 생체표지자의 감소는 이 약에 의한 IL-13 경로 억제의 간접적 증거를 제공한다.
① 면역원성 : 항-약물 항체(ADA)는 흔하게 확인된다. 약동학, 유효성 또는 안전성에 ADA가 영향을 미친다는 증거는 관찰되지 않았다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
이 약 250mg을 피하 투여한 후, 투여 후 약 7~8일째에 최고 혈청 농도를 달성했다.
제 0주와 2주에 500 mg 부하 용량 투여 후, 제 4주에 첫 번째 250mg Q2W 투여시 정상 상태 혈청 농도를 달성하였다.
집단 약동학(PK) 분석에 근거할 때, 아토피 피부염 환자에게 이 약 250 mg Q2W 및 Q4W 피하 투여 후 예상되는 정상 상태 최저 농도(Ctrough,ss)(중앙값 및 5th - 95th 백분위)는 각각 87 (46-159) µg/mL 및 36 (18-68) µg/mL였다.
집단 PK 분석에 근거한 절대 생체 이용률은 86%로 추정되었다. 주사 부위 위치는 이 약의 흡수에 유의한 영향을 미치지 않았다.
(2) 분포
집단 PK 분석을 바탕으로, 정상 상태에서의 총 분포 용적은 5.14L였다.
(3) 생체 내 변환
이 약은 단백질이므로 특정 대사 시험은 실시되지 않았다. 이 약은 내인성 IgG와 동일한 방식으로 이화학적 경로를 통해 작은 펩타이드 및 개별 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.
(4) 배설
집단 PK 분석에서 청소율은 0.154L/일이었으며 용량과 무관했다. 평균 소실 반감기는 약 24.5일이었다.
(5) 용량 비례성(선형성/비-선형성)
이 약은 AD 환자 또는 건강한 자원자에게 37.5~500mg의 용량 범위에서 피하 주사로 투여했을 때 용량에 비례하여 노출이 증가하는 선형 약동학을 나타냈다.
(6) 특수 집단
① 성별, 연령 및 인종
성별, 연령(범위 12-93세) 및 인종은 이 약의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다.
② 신장애 또는 간장애
신장애 및 간장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한 특정 임상 약리학 시험은 수행되지 않았다. 이 약은 단일 클론 항체로서, 유의한 간 또는 신장의 제거를 겪을 것으로 예상되지 않는다. 집단 PK 분석을 통해 신장 및 간기능 표지자는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
③ 체중
이 약에 대한 노출은 체중이 더 높은 시험대상자에서 더 낮았으나, 이것이 임상 유효성에 의미있는 영향을 미치지 않았다.
④ 소아 집단
집단 PK 분석에 근거할 때, 아토피 피부염이 있는 12-17세의 청소년들은 성인에 비해 약간 더 높은 이 약의 혈청 최저 농도를 나타내었으며, 이는 낮은 체중 분포와 관련이 있었다.
3) 임상시험 정보
(1) 성인 및 청소년 아토피 피부염
Eczema Area and Severity Index(EASI)≥16, Investigator’s Global Assessment(IGA)≥3 및 관련 체표면적(BSA)≥10%으로 정의되는 중등도에서 중증 아토피 피부염이 있는 1062명의 성인 및 청소년(체중이 40 kg이상인 12세~17세)을 대상으로 한 3건의 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 치료적 확증 시험에서 단독요법(ADvocate-1, ADvocate-2) 및 TCS와의 병용 요법(ADhere)으로 투여된 이 약의 유효성 및 안전성이 평가되었다. 이 3개의 시험에 등록된 환자들은 이전에 국소 약물에 대한 반응이 적절하지 않았거나, 국소 치료가 의학적으로 적합하지 않다고 판단된 환자들이었다.
