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레주록정200mg(벨루모수딜메실산염(미분화)) Rezurock Tab. 200mg
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전문의약품 | 비급여 | 희귀의약품
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수입의약품 |
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내용 |
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비급여점검코드
상한금액 |
652001620
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| 제품성상 |
한 면에 “KDM”, 다른 면에 “200”이 새겨진 미황색 내지 황색의 장방형 필름코팅정
[제형정보 확인]
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| 포장·유통단위 |
30 정/병 |
| 포장·코드단위 |
| 약품규격 |
단위 |
대표코드 |
표준코드 |
비고 |
| 200밀리그램 |
30 정 |
8806520016208 |
8806520016215 |
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| 주성분코드 |
737301ATB
[동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
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| 대표코드 |
8806520016208 |
| 보관방법 |
기밀용기, 실온(1~30도)보관
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| 효능효과 |
[적응증 별 검색]
이전에 2차 이상의 전신 요법에 실패한 만성 이식편대숙주 질환이 있는 성인 및 12세 이상의 소아 환자의 치료
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| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
이 약의 권장 용량은 200 mg (1 정)을 음식과 함께 1일 1회 경구 복용한다.
만성 이식편대숙주질환이 진행되어 새로운 전신요법이 필요하거나 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 이 약 투여를 지속해야 한다.
이 약은 경구로 투여 시 통째로 삼켜야 하며, 정제를 자르거나 부수거나 씹으면 안 된다. 가능하면 매일 같은 시간에 복용해야 하며, 복용을 잊었을 경우 환자는 추가적으로 이 약을 복용해서는 안 되고 다음의 처방 용량을 복용해야 한다.
신장애 환자
중증의 신장애 환자를 대상으로 한 적절하고 잘 설계된 연구는 수행되지 않았다. 중증의 신장애 환자에게 이 약의 치료를 시작하기 전에 위해성과 잠재적 유익성을 고려해야 한다.
간장애 환자
중등증 간장애(Child-Pugh B) 또는 중증 간장애(Child-Pugh C) 환자에게 이 약의 치료를 시작하기 전에 위해성과 잠재적 유익성을 고려해야 한다. 경증(Child-Pugh A)의 간장애 환자에게 이 약을 투여할 때 용량 조절은 권장되지 않는다.
용량조절
총 빌리루빈, 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT)를 적어도 한 달에 한 번 모니터링 하며, 이상반응이 관찰될 경우, 아래 표를 참고하여 투여량을 조절한다
| 이상반응 |
중증도 |
권장 투여 용량 |
| 간독성 |
3등급 AST 또는 ALT (ULN의 5~20배) 또는 2등급 총 빌리루빈 (ULN의 1.5~3배) |
총 빌리루빈, AST 및 ALT가 0~1등급으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 중단하고, 회복 후 권장 용량을 다시 투여한다. |
| 4등급 AST 또는 ALT (ULN의 20배 이상) 또는 3등급 이상의 총 빌리루빈 (ULN의 3배 이상) |
