12.1. 약력학적 특성
1) 작용기전
모멜로티닙은 야생형(wild type) 야누스키나제 1 및 2(JAK1/JAK2)와 돌연변이 JAK2V617F의 억제제로서, 조혈 및 면역 기능에 중요한 다수의 사이토카인과 성장인자의 신호전달에 기여한다. JAK1 및 JAK2는 염증, 조혈, 면역 조절에 영향을 미치는 유전자 전사를 제어하는 신호전달 및 전사 활성화(STAT, signal transducers and activator of transcription) 단백질을 모집 및 활성화한다. 모멜로티닙과 그 주요 인간 순환 대사물인 M21은 추가로 액티빈 A 수용체 1형(ACVR1, activin A receptor type 1)(액티빈 수용체-유사 키나제 2(ALK2, activin receptor-like kinase 2)로도 알려짐)을 억제하며 이는 이후 간 헵시딘 발현을 조절하여 철의 가용성 및 적혈구 생성을 증가시킨다. 골수섬유증은 염증 증가 및 ACVR1의 과활성화를 유도하는 구조적 활성화 및 조절되지 않는 JAK 신호전달과 관련된 골수 증식성 신생물이다.
2) 약력학적 효과
모멜로티닙은 골수섬유증 환자의 전혈에서 사이토카인 유도 STAT3 인산화를 억제한다. 모멜로티닙 투여 후 2시간째에 STAT3 인산화가 최대로 억제되었고, 최소 6시간 동안 지속되었다. 또한 모멜로티닙은 골수섬유증 환자에서 순환 헵시딘의 급격한 감소 및 장기적 감소를 모두 입증하였고 결과적으로 철 가용성 증가 및 적혈구 생성을 초래하였다.
12.2. 약동학적 특성
1) 흡수
모멜로티닙은 경구 투여 후 신속하게 흡수되며, 투여 후 3시간 이내에 최대 혈장 농도(Cmax)를 달성한다. 혈장 노출은 300mg 이상의 용량에서 용량 비례보다 낮은 방식으로 증가한다. 1일 1회 200mg의 용량의 항정상태(steady state)에서 골수섬유증 환자의 모멜로티닙 Cmax 평균(%CV)은 479ng/mL(61%)이고 AUC는 3,288ng•h/mL(60%)이다.
금식 상태의 건강한 자원자에 비해, 저지방 및 고지방 식이 후의 건강한 자원자에서 모멜로티닙의 Cmax는 각각 38%, 28% 높았으며, AUC는 각각 16%, 28% 높았다. 이러한 노출의 변화는 임상적으로 유의미하지 않았다.
2) 분포
모멜로티닙의 혈장 단백질 결합은 사람에서 약 91%이다. 매일 모멜로티닙 200mg을 투여받는 골수섬유증 환자에서 모멜로티닙의 평균 겉보기 분포 용적은 항정상태에서 984L로 광범위한 조직 분포를 시사한다.
3) 대사
모멜로티닙은 인간에서 주로 CYP 효소에 의해 대사된다(다음 순서로 기여: CYP3A4(36%), CYP2C8(19%), CYP2C19(19%), CYP2C9(17%) 및 CYP1A2(9%)). M21은 활성 인간 대사 산물이며 모체의 약리학적 활성의 약 40%를 갖는다. M21은 모멜로티닙이 CYP를 거친 후 알데히드 산화효소에 의해 대사되어 형성된다. M21 대 모멜로티닙 평균 AUC 비율은 1.4 ~ 2.1 범위이다.
4) 제거
모멜로티닙 200mg을 경구 투여한 후, 모멜로티닙의 평균 최종 반감기(t½)는 4~8시간이었고, M21의 반감기도 유사하다. 골수섬유증 환자에서 모멜로티닙의 겉보기 총청소율(CL/F, apparent total clearance)은 103L/h였다.