세 시험 모두에서, 환자들은 2:1의 비율로 0주차와 2주차에 이 약 500mg 초회 용량(250mg 주사를 2회 투여)을 투여받고 이후 16주차까지 2주마다(Q2W) 250mg을 투여하거나 상응하는 위약을 투여받았다. ADhere에서, 시험에 참여한 환자들은 활성 병변에 낮은 ~ 중간 역가의 TCS 또는 TCI(Topical Calcineurin Inhibitors)를 병용 투여받았다. 환자들은 아토피 피부염의 불내성 증상을 조절하기 위해 시험자의 판단에 따라 구제 약물을 투여받을 수 있었다. 전신 구제 요법이 필요한 환자들은 임상시험용 의약품 투여를 중단하였다.
구제 요법을 받지 않고 IGA 0 또는 1을 달성하거나, EASI가 최소 75% 감소한(EASI 75) 환자들은 눈가림 방식으로 최대 52주간 (i) 이 약 250 mg Q2W; (ii) 이 약 250 mg 4주마다 투여(Q4W); 또는 (iii) 상응하는 위약을 투여받도록 재무작위 배정되었다.
ADvocate-1 및 2에서, 16주차에 IGA 0 또는 1 또는 EASI 75를 달성하지 못했거나, 16주 이전에 구제 약물을 투여받은 환자들은 Escape 군에 참여하여 52주차까지 이 약 250 mg Q2W 공개 투여를 받았다.
ADvocate-1 및 ADvocate-2에서 52주 시험을 마친 후, ADhere에서 16주 시험을 마친 후, 환자들은 별도의 장기간 연장 시험에서(ADjoin) 투여를 계속 받기로 선택할 수 있었다.
(2) 평가변수
세 임상시험 모두 공동 1차 평가변수는 IGA 0 또는 1(“깨끗함” 또는 “거의 깨끗함”)이고, 베이스라인 대비 최소 2점 개선된 환자의 비율 그리고 베이스라인에서 16주까지 EASI 75를 달성한 환자의 비율이었다. 주요 2차 평가변수(다중성 조정함)는 EASI에서 최소 90% 이상 감소한 환자의 비율(EASI 90), 소양증 수치 평가 척도(소양증 NRS)에서 베이스라인 대비 최소 4점 이상 개선된 환자의 비율, Dermatology Life Quality Index(DLQI) 및 가려움증으로 인한 수면 방해(Sleep-Loss Scale)(이는 5점 Likert 척도로 지난 밤 가려움증으로 인한 수면 방해 정도를 평가하는 환자가 보고하는 단일 항목 1일 평가 척도이다)에서 베이스라인 대비 최소 4점 이상 개선된 환자의 비율을 포함하였다. 추가 2차 평가변수(다중도에 대해 조절하지 않음)는 Patient Oriented Eczema Measure(POEM)의 베이스라인 대비 변화를 포함하였다.
(3) 시험대상자
베이스라인 특성
단독요법 시험 ADvocate-1 및 ADvocate-2는 각각 424명 및 427명의 환자를 등록하였으며, 시험들 간에 평균 연령은 35.8세였고, 평균 체중은 77.1 kg이었으며, 49.9%는 여성, 63.7%는 백인, 22.6%는 아시아인, 9.9%는 흑인, 12.0%는 청소년(12-17세)이었다.
전체적으로 환자의 61.5%는 베이스라인 IGA가 3이었고(중등도 아토피 피부염), 환자의 38.5%는 베이스라인 IGA가 4였으며(중증 아토피 피부염), 환자의 54.8%는 이전에 전신 요법을 받은 적이 있었다. 평균 베이스라인 EASI는 29.6이었고, 평균 베이스라인 소양증 NRS는 7.2, 평균 베이스라인 DLQI는 15.5였다.