이 약의 투여를 영구적으로 중단한다. |
| 기타 이상반응 |
3등급 |
0~1등급으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 중단하고, 회복 후 권장 용량을 다시 투여한다. |
| 4등급 |
이 약의 투여를 영구적으로 중단한다. |
| * CTCAE v4.03에 기반함 |
강력한 CYP3A 유도제 또는 양성자 펌프 억제제와 병용 시 용량조절
강력한 CYP3A 유도제 또는 양성자 펌프 억제제와 병용투여 시, 이 약의 용량을 1일 2회 200 mg으로 증량한다. (‘사용상의 주의사항’ ‘10. 전문가를 위한 정보’ ‘9) 약물 상호작용’ 참조)
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| 경고 |
배태자 독성: 비임상시험 결과 및 작용 기전에 기반하여 이 약을 임부에게 투여하면 태아에 해를 끼칠 수 있다. 동물에서의 생식 연구에서 임신한 랫드와 토끼에게 배태자 기관 형성 기간 동안 벨루모수딜을 투여하면, 권장 용량을 투여받은 환자에서보다 더 낮은 모체노출(AUC)에서 배태자 사망 및 기형을 포함한 부정적인 발달 결과가 나타났다. 가임 여성에게 태아에 대한 위해 가능성을 알려야 하고 이 약 투여를 시작하기 전에 임신 검사가 수행되어야 한다. 가임 여성과 가임 여성 파트너가 있는 남성에게 이 약으로 치료하는 동안과 마지막 투여 후 최소 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 안내해야 한다. (‘사용상의 주의사항’ '7. 임부, 수유부, 가임여성 및 남성, 소아, 고령자에 대한 투여' '1) 임부' 및 '3) 가임 여성 및 남성' 참조)
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| 금기 |
1) 이 약 및 이 약의 첨가제에 과민반응 환자
2) 임부
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| 신중투여 |
1) 중증 신장애 환자(‘용법·용량’ 참조)
2) 중등증 간장애(Child-Pugh B) 또는 중증 간장애(Child-Pugh C) 환자(‘용법·용량’ 참조)
3) 수유부(‘사용상의 주의사항’ ‘7. 임부, 수유부, 가임여성 및 남성, 소아, 고령자에 대한 투여’ ‘2) 수유부’ 참조) |
| 이상반응 |
2 건의 임상 시험(KD025-213 및 KD025-208)에서 83명의 만성 이식편대숙주질환 성인 환자에게 1일 1회 이 약 200 mg을 투여하여 평가하였으며, 치료 기간 중앙값은 9.2 개월(0.5~44.7 개월)이었다.
심각한 오심, 구토, 설사 및 다발성 장기 부전이 있는 환자 1명에서 치명적인 이상반응이 보고되었다.
18%의 환자가 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 영구 중단했다. 3%를 초과한 환자에서 이 약의 영구 중단을 유발한 이상반응은 오심(4%)이었다. 29%의 환자가 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 일시 중단했다. 2% 이상의 환자에서 이 약의 일시 중단을 유발한 이상반응은 감염(11%), 설사(4%), 무력감, 호흡곤란, 출혈, 저혈압, 간기능 검사 이상, 오심, 발열, 부종, 신부전(각 2%)이었다.
임상검사치의 이상을 포함해 가장 흔하게 보고된 이상반응(≥ 20%)은 감염, 무력감, 오심, 설사, 호흡곤란, 기침, 부종, 출혈, 복통, 근골격 통증, 두통, 인산염 감소, 감마글루타밀전이효소(rGTP) 증가, 림프구 감소, 고혈압이었다.
[임상시험에서 보고된 이상 반응 요약]
모든 이상반응은 MedDRA 기관계 분류별로, 빈도에 따라 나열되었으며 빈도가 높은 순으로 먼저 기재하였다. 임상시험 프로그램에서 약물 이상반응의 정도는 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급 (1등급=경미한, 2등급=중등도의, 3등급=심각한, 4등급=생명을 위협하거나 장애를 초래, 5등급=사망)을 기반으로 평가되었다.