모멜로티닙은 주로 대사를 통해 제거되고 대변으로 배설된다. 건강한 남성 시험대상자가 [14C] 표지 모멜로티닙을 단회 경구 투여한 후, 방사능의 69%가 대변으로 배출되었고(13%는 미변화 모멜로티닙) 28%는 소변으로 배출되었다(<1%는 미변화 모멜로티닙).
5) 특수 환자 집단
① 신장애 환자
모멜로티닙 AUC는 신기능이 정상(eGFR≥90mL/min/1.73m2)인 시험대상자에 비해 중등도 신장애(eGFR 30-59mL/min/1.73m2) 시험대상자에서 13% 감소하였고, 중증 신장애(eGFR 15-29mL/min/1.73m2) 시험대상자에서 16% 감소하였다. 활성 대사물 M21의 AUC는 정상 신기능 시험대상자에 비해 중등도 및 중증 신장애 시험대상자에서 각각 20%, 41% 증가하였다. 투석을 받는 말기 신질환(ESRD, end-stage renal disease) 환자에 대한 자료는 없다.
② 간장애 환자
모멜로티닙 AUC는 간기능이 정상인 시험대상자에 비해 중등도(Child-Pugh B등급) 및 중증(Child-Pugh C등급) 간장애 시험대상자에서 각각 8%, 97% 증가하였다(용법용량 항 참고).
③ 연령, 성별, 인종, 체중
모집단 약동학 분석에 따르면 연령, 성별, 인종 또는 체중은 모멜로티닙의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는다.
12.3. 임상시험 정보
이 약의 유효성은 중간위험‑1, 중간위험‑2 또는 고위험의 골수섬유증(일차성 골수섬유증(PMF, primary myelofibrosis), 진성 적혈구증가증(PV, polycythaemia vera) 후 골수섬유증 또는 본태성 혈소판증가증(ET, essential thrombocythaemia) 후 골수섬유증 포함) 성인 환자의 치료에 대해 2건의 무작위 배정, 활성 대조군 제3상 임상시험인 MOMENTUM 및 SIMPLIFY‑1(빈혈이 있는 성인 환자 하위군)에서 평가되었다. 모든 시험대상자는 이 약을 1일 1회 200mg 시작 용량으로 투여하였다. 임상시험 참여에 적합한 시험대상자는 베이스라인 시점에 혈소판 수가 MOMENTUM 시험에서 25 × 109/L 이상, SIMPLIFY‑1 시험에서 50 × 109/L 이상이었다.
1) MOMENTUM 시험
MOMENTUM은 이전에 JAK 억제제 투여경험이 있고, 증상 및 빈혈이 있는 골수섬유증 환자 195명을 대상으로 수행된 이중 눈가림, 2:1 무작위 배정, 활성 대조 시험이었다. 모든 시험대상자는 이전에 룩소리티닙을 투여받았고, 4.6%의 시험대상자는 페드라티닙을 투여받았다. 이전 JAK 억제제 치료는 90일 이상 지속되었거나 적혈구 수혈 또는 3등급 또는 4등급의 혈소판감소증, 빈혈 또는 혈종으로 인해 치료가 중단된 경우 28일 이상이었다. 시험대상자는 스크리닝 시 골수섬유증 증상 평가 양식(MFSAF, Myelofibrosis Symptom Assessment Form) v4.0 총 증상 점수(TSS, total symptom score)가 10점 이상이고(베이스라인 시점에 평균 MFSAF TSS 27점), 헤모글로빈(Hgb, haemoglobin) 검사 수치가 10g/dL 미만으로 빈혈이 있었다. MFSAF 일일 일지에는 골수섬유증의 핵심 증상, 즉 야간 발한, 복부 불편감, 왼쪽 늑골 아래 통증, 피로/피곤함, 조기 포만감, 소양증, 골 통증이 기록되었다. MFSAF v4.0의 각 증상 점수는 0(증상 없음)에서 10점(상상할 수 있는 최악의 증상)까지 점수로 측정되었다. 임상시험에 적합한 시험대상자는 또한 베이스라인에서 비장비대가 있고 혈소판 수가 최소 25 × 109/L 이상이었다. 연령 중앙값은 71세(38~86세)였으며, 79%는 65세 이상이었고 63%는 남성이었다. 