병용 TCS 시험 ADhere에 211명의 환자가 등록하였으며, 평균 연령은 37.2세, 평균 체중은 76.2 kg이었으며, 48.8%는 여성, 61.6%는 백인, 14.7%는 아시아인, 13.3%는 흑인이었고, 21.8%는 청소년이었다. 이 시험에서, 환자의 69.2%는 베이스라인 IGA 3(중등도 아토피 피부염)이었으며, 환자의 30.8%는 베이스라인 IGA가 4(중증 아토피 피부염)였고, 환자의 47.4%는 이전에 전신 요법을 받은 적이 있었다. 평균 베이스라인 EASI는 27.3이었고, 평균 베이스라인 소양증 NRS는 7.1, 평균 베이스라인 DLQI는 14.4였다.
(4) 임상 반응
① 단독요법 시험(ADvocate-1 및 ADvocate-2) – 유도 기간, 0-16 주
ADvocate-1 및 ADvocate-2에서, 이 약 250 mg Q2W에 무작위 배정된 환자들은 제 16주에 위약군에 비해 IGA 0 또는 1이고 베이스라인 대비 ≥2-점 개선, EASI 75, EASI 90 및 소양증 NRS와 DLQI ≥4점 개선을 나타낸 비율이 유의하게 더 높았다(표 2 참고).
두 단독요법 시험에서, 이 약은 투여 1주차에 이미 소양증 NRS의 베이스라인 대비 백분율 변화로 평가하였을 때 위약에 비해 매일의 최악 소양증 중증도를 감소시켰다. 소양증 NRS의 개선은 아토피 피부염과 관련된 피부 염증 개선 및 삶의 질의 개선과 함께 나타났다.
표 2. ADvocate-1 및 ADvocate-2에서 16주차 이 약 단독요법의 유효성 결과
| |
ADvocate-1 |
ADvocate-2 |
| 제 16주 |
| 위약 N=141 |
LEB 250mg Q2W N=283 |
위약 N=146 |
LEB 250mg Q2W N=281 |
| IGA 0 또는 1, %a |
12.7 |
43.1*** |
10.8 |
33.2*** |
| EASI 75, %b |
16.2 |
58.8*** |
18.1 |
52.1*** |
| EASI 90, %b |
9.0 |
38.3*** |
9.5 |
30.7*** |
| 소양증 NRS (≥ 4-점 개선), %c |
13.0 |
45.9*** |
11.5 |
39.8*** |
| DLQI (성인) (≥ 4-점 개선), %d |
33.8 |
75.6*** |
33.6 |
66.3*** |
LEB = 이 약; N = 환자 수.
a 0-4 IGA 척도에서 IGA 0 또는 1(“깨끗” 또는 “거의 깨끗”)이고, 베이스라인 대비≥2 점 감소한 시험대상자.
b 베이스라인에서 16주차까지 EASI가 각각 75% 또는 90% 감소를 나타낸 시험대상자.
c 백분율은 베이스라인 소양증 NRS≥4인 시험대상자 수를 기준으로 계산된다.
d 백분율은 베이스라인 DLQI≥4인 시험대상자 수를 기준으로 계산된다.
위약 대비 ***p<0.001.
두 시험에서, 구제 약물(국소 코르티코스테로이드, 전신 코르티코스테로이드, 면역억제제)을 필요로 하는 환자 수는 이 약에 무작위 배정된 환자에서 위약군에 무작위 배정된 환자들에 비해 더 적었다(두 시험에서 각각 14.7% 대 36.6%).
② 단독요법 시험(ADvocate-1 및 ADvocate-2) – 유지 기간, 16-52주차
반응의 유지를 평가하기 위해, 이 약 250 mg Q2W 투여를 받고, 국소 또는 전신 구제 치료 없이 16주차에 IGA 0 또는 1 또는 EASI 75을 달성한 ADvocate-1에서 157명 및 ADvocate-2에서 134명이 추가로 36주간 (i) 이 약 250 mg Q2W, 또는 (ii) 이 약 250 mg Q4W, 또는 (iii) 상응하는 위약을 투여하도록 2:2:1로 눈가림 방식으로 재무작위 배정되어 누적 52주간 투여하였다(표 3 참고).