<표 1> 이 약을 투여한 만성 이식편대숙주질환 환자 중 10% 이상에서 보고된 이상반응의 발생빈도
| 이상반응 |
이 약 200 mg 1일 1회 (N=83) |
| 모든 등급 (%) |
3 등급 및 4 등급 (%) |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 감염(불특정 병원균)1 |
53 |
16 |
| 바이러스 감염2 |
19 |
4 |
| 세균 감염3 |
16 |
4 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
| 무력증4 |
46 |
4 |
| 부종5 |
27 |
1 |
| 발열 |
18 |
1 |
| 위장관 장애 |
| 오심6 |
42 |
4 |
| 설사 |
35 |
5 |
| 복통7 |
22 |
1 |
| 연하 곤란 |
16 |
0 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 호흡 장애8 |
33 |
5 |
| 기침9 |
30 |
0 |
| 코 막힘 |
12 |
0 |
| 혈관 장애 |
| 출혈10 |
23 |
5 |
| 고혈압 |
21 |
7 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 근골격 통증11 |
22 |
4 |
| 근육 경련 |
17 |
0 |
| 관절통 |
15 |
2 |
| 신경계 장애 |
| 두통12 |
21 |
0 |
| 대사 및 영양 이상 장애 |
| 식욕 감소 |
17 |
1 |
| 피부 및 피하조직계 장애 |
| 발진13 |
12 |
0 |
| 가려움증14 |
11 |
0 |
| 1 불특정 병원균에 의한 감염은 급성 부비동염, 기기 관련 감염, 중이염, 모낭염, 위장염, 위장관 감염, 맥립종, 감염성 대장염, 폐 감염, 피부 감염, 치아 감염, 요로 감염, 상처 감염, 상기도 감염, 폐렴, 결막염, 부비동염, 호흡기 감염, 기관지염, 패혈증, 패혈성 쇼크를 포함함. 2 인플루엔자, 리노바이러스 감염, 바이러스성 위장염, 바이러스성 상기도 감염, 바이러스성 기관지염, 엡스타인-바 바이러스 혈증, 엡스타인-바 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염, 수두 대상포진 바이러스 감염, 바이러스 감염을 포함함. 3 연조직염, 헬리코박터 감염, 포도상구균 균혈증, 카테터 부위 연조직염, 클로스트리디움 디피실리 대장염, 대장균 요로 감염, 대장균 위장염, 슈도모나스 감염, 세균성 요로 감염을 포함함. 4 피로, 무력증, 병감(권태)를 포함함. 5 말초 부종, 전신 부종, 안면 부종, 국소 부종, 부종을 포함함. 6 오심, 구토를 포함함. 7 복통, 상복부 통증, 하복부 통증을 포함함. 8 호흡곤란, 노작성 호흡곤란, 무호흡, 좌위 호흡, 수면 무호흡 증후군을 포함함. 9 기침, 습성 기침을 포함함. 10 타박상, 혈종, 비출혈, 타박상 경향 증가, 결막 출혈, 혈변, 구강 출혈, 카테터 부위 출혈, 혈뇨, 혈흉, 자색반을 포함함. 11 사지 통증, 요통, 옆구리 통증, 사지 불편감, 근골격계 흉통, 목 통증, 근골격 통증을 포함함. 12 두통, 편두통을 포함함. 13 발진, 반상-구진 발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 탈락 피부염을 포함함. 14 소양증, 전신 소양증을 포함함. |
<표 2> 이 약을 투여한 만성 이식편대숙주질환 환자에서 발생한 선별된 임상검사치 이상
| 파라미터 |
이 약 200 mg 1일 1회 (N=83) |
| 0~1 등급 (N) 베이스라인 |
2~4 등급 (%) 최대 포스트 |
3~4 등급 (%) 최대 포스트 |
| 비혈액학적 파라미터 |
| 인산염 감소 |
76 |
28 |
7 |
| 감마글루타밀전이효소 증가 |
47 |
21 |
11 |
| 칼슘 감소 |
82 |
12 |
1 |
| 알칼리인산분해효소 증가 |
80 |
9 |
0 |
| 칼륨 증가 |
82 |
7 |
1 |
| 알라닌아미노전이효소 증가 |
83 |
7 |
2 |
| 크레아티닌 증가 |
83 |
4 |
0 |
| 혈액학적 파라미터 |
| 림프구 감소 |
62 |
29 |
13 |
| 헤모글로빈 감소 |
79 |
11 |
1 |
| 혈소판 감소 |
82 |
10 |
5 |
| 호중구 수 감소 |
83 |
8 |
4 |
|
| 일반적 주의 |
1) 간 기능 검사치 상승
이 약의 권장 용량을 투여받은 만성 이식편대숙주질환 환자에서 간 기능 검사치 상승이 관찰되었다(‘사용상의 주의사항’ ‘4. 이상반응’ 참조). 간 기능(ALT, AST 및 총 빌리루빈)은 이 약을 투여하기 전에 모니터링해야 하며, 이후에는 한 달에 한 번 또는 임상적으로 지시된 대로 모니터링해야한다. 중증도에 따라 필요한 경우, 이 약의 투여를 보류하거나 영구 중단한다 (‘용법·용량’ 참조).