시험대상자의 64%는 일차성 골수섬유증, 19%는 PV 후 골수섬유증, 17%는 ET 후 골수섬유증 환자였다. 5%의 시험대상자에서 동적 국제 진단 점수 시스템(DIPSS)으로 평가된 중간위험-1이 있었고, 시험대상자의 57%는 중간위험-2 위험이 있었으며, 35%는 고위험 질병이 있었다. 시험대상자의 16%는 중증의 혈소판감소증(혈소판 수 50 × 109/L 미만)이 있었고, 48%의 대상자는 중증의 빈혈(베이스라인 Hgb <8 g/dL)이었으며, 등록 전 8주 이내에 79%가 적혈구 수혈을 받았다. 베이스라인 시점에 수혈 비의존성 시험대상자는 이 약 투여군과 다나졸군에서 각각 13% 및 15% 였다. 베이스라인 Hgb 중앙값은 8g/dL(범위 3.8 ~ 10.7 g/dL)였고, 혈소판 수 중앙값은 96 × 109/L (범위 24 ~ 733 × 109/L)였다. 베이스라인 시점에 촉진 가능한 비장 길이의 중앙값은 왼쪽 늑골연 아래 11.0cm이며, 비장 용적의 중앙값[자기 공명 영상(MRI) 또는 컴퓨터 단층 촬영(CT)으로 측정]은 2,105cm3(범위 610~9,717cm3)였다.
시험대상자는 이 약 200mg 1일 1회 또는 다나졸 300mg 1일 2회를 24주 동안 투여 받은 후, 이후 이 약의 공개 투여를 받았다. 공동 일차 유효성 평가변수는 제24주에 베이스라인 대비 50% 이상의 TSS 감소를 보인 환자의 비율과 수혈 비의존성(제24주 이전 12주 동안 수혈 받지 않음 및 모든 헤모글로빈 수치가 ≥8g/dL인 것으로 정의)이었다(표 3). 제24주에 베이스라인 대비 50% 이상의 TSS 감소를 달성한 시험대상자 비율은 다나졸군에 비해 이 약 투여군에서 유의하게 더 높았다. 주요 이차 평가변수로는 비장 용적 반응(35% 이상 감소)이 포함된다.
표 3. 제24주에 증상 감소, 수혈 비의존성, 비장 용적 감소를 달성한 시험대상자의 유효성 결과(MOMENTUM)
| |
이 약 n= 130 |
다나졸 n = 65 |
p값 |
| n % |
n % |
| 총 증상 점수(TSS)가 50% 이상 감소한 환자 |
32 25% |
6 9% |
0.0095 |
| 치료 효과 차이(95% CI) |
16% (6, 26) |
| 수혈 비의존성 환자a |
39 30% |
13 20% |
0.0116 |
| 비열등성 치료 효과 차이b(95% CI) |
14% (2, 25) |
| 비장 용적이 25% 이상 감소한 환자 |
51 39% |
4 6% |
<0.0001 |
| 치료 효과 차이(95% CI) |
33% (23, 44) |
| 비장 용적이 35% 이상 감소한 환자 |
29 22% |
2 3% |
0.0011 |
| 치료 효과 차이(95% CI) |
18% (10, 27) |
| 수혈받지 않은 환자c |
46 35% |
11 17% |
0.0012 |
| 치료 효과 차이(95% CI) |
17% (8, 26) |
| |
LS Meand |
LS Meand |
0.0014 |
| 총 증상 점수(TSS)의 베이스라인 대비 변화 |
-9.4 |
-3.1 |
| 치료 효과 차이(95% CI) |
-6.22 (-10.0, -2.43) |
CI = confidence interval(신뢰구간), LS = least square(최소 제곱)
a 제24주 이전 12주 동안 수혈받지 않음 및 모든 Hgb 수치 ≥8g/dL로 정의됨
b 이 약의 반응률과 80%의 다나졸 반응률 간 비열등성 차이로, 단측 p값
c 24주 투여 기간 동안 적혈구 또는 전혈구 단위를 수혈받지 않은 환자의 비율
d 70점 척도에서 베이스라인 대비 연속 총 증상 점수의 변화에 대한 종방향 혼합 효과 모델에 기반한 제24주 시점의 최소 제곱 평균 및 차이
MFSAF TSS 개별 구성 요소를 기준으로 이 약 및 다나졸에 대한 반응을 비교하였다(그림 1). 각 개별 증상에 대해 이 약의 투여군이 다나졸군에 비해 50% 이상의 감소를 달성한 비율이 더 높았다.
