전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
가) 약동학적 정보
➀ 작용 기전
RSV와 연관된 하기도 질환(LRTD; Lower Respiratory Tract Disease) 발생의 위험성은 연령과 기저 질환의 존재에 따라 증가한다. 이 백신은 RSV F-단백질의 전-융합 형태의 항원과 면역증강제(AS01E)를 함께 투여하며, 항원 특이적 세포성 면역 반응 및 RSV-A 및 RSV-B에 대한 중화 항체 반응을 촉진시켜 RSV 관련 LRTD의 면역에 기여한다.
2) 임상시험 정보
가) 유효성
60세 이상 성인에서 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 북반구 및 남반구의 17개국에서 실시한 제3상 무작위배정 위약 대조 관찰자 눈가림 임상시험인 RSV OA=ADJ-006에서 세 번의 RSV 시즌 동안 평가하였다.
1차 유효성 분석을 위한 모집단(modified Exposed Set라 칭함)에는 이 백신 또는 위약을 1회 투여 받았고 백신 접종 후 제15일 이전에 RSV로 인한 급성 호흡기 질환(ARI)을 보고하지 않은 60세 이상의 성인이 포함되었다.
첫 번째 RSV 시즌에서 1차 유효성 분석에는 이 백신(N = 12,466) 또는 위약(N = 12,494)을 1회 투여 받도록 동일하게 무작위 배정된 24,960명의 시험대상자가 포함되었다. 1차 유효성 분석 당시, 시험대상자는 RSV 관련 LRTD의 발생에 대해 최대 약 10개월(중앙값 6.7개월)동안 추적관찰했다.
두 번째 RSV 시즌 이전, 이 백신을 투여 받은 시험대상자는 이 백신의 2차 접종(n=4,966) 또는 위약(n=4,991)을 접종 받도록 다시 무작위 배정되었다. 첫 번째 시즌 이전에 위약을 투여 받은 시험대상자는 두 번째 시즌 이전에 두 번째 위약을 투여 받았다. 시험대상자들은 세 번째 RSV 시즌이 끝날 때까지 추적 관찰했다(중앙값 30.6개월).
시험대상자 연령의 중앙값은 69세(범위: 59~102세)였으며 약 74%는 65세 이상, 약 44%는 70세 이상, 약 8%는 80세 이상이였다. 약 52%가 여성이었다. 베이스라인에서 시험대상자의 39.3%에게 한 가지 이상의 관심 기저 질환이 있었다; 시험대상자의 19.7%에게는 기저 심폐 질환(COPD, 천식, 만성 호흡기/폐 질환, 또는 만성 심부전)이 있었고, 25.8%에게는 내분비 대사 질환(당뇨병, 진행성 간 또는 신장 질환)이 있었다.
두 번 및 세 번의 RSV 시즌 동안의 유효성 분석에 대한 modified Exposed Set의 시험대상자들에 대한 인구 통계학적 및 베이스라인 특성은 첫 번째 RSV 시즌의 유효성 분석에 대한 modified Exposed Set와 유사했다.
RSV 확진 증례는 모든 ARI 에피소드 발생 시 비인두 면봉 채취물에 대한 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR)을 통해 판단했다. ARI는 다음 기준으로 정의했다: 최소 24시간 동안 최소 2개의 호흡기 증상/징후(코막힘, 인후통, 하기도 증상/징후 - 아래 설명 참조)가 발생하거나 최소 24시간 동안 최소 1개의 호흡기 증상/징후에 1개의 전신 증상/징후(발열, 피로, 몸살, 두통, 식욕 감소)가 발생했다.
LRTD는 다음 기준으로 정의했다: 시험대상자에게는 반드시 한 가지 이상의 24시간 이상 나타나는 하기도 징후를 포함한 두 가지 이상의 하기도 증상/징후가 있거나, 최소 3가지 이상의 24시간 이상 지속되는 하기도 증상이 있어야 한다. 하기도 증상으로는 가래 발생 또는 증가, 기침 발생 또는 증가, 호흡 곤란(숨가쁨)의 발생 또는 증가를 포함했다. 하기도 징후로는 천명 발생 또는 증가, 수포음/각종 건성 수포음, 호흡수 ≥ 20회/분, 산소 포화도 낮음 또는 감소(산소 포화도 <95%, 또는 베이스라인이 <95%인 경우에는 ≤90%), 또는 산소 보충을 필요로 하는 경우를 포함했다.
중증의 RSV 관련 LRTD는 qRT-PCR에서 확진된 RSV 관련 LRTD가 있으며, 최소 2개의 하기도 징후가 있거나 정상적인 일상 활동을 방해하거나 지지 요법이 필요한 것으로 정의했다.