2) 감염
이 약의 권장 용량을 투여받은 만성 이식편대숙주질환 환자에서 감염이 발생하였다. 발열, 호중구감소증, 감염에 대해 환자를 모니터링해야 하며 지시에 따라 적절한 치료를 시작해야 한다. 중증도에 따라 필요한 경우, 이 약의 투여를 보류하거나 영구 중단한다 (‘용법·용량’ 참조).
3) 이차 악성 종양
벨루모수딜은 면역 조절제이므로 이 약을 투여받은 환자에서 재발성 또는 이차 악성 종양의 위험을 증가시킬 수 있다. 임상 시험에 참여한 만성 이식편대숙주질환 환자에서 조혈모세포이식이 필요한 원발성 악성종양, 동종조혈모세포이식의 시행 및 장기 면역억제로 인해 교란된 종양이 보고되었다. 일반적으로 동종조혈모세포 이식을 받은 자는 일반인에 비해 이차 악성 종양 발생 위험이 높고 기저 악성 종양의 재발이 잦다.
4) 운전 및 기계 조작에 미치는 영향
벨루모수딜은 피로와 어지러움을 일으킬 수 있으므로 이러한 증상을 경험한 환자는 운전 또는 기계 조작 시 주의하여야 한다. |
| 상호작용 |
1) 벨루모수딜에 영향을 줄 수 있는 상호작용
강력한 CYP3A 유도제
강력한 CYP3A 유도제와의 병용투여는 이 약의 노출을 감소시켜 효능을 감소시킬 수 있으므로, 강력한 CYP3A 유도제와 병용투여 할 경우 이 약의 용량을 1일 2회 200 mg으로 증량한다.
양성자 펌프 억제제
양성자 펌프 억제제와의 병용투여는 이 약의 노출을 감소시켜 효능을 감소시킬 수 있으므로, 양성자 펌프 억제제와 병용투여 할 경우 이 약의 용량을 1일 2회 200 mg으로 증량한다.
2) 벨루모수딜이 다른 약물에 영향을 줄 수 있는 상호작용
특정 UGT1A1 기질
최소한의 농도 변화로 심각한 독성을 유발할 수 있으므로 이 약과 UGT1A1 기질과의 병용투여를 피해야 한다. 병용투여를 피할 수 없는 경우 해당 처방 정보에 따라 UGT1A1 기질의 복용량을 줄인다.
이 약은 UGT1A1의 억제제이다. UGT1A1 기질과의 병용투여는 이들 기질의 혈장 농도를 증가시켜 이상반응 위험을 증가시킬 수 있다.
특정 P-gp, OATP1B1 및 BCRP 기질
최소한의 농도 변화로 심각한 독성을 유발할 수 있으므로 이 약과 P-gp, OATP1B1 및 BCRP 기질과의 병용투여를 피해야 한다. 병용투여를 피할 수 없는 경우 해당 처방 정보에 따라 P-gp, OATP1B1 및 BCRP 기질의 복용량을 줄인다.
이 약은 P-gp, OATP1B1 및 BCRP의 억제제이다. P-gp, OATP1B1 및 BCRP 기질과의 병용투여는 이들 기질의 혈장 농도를 증가시켜 이상반응 위험을 증가시킬 수 있다. |
| 임부에 대한 투여 |
[임부금기 성분 조회]
1) 임부
비임상시험 연구 결과 및 작용 기전을 고려할 때 이 약을 임부에게 투여하면 태아에 해를 끼칠 수 있다. 임부에서 이 약의 위험성을 평가하기 위한 임상시험은 실시되지 않았다. 동물에서의 생식 연구에서 임신한 랫드와 토끼에게 배태자 기관 형성 기간 동안 벨루모수딜을 투여하면, 권장 용량에서 인체 노출(AUC)의 약 3배 이상(랫드) 및 약 0.07배 이상(토끼) 모체노출 시 성장 변화, 배태자 사망 및 배태자 기형을 포함한 부정적인 발달 결과가 나타났다. 임부 및 가임 여성에게는 태아에 대한 위해 가능성을 알려야 한다.
2) 가임여성 및 남성
임신 검사
가임여성이 이 약의 복용을 시작할 경우, 복용 시작 전 임신 여부를 확인해야 한다.