그림 1. 제24주에 개별 증상 점수가 50% 이상 감소한 시험대상자의 비율(MOMENTUM)
QD = once daily(1일 1회), BID = twice a day(1일 2회)
2) SIMPLIFY-1 시험
SIMPLIFY-1은 이전에 JAK 억제제를 투여받은 경험이 없는 골수섬유증 환자 432명을 대상으로 수행된 이중 눈가림, 무작위 배정, 활성 대조 시험이었다. 빈혈(Hgb < 12g/dL)이 있는 323명의 하위군과 빈혈(Hgb < 10g/dL)이 있는 181명의 하위군에서 사후 분석이 실시되었다.
전체 모집단에서 일차 유효성 평가변수는 24주에 비장 용적 반응이 있는 환자의 비율(35% 이상 감소)이었다. 이차 유효성 평가변수 중 24주차 변형된 골수증식성 종양 증상 평가 양식(MPN-SAF) TSS 반응률(베이스라인 대비 24주의 TSS 점수가 50% 이상 감소한 환자 비율), 24주 수혈 비의존성(수혈을 받지 않고 24주 이전 12주 동안 모든 시점의 Hgb 수치 8g/dL 이상)이 포함되었다.
적격 기준으로서 시험대상자의 TSS 반응이 변형된 MPN-SAF v2.0 일지를 이용하여 측정되었다(베이스라인에서 MPN-SAF TSS 평균 19점). 불활성 아이템은 TSS 계산에서 제외되었다. 적격 시험대상자는 또한 베이스라인에서 비장비대가 있었고, 혈소판 수는 최소 50 × 109/L였다.
전체 모집단의 연령 중앙값은 66세(범위 25~86세)였으며 시험대상자의 57%는 65세 이상이었고 56%는 남성이었다. 시험대상자의 56%는 원발성 골수섬유증, 23%는 PV 후 골수섬유증, 21%는 ET 후 골수섬유증 환자였다. 시험대상자의 21%에게 중간위험-1이 있었고, 33%에게 중간위험-2이 있었으며, 46%에게 고위험 질병이 있었다.
TSS 반응은 변형된 골수 증식성 신생물 증상 평가 양식(MPN-SAF, Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form) v2.0 일지(베이스라인 시점에 평균 TSS 19)로 측정되었다. MPN-SAF 일일 일지에는 골수섬유증의 핵심 증상, 즉 야간 발한, 복부 불편감, 왼쪽 늑골 아래 통증, 피로/피곤함, 조기 포만감, 소양증, 골 통증이 기록되었다. 등록 전 8주 이내에 전체 시험대상자의 25%가 적혈구 수혈을 받았다. 베이스라인에서 이 약 군 68%와 룩소리티닙군 70%의 시험대상자가 수혈 비의존성(수혈받지 않고, 투약 이전 12주 동안 모든 시점에서 Hgb ≥ 8g/dL)이었다.