➀ 첫 번째 RSV 시즌에서 RSV 관련 LRTD에 대한 유효성
1차 목적은 첫 번째 시즌 동안 확진된 RSV-A 및/또는 B 관련 LRTD 증상의 첫 번째 에피소드 예방에 대한 이 백신의 유효성이었다.
이 백신은 60세 이상의 시험대상자에서 위약에 비해 RSV 관련 LRTD를 일으킬 위험성을 82.6% (96.95% CI: [57.9, 94.1])로 유의하게 감소시켜, 사전에 정의된 1차 시험 목적 기준을 충족하였다(표 1).
RSV-A 관련 LRTD 및 RSV-B 관련 LRTD에 대한 백신 유효성은 각각 84.6% (95% CI [32.1, 98.3]) 및 80.9% (95% CI [49.4, 94.3])이었다.
표 1. 첫 번째 RSV 시즌 유효성 분석: RSV OA=ADJ-006에서의 연령별 및 동반 이환 하위군별 전반적인 RSV 관련 최초 LRTD(modified Exposed Set)
| 하위군 |
이 백신 |
위약 |
% 유효성 (CI)a |
| N |
n |
1,000명-년 당 발생률 |
N |
n |
1,000명-년 당 발생률 |
| 전체 (≥60세)b |
12466 |
7 |
1.0 |
12494 |
40 |
5.8 |
82.6 (57.9, 94.1) |
| 60~69세 |
6963 |
4 |
1.0 |
6979 |
21 |
5.5 |
81.0 (43.6, 95.3) |
| 70~79세 |
4487 |
1 |
0.4 |
4487 |
16 |
6.5 |
93.8 (60.2, 99.9) |
| 80세 이상 |
1016 |
2 |
3.6 |
1028 |
3 |
5.4 |
신뢰할 수 있는 추정 불가c |
| 한 가지 이상의 동반 이환이 있는 시험대상자 |
4937 |
1 |
0.4 |
4861 |
18 |
6.6 |
94.6 (65.9, 99.9) |
a CI = 신뢰구간 (전체(60세 이상)로는 96.95%, 모든 하위군 분석에서는 95%). 백신 유효성에 대한 양측 정확 CI는 연령 범주 및 지역별로 보정된 포아송(Poisson) 모형을 근거로 도출.
b 일차 유효성 평가변수의 성공 기준: 백신 유효성에 대한 양측 CI의 하한이 20%를 초과
c 해당 연령군에서 발생한 증례 수가 적기 때문
N = 각 군에 포함된 시험대상자 수
n = 백신접종 후 제15일부터 나타난 RSV 확진 LRTD의 최초 발생을 나타낸 시험대상자 수
70세 이상의 시험대상자에서 이 백신은 위약에 비해 RSV 관련 LRTD를 일으킬 위험성을 84.4%(95% CI: [46.9, 97.0])로 유의하게 감소시켰다.
➁ 첫 번째 RSV 시즌에서 RSV 관련 중증 LRTD에 대한 유효성
60세 이상의 시험대상자에서 이 백신은 위약에 비해 중증의 RSV 관련 LRTD를 일으킬 위험성을 94.1%(95% CI [62.4, 99.9])로 유의하게 감소시켰다. 중증의 RSV 관련 LRTD가 이 백신군에서는 1건 보고되었고 위약군에서는 17건이 보고되었는데, 이 중 2건은 지지 요법(산소 보충)을 필요로 하였다.
➂ 두 번의 RSV 시즌 및 세 번의 RSV 시즌 동안 RSV 관련 LRTD에 대한 유효성
이 백신 또는 위약을 1회 투여 받은 60세 이상의 시험대상자의 세 번의 RSV 시즌(북반구에서 1회 투여 후 15일부터 두 번째 시즌 및 세 번째 시즌이 끝날 때까지) 동안 평균 추적 기간은 17.8개월(두 번의 RSV 시즌에 대하여) 및 30.6개월(세 번의 RSV 시즌에 대하여)이였다. RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 두 번의 RSV 시즌 동안 67.2%(97.5% CI [48.2, 80.0]), 세 번의 RSV 시즌 동안 62.9%(97.5% CI [46.7, 74.8])였다.
세 번의 RSV 시즌까지의 RSV A 관련 LRTD 및 RSV B 관련 LRTD에 대한 백신 유효성은 각각 69.8%(97.5% CI[42.2, 85.7]) 및 58.6%(97.5% CI[35.9, 74.1])였다.
연령 하위군 및 하나 이상의 동반 이환이 있는 시험대상자에 대한 백신 유효성은 아래 표2와 같다.