표 3. ADvocate-1 및 ADvocate-2에서 16주차에 투여에 반응한 시험대상자들에서 52주차 이 약 단독 요법 유효성 결과(통합 분석)
| |
ADvocate-1 및 ADvocate-2 (통합분석) |
| 52주차 |
| 위약d (LEB 중단) N=60 |
LEB 250 mg Q4W N=118 |
| IGA 0 또는 1, %a |
47.9 |
76.9** |
| EASI 75, %b |
66.4 |
81.7* |
| EASI 90, %b |
41.9 |
66.4** |
| 소양증 NRS (≥ 4-점 개선), %c |
66.3 |
84.7 |
a 16주차에 IGA 0/1이고 베이스라인 대비 ≥2-점 개선되었고, 52주차에 계속해서 IGA 0/1이고 ≥2-점 개선된 시험대상자.
b 각각 16주차에 EASI 75를 달성하고, 52주차에 계속해서 EASI 75를 나타낸 시험대상자 또는 16주차에 EASI 75를 달성하고, 52주차에 EASI 90를 나타낸 시험대상자.
c 백분율은 베이스라인 소양증 NRS ≥4인 시험대상자 수를 기준으로 계산된다.
d 16주차에 이 약 250 mg Q2W에 반응하고(IGA 0 또는 1 또는 EASI 75) 위약에 재무작위 배정된 시험대상자.
위약 대비 *p<0.05; **p<0.01.
ADvocate-1 및 ADvocate-2(통합)에서 유도 기간 중 이 약 투여를 받았고, Escape 군에서 52주차까지 이 약 250 mg Q2W 공개 투여를 계속 받은 시험대상자들 중, 52주차에 58%가 EASI 75를 달성하였고, 28%가 IGA 0 또는 1을 달성하고 베이스라인 대비 ≥2-점의 개선을 나타내었다.
③ 병용 TCS 시험(ADhere)
ADhere에서, 베이스라인에서 16주까지 이 약 250 mg Q2W + TCS에 무작위 배정되어 투여를 받은 환자들은 위약 + TCS에 비해 IGA 0 또는 1, EASI 75 달성 및 소양증 NRS 및 DLQI에서 ≥ 4점 개선을 나타낸 환자의 비율이 유의하게 더 높았다(표 4 참고).
표 4. ADhere에서 16주차에 TCS와 이 약 병용 요법의 유효성 결과
| |
ADhere |
| 16주 |
| 위약 + TCS N=66 |
LEB 250 mg Q2W + TCS N=145 |
| IGA 0 또는 1, %a |
22.1 |
41.2* |
| EASI 75, %b |
42.2 |
69.5*** |
| EASI 90, %b |
21.7 |
41.2** |
| 소양증 NRS (≥ 4-점 개선), %c |
31.9 |
50.6* |
| DLQI (성인) (≥ 4-점 개선), %d |
58.7 |
77.4* |
a 0-4 IGA 척도에서IGA 0 또는 1("깨끗함" 또는 "거의 깨끗함")이고 베이스라인에서 2점 이상 감소한 시험대상자.
b 베이스라인에서 16주차까지 EASI가 각각 75% 또는 90% 감소를 나타낸 시험대상자.
c 백분율은 베이스라인 소양증 NRS ≥4인 시험대상자 수를 기준으로 계산된다.
d 백분율은 베이스라인 DLQI ≥4인 시험대상자 수를 기준으로 계산된다.
위약 대비 *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001
ADhere에서, 0주에서 16주까지 이 약 250 mg Q2W+TCS를 투여받은 시험대상자들은 위약 + TCS를 투여받은 시험대상자들에 비해 높은 역가 TCS를 구제 약물로 사용한 빈도가 더 낮았다(각각 1.4% 및 4.5%).
ADhere에서 16주차에 반응하였고, ADjoin에 참여하여 이 약 250 mg Q4W를 투여받은 시험대상자들은 56주차까지 반응을 유지하였다(IGA 0 또는 1의 경우 86.8%, EASI 75의 경우 81.2%).