전체 모집단의 베이스라인 Hgb 중앙값은 10.4g/dL였고, 혈소판 수 중앙값은 베이스라인 시점에 243.0 × 109/L였다. 베이스라인 시점에 촉진 가능한 비장 길이의 중앙값은 왼쪽 늑골연 아래 12.0cm였으며, 비장 용적의 중앙값(MRI 또는 CT로 측정)은 1,916cm3(범위 206~9,022cm3)였다.
시험대상자는 24주 동안 이 약 200mg 또는 룩소리티닙을 조정된 용량으로 1일 2회 투여받은 후, 룩소리티닙의 점감(테이퍼링)없이 이 약을 공개 투여 받았다. 일차 유효성 평가변수는 제24주 시점에 비장 용적 반응이 있는 환자의 비율이었으며(35% 이상 감소), 빈혈 환자의 하위군(Hgb<12 및 Hgb<10)에서도 분석을 실시하였다(표 4). 이 약 또는 룩소리티닙을 투여 받은 시험대상자에서 비장 용적 반응을 달성한 비율은 두 집단 모두에서 비슷하였다. 다른 평가변수로는 TSS 반응과 적혈구 수혈 요건이 포함되었다.
표 4. 제24주에 증상 감소, 비장 용적 감소, 수혈 비의존성을 달성한 전체 시험대상자 및 빈혈 환자 하위군(Hgb<12 및 Hgb<10)의 비율(SIMPLIFY-1)
| |
전체 모집단 |
빈혈 하위군 (Hgb <12g/dL) |
빈혈 하위군 (Hgb <10g/dL) |
| 이 약 n = 215 |
룩소리티닙 n= 217 |
이 약 n = 159 |
룩소리티닙 n = 164 |
이 약 n = 86 |
룩소리티닙 n = 95 |
| n % |
n % |
n % |
n % |
n % |
n % |
| 비장 용적이 35% 이상 감소한 환자 |
57 27% |
64 29% |
46 29% |
48 29% |
27 31% |
31 33% |
| 비열등성 치료 효과 차이a(95% CI) p값 |
9% (2, 16) p = 0.014 |
–– |
–– |
| 총 증상 점수가 50% 이상 감소한 환자 |
60/211 28% |
89/211 42% |
46/155 30% |
63/158 40% |
21/84 25% |
34/94 36% |
| 비열등성 치료 효과 차이b(95% CI) p값 |
0% (-8, 8) p = 0.98 |
–– |
–– |
| 수혈 비의존성 환자c |
143 67% |
107 49% |
99 62% |
61 37% |
40 47% |
26 27% |
| 치료 효과 차이(95% CI) p값 |
18% (9, 26) p <0.001d |
–– |
–– |
CI = confidence interval(신뢰구간)
a 이 약 반응률과 60%의 룩소리티닙 반응률 간 비열등성 차이
b 이 약 반응률과 67%의 룩소리티닙 반응률 간 비열등성 차이
c 제24주 이전 12주 동안 수혈받지 않음 및 모든 Hgb 수치 ≥8g/dL로 정의됨
d 명목 p값
12.4. 비임상 정보
1) 발암성 및 변이원성
모멜로티닙의 잠재적 발암성은 생후 6개월의 rasH2 유전자 조작 마우스 시험과 생후 2년의 랫트 발암성 시험을 통해 평가되었다.
모멜로티닙은 1일 1회 권장 임상 용량 200mg의 약 12배 노출 수준에서(경구 용량 100mg/kg/day의 AUC 기준) 마우스에 대한 발암성이 없었다.