표 2. 두 번의 RSV 시즌 및 세 번의 RSV 시즌 동안의 유효성 분석: RSV OA=ADJ-006에서의 연령별 및 동반 이환 하위군별 전반적인 RSV 관련 최초 LRTD(modified Exposed Set)
| 하위군 |
이 백신a |
위약 |
% 유효성c (CI)d |
| Nb |
n |
1,000명-년 당 발생률 |
Nb |
n |
1,000명-년 당 발생률 |
| 두 번의 RSV 시즌 동안 |
| 전체 (≥60세) |
12469 |
30 |
2.0 |
12498 |
139 |
8.0 |
67.2 (48.2, 80.0) |
| 60~69세 |
6963 |
17 |
2.1 |
6981 |
74 |
7.7 |
65.4 (40.4, 80.9) |
| 70~79세 |
4489 |
9 |
1.7 |
4489 |
55 |
8.8 |
74.9 (48.4, 89.2) |
| 80세 이상 |
1017 |
4 |
3.5 |
1028 |
10 |
7.2 |
신뢰할 수 있는 추정 불가e |
| 한 가지 이상의 동반 이환이 있는 시험대상자 |
4983 |
16 |
2.7 |
4919 |
72 |
10.6 |
66.7 (41.8, 82.0) |
| 세 번의 RSV 시즌 동안 |
| 전체 (≥60세) |
12468 |
48 |
2.4 |
12498 |
215 |
7.9 |
62.9 (46.7, 74.8) |
| 60~69세 |
6962 |
28 |
2.5 |
6981 |
117 |
7.6 |
60.3 (39.5, 74.8) |
| 70~79세 |
4489 |
15 |
2.1 |
4489 |
85 |
8.6 |
70.6 (48.4, 84.3) |
| 80세 이상 |
1017 |
5 |
3.3 |
1028 |
13 |
6.0 |
신뢰할 수 있는 추정 불가e |
| 한 가지 이상의 동반 이환이 있는 시험대상자 |
5014 |
25 |
3.2 |
4951 |
116 |
10.8 |
64.7 (45.1, 78.1) |
a이 백신의 두 번째 접종을 받은 시험대상자는 두 번째 접종 후 유효성 분석에 포함되지 않음
b일부 시험대상자에 대하여 새롭거나 업데이트되는 정보들이 있어서 다수의 분석이 수행되었으며, 이로 인해 각 분석에 포함된 시험대상자 수가 상이함
c VE(%)(푸아송 방법) – 전체(≥60세) 시험대상자 및 동반 이환이 1개 이상인 시험대상자에 대해 연령, 지역 및 시즌 별로 조정되었으며, 연령 범주별 분석을 위해 지역 및 계절별로 조정됨
d CI = 신뢰 구간(전체(≥60세)의 경우 97.5%, 다른 하위군 분석의 경우 95%).
e 해당 연령군에서 발생한 증례 수가 적기 때문
백신 유효성에 대한 양측의 정확한 CI는 연령, 지역 및 시즌에 따라 조정된 푸아송 모델을 기반으로 도출
N = 각 군에 포함된 시험대상자 수
n = 백신접종 후 제15일부터 나타난 RSV 확진 LRTD의 최초 발생을 나타낸 시험대상자 수
두 번의 RSV 시즌 및 세 번의 RSV 시즌 동안 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 하위군 분석들에서 유사한 점 추정값을 나타냈다. 70세 이상의 시험대상자에서 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 두 번의 RSV 시즌 동안 69.3%(95% CI [43.4, 84.6])였으며, 세 번의 RSV 시즌 동안 66.0%(95% CI [44.3, 80.2])였다.
두 번의 RSV 시즌 동안 RSV 관련 중증 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 60세 이상 시험대상자에서 78.8%(95% CI [52.6, 92.0])였다(이 백신군에서 7건 및 위약군에서 48건, 그 중 이 백신군에서의 1건 및 위약군의 5건은 지지 요법[산소 보충 및 양압기 사용]이 필요했다). 세 번의 RSV 시즌 동안 RSV 관련 중증 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 60세 이상 시험대상자에서 67.4%(95% CI [42.4, 82.7])였다(이 백신군에서 15건 및 위약군에서 75건, 그 중 이 백신군에서의 2건 및 위약군의 5건은 지지 요법[산소 보충 및 양압기 사용]이 필요했다).
➃ 두 번째 RSV 시즌 및 세 번째 RSV 시즌에서 RSV 관련 LRTD에 대한 유효성
두 번째 시즌 동안의 평균 추적 기간은 6.3개월로 60세 이상의 시험대상자의 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 56.1%(95% CI [28.2, 74.4])였다(이 백신군 20건 및 위약군 91건).
세 번째 시즌 동안의 평균 추적 기간은 7.0개월로 60세 이상의 시험대상자의 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 48.0%(95% CI [8.7, 72.0])였다(이 백신군 16건 및 위약군 61건).