④ 청소년(12~17세)
단독요법 시험 ADvocate-1 및 ADvocate-2에서, 청소년 환자의 평균 연령은 14.6 세였고, 평균 체중은 68.2 kg이었으며, 56.9%는 여성이었다. 이 시험들에서, 63.7%는 베이스라인 IGA가 3(중등도 아토피 피부염)이었으며, 36.3%는 베이스라인 IGA가 4(중증 아토피 피부염)였고, 47.1%는 이전에 전신 요법을 받은 적이 있었다. TCS 병용 시험 ADhere에서, 청소년 환자의 평균 연령은 14.6 세였으며, 평균 체중은 62.2 kg였고, 50.0%는 여성이었다. 이 시험에서, 76.1%는 베이스라인 IGA가 3(중등도 아토피 피부염)이었으며, 23.9%는 베이스라인 IGA가 4(중증 아토피 피부염)였고, 23.9%는 이전에 전신 요법을 받은 적이 있었다.
청소년 환자들에서 제 16주 유효성 결과를 표 5에 제시하였다.
표 5. 청소년 환자들에서 제 16주에 ADvocate-1, ADvocate-2에서 이 약 단독 요법 및 ADhere에서 이 약과 TCS의 병용 요법에 대한 유효성 결과
| |
ADvocate-1 |
ADvocate-2 |
ADhere |
| 제 16주 |
| 위약 N=18 |
LEB 250 mg Q2W N=37 |
위약 N=17 |
LEB 250 mg Q2W N=30 |
위약 + TCS N=14 |
LEB 250 mg Q2W + TCS N=32 |
| IGA 0 또는 1, %a |
22.2 |
48.6 |
5.9 |
44.1** |
28.6 |
57.3 |
| EASI 75, %a |
22.2 |
62.2** |
12.0 |
61.7** |
57.1 |
88.0* |
| EASI 90, %a |
16.7 |
45.9* |
6.1 |
34.3* |
28.6 |
55.1 |
| 소양증 NRS (≥ 4-점 개선), %b |
22.8 |
54.3* |
0.3 |
42.1 |
13.8 |
45.8 |
a 제 16주차에 0-4 IGA 척도에서 IGA 0 또는 1(“깨끗” 또는 “거의 깨끗”)이고, 베이스라인 대비 ≥2점 감소하거나, 베이스라인에서 16주차까지 EASI가 각각 75% 또는 90% 감소한 시험대상자.
b 백분율은 베이스라인 소양증 NRS ≥4인 시험대상자 수를 기준으로 계산된다.
위약 대비 *p<0.05; **p<0.01
이 약 및 이 약+TCS 투여를 받은 청소년 환자들은 질병 중증도에서 임상적으로 의미있는 개선을 달성하였고, 제 52주까지 반응을 유지하였다. 206명의 청소년에 대한 이 약 단일군 ADore 시험의 추가 자료는 최대 52주간 투여시 청소년 환자들에서의 이 약의 유효성을 뒷받침한다.
4) 비임상 정보
비임상 자료는 통상의 반복투여 독성(안전성 약리 평가변수 포함) 및 생식 및 발달 독성시험에 근거하여 인간에게 특별한 위험이 없음을 보여준다.
이 약의 유전독성은 평가되지 않았다; 하지만 단일 클론 항체는 DNA 또는 염색체를 변형할 것으로 예상되지 않는다.
이 약에 대한 발암성 시험은 실시되지 않았다. IL-13 억제와 관련하여 확보된 증거 및 이 약에 대한 동물 독성 자료를 평가한 결과 이 약에 대한 발암 가능성을 시사하지 않는다.
성적으로 성숙한 원숭이에서 이 약을 장기간 정맥(암컷) 또는 피하(수컷) 투여한 후 수태능 파라미터에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 이 약은 배태자 또는 출생 후 발달에 영향을 미치지 않았다.
전문/일반