Sprague-Dawley 랫트의 2년 발암성 시험에서 경구 모멜로티닙은 15mg/kg/day 용량에서 양성 라이디히 세포 종양을 유발하였다(1일 1회 권장 임상 용량 200mg의 약 17배 노출 수준). 라이디히 세포 선종의 증가는 종 특이적 기계론적 소견(즉, 랫트 라이디히 세포 프로락틴 의존)과 관련이 있는 것으로 간주되었으므로, 인간의 건강에 대한 위해성이 증가할 가능성은 낮은 것으로 간주된다.
모멜로티닙은 복귀돌연변이시험(Bacterial reverse mutation assay)에서 돌연변이를 유발하거나, 인간 말초혈액 림프구를 이용한 생체 외(in vitro) 염색체이상시험 또는 생체 내(in vivo) 랫트 골수 미소핵분석에서 염색체 이상을 유발하지 않았다.
2) 생식발생 독성시험
① 수태능: 생식독성시험에서 모멜로티닙은 수컷 및 암컷 랫트에 경구 투여되었다. 수컷의 경우, 모멜로티닙은 25mg/kg/day 이상(모멜로티닙과 M21 AUC 결합에 근거한 권장 용량인 200mg의 13배에 노출)에서 정자 농도와 운동성을 감소시켰고, 고환 및 정낭 무게를 줄어들게 했으며, 68mg/kg/day에서는 수태능 감소로 이어졌다. 암컷의 경우, 모멜로티닙은 68mg/kg/day에서 난소 기능(생식 주기 및 배란)을 저하시켰고, 25mg/kg/day 이상에서는 임신한 암컷의 수를 감소시켰고 임신한 랫트 대부분의 착상 전후 손실이 증가하여 모든 새끼들이 손실되었다. 5mg/kg/day를 투여받은 수컷 및 암컷 랫트에서 부작용이 관찰되지 않는 수준의 노출은 권장 용량의 약 3배이다(모멜로티닙과 M21 AUC 결합 기준).
② 임신: 동물 생식 시험에서 임신한 랫트에 기관 형성 기간 중 모멜로티닙을 12mg/kg/day로 경구 투여하니 모체 독성이 유발되었고 배아 사망, 연조직 이상, 골격 변화, 평균 태아 체중 저하와 연관되었다. 모멜로티닙과 M21(주요 인간 대사물) AUC 결합을 기준으로 일일 권장 용량 200mg 노출의 3.5배 노출인 6mg/kg/day에서 골격 변이가 관찰되었다. 권장 용량(모멜로티닙과 M21 AUC 결합 기준)과 동등한 노출인 2mg/kg/day에서 발달 독성은 관찰되지 않았다.
임신 중인 토끼의 경우, 기관 형성 기간 중 권장 용량(모멜로티닙과 M21 AUC 결합 기준)보다 적은 노출인 60mg/kg/day로 모멜로티닙을 경구 투여하니 모체 독성이 유발되었고 배아-태아 독성의 증거(태아 체중 감소, 뼈 골화 지연, 낙태)가 유발되었다. 권장 용량(모멜로티닙과 M21 AUC 결합 기준)보다 낮은 노출인 30mg/kg/day에서 발달 독성은 관찰되지 않았다.
산전 및 산후 발달 연구에서 임신한 랫트에게 기관 형성 시부터 수유 종료 시까지 경구 모멜로티닙을 투여하였다. 6 및 12mg/kg/day에서 모체 독성, 배아 치명성, 새끼 체중 감소의 증거가 관찰되었다. 12mg/kg/day에서 새끼의 생존율이 출생 후부터 수유 4일 차까지 유의하게 감소했으며, 이는 모유를 통해 노출된 모멜로티닙의 직접적인 영향으로 간주되었다. 6 및 12mg/kg/day에서 어미에서의 모멜로티닙의 노출은 권장 용량 노출의 약 2배였다(모멜로티닙과 M21 AUC 결합 기준). 발달 독성이 없는 어미에게 노출된 용량은 권장 용량 노출보다 낮은 2mg/kg/day이었다(모멜로티닙과 M21 AUC 결합 기준).
전문/일반