나) 면역원성
예방과 면역원성의 상관관계는 확립되지 않았기 때문에 RSV 관련 LRTD에 대한 예방이 가능한 면역 반응의 정도는 알려져 있지 않다.
➀ 60세 이상 성인에서의 면역원성
제3상 면역원성 및 안전성 연구인 RSV OA=ADJ-004에서 60세 이상의 성인에서의 이 백신에 대한 면역 반응이 평가되었다. 백신접종 전 대비 백신 접종 후의 기능적 체액성 면역 반응을 평가하기 위해 백신 접종 1개월 후 940명의 RSV-A에 대한 결과 및 941명의 RSV-B에 대한 결과를 접종 전과 비교하였고, 백신 접종 6개월 후 928명의 RSV-A에 대한 결과 및 929명의 RSV-B에 대한 결과를 접종 전과 비교하였다.
이 백신 접종 1개월 후의 RSV-A 및 RSV-B 중화항체 기하평균 역가는 백신 접종 전에 비해 각각 10.5배(95% CI [9.9, 11.2]) 및 7.8배(95% CI [7.4, 8.3]) 증가했고, 백신 접종 6 개월 후에는 각각 4.4배(95% CI [4.2, 4.6]) 및 3.5배(95% CI [3.4, 3.7]) 증가했다.
➁ RSV로 인한 LRTD의 위험이 증가한 50~59세 성인에서의 면역원성
제3상 무작위배정 위약 대조 관찰자 눈가림 임상시험인 RSV OA=ADJ-018에서 RSV 관련 LRTD에 대한 백신 유효성이 입증된 60세 이상 성인과 비교하여 50~59세 사이의 성인에서의 이 백신에 대한 면역 반응의 비열등성을 평가했다.
첫 번째 코호트에서는 50~59세의 시험대상자로 병력에 따라 2개의 하위 코호트로 분류되었다. 첫 번째 하위 코호트는 만성 폐 질환, 만성 심혈관 질환, 당뇨병, 만성 신장 또는 간 질환과 같은 RSV 질환의 위험을 증가시키는 것으로 사전 정의되고 안정적인 만성 의학적 상태(이 백신군: N=386, 위약군: N=191)를 가진 시험대상자가 포함되었다. 두 번째 하위 코호트는 사전 정의되고 안정적인 만성 의학적 상태가 없는 시험대상자가 포함되었다(이 백신군: N=383; 위약군: N=192). 두 번째 코호트는 60세 이상의 시험대상자가 포함되었다(이 백신군: N=381). 모든 코호트에서 면역억제 또는 면역결핍 상태인 자는 제외되었다.
면역원성의 일차 목적은 60세 이상의 시험대상자와 비교하여 RSV 질환에 대한 위험이 증가한 50-59세 시험대상자들의 이 백신 접종 후 1개월 후 체액성 면역 반응(RSV-A 및 RSV-B 중화항체 역가)의 비열등성을 입증하는 것이었다.
표 3. 60세 이상의 시험대상자와 비교하여 RSV 질환에 대한 위험이 증가한 50-59세 시험대상자a의 RSV-A 및 RSV-B 중화항체 역가(ED60)의 기하평균 역가 비율 및 혈청 반응률 차이 요약(Per Protocol Set)
| |
GMT 비율b |
SRR 차이b |
| RSV-A 중화항체 역가(ED60) |
0.8 (95% CI [0.7, 1.0]) |
-6.5 (95% CI [-12.1, -0.9]) |
| RSV-B 중화항체 역가(ED60) |
0.8 (95% CI [0.7, 0.9]) |
-7.2 (95% CI [-13.3, -0.9]) |
a만성 폐 질환, 만성 심혈관 질환, 당뇨병, 만성 신장 또는 간 질환과 같은 사전 정의되고 안정적인 만성 의학적 상태
b비열등성 기준은 시험군과 대조군의 기하평균 역가(GMT) 비율에 대한 양측 95% CI 상한 1.50 이하, 혈청 반응률(SRR) 차이에 대한 양측 95% CI의 상한 10%이하로 사전에 정의되었음
ED60: Estimated Dilution 60; CI = 신뢰 구간; GMT = 기하평균 역가; SRR = 혈청 반응률(SRR은 백신 접종 이전 대비 백신 접종 후 1개월 시점에서 중화 항체 역가가 4배 이상 증가한 시험 대상자의 비율로 정의됨)
RSV-A 및 RSV-B 중화항체 역가에 대한 면역 반응의 비열등성 기준은 충족되었다.
3) 비임상 정보
반복투여 독성 및 생식∙발생에 대한 독성(면역증강제를 포함한 RSVPreF3) 결과들을 근거로 할 때 비임상 자료에서는 사람에 대한 특별한 위험을 나타내지 않았다. |
전문/일반