피임
여성: 가임 여성에게 이 약을 투여하는 동안과 이 약을 마지막으로 투여한 후 최소 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 임신 중에 이 약을 투여하거나 이 약을 투여하는 동안 환자가 임신할 경우, 환자에게 태아에 대한 위해 가능성을 알려야 한다.
남성: 가임 여성 파트너가 있는 남성은 이 약을 투여하는 동안과 이 약을 마지막으로 투여한 후 최소 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.
불임
여성: 랫드에서의 연구 결과에 따르면, 이 약은 여성의 생식력을 손상시킬 수 있다. 생식력에 대한 영향은 가역적이었다.
남성: 랫드와 개에서의 연구 결과에 따르면, 이 약은 남성의 생식력을 손상시킬 수 있다. 생식력에 미치는 영향은 가역적이다.
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| 수유부에 대한 투여 |
이 약 또는 그 대사산물이 사람의 모유로 이행되는지 여부, 모유 수유를 받은 영아에 미치는 영향, 모유 생성에 미치는 영향에 대한 데이터는 없다. 수유를 받은 영아에게서 벨루모수딜로 인한 심각한 이상반응의 가능성이 있으므로, 이 약을 투여 받는 중이나 마지막 투여 후 최소 1주일 동안은 수유를 하지 않아야 한다. |
| 소아에 대한 투여 |
만 12세 이상 소아 환자에서 이 약의 사용은 성인 대상 임상시험에서 연령 및 체중이 약물의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향이 없음에 근거한다.
만 12세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. |
| 고령자에 대한 투여 |
이 약으로 치료받은 186 명의 환자 중 만 65세 이상의 고령자는 26%였다. 전반적으로 고령자와 비고령자에서 임상적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았다. |
| 과량투여 및 처치 |
권장되는 용량보다 과량 복용한 사례는 보고되지 않았으며, 건강한 피험자에서 1,000 mg의 내약성이 허용되었다. 권장되는 용량보다 과량 복용한 경우 알려진 해독제는 없으며, 증상이 없더라도 의사나 가까운 병원에 연락하여 적절한 보조 치료를 받아야 한다. |
| 보관 및 취급상의 주의 |
1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관할 것.
2) 상자나 병에 명시된 사용기한 이후에는 이 약을 투여하지 말 것.
3) 실온(1~30℃)에 보관할 것.
4) 습기로부터 보호하기 위해 개봉 후 동봉된 건조제와 함께 마개를 잘 닫아 원래 용기에 보관할 것. |
| 기타 |
전문가를 위한 정보
1) 작용기전
벨루모수딜은 각각 약 100 nM 및 3 μM의 IC50 값으로 ROCK2 및 ROCK1을 억제하는 Rho 관련 코일드 코일 함유 단백질 키나아제2(ROCK2)의 선택적 억제제이다. 벨루모수딜은 STAT3/STAT5 인산화의 조절 및 체외 또는 시험관 내 인간 T 세포 분석에서 Th17/Treg 균형의 변화를 통해 전염증성 반응을 하향 조절했다. 또한, 벨루모수딜은 시험관 내에서 비정상적인 전섬유화 신호 전달을 억제했다. 생체 내에서 벨루모수딜은 만성 이식편대숙주질환 동물 모델에서 활성을 입증했다.
2) 약력학
이 약의 노출-반응 관계 및 약력학적 반응의 시간 경과는 확립되지 않았다.
심장 전기생리학
승인된 권장 용량의 최대 노출량의 2.4배에서, 이 약은 임상적으로 관련된 정도의 QT 간격을 연장하지 않는다.
3) 약동학
만성 이식편대숙주질환 환자에게 이 약 200 mg을 1일 1회 투여했을 때, 이 약의 평균 정상 상태(% 변동 계수, %CV) AUC 및 Cmax는 각각 22700(48%) h·ng/mL 및 2390(44%) ng/mL이었다. 이 약의 AUC와 Cmax는 200~400 mg(1일 1회 권장 용량의 1~2배) 용량 범위에서 대략 비례적으로 증가했다. 이 약의 축적률은 1.4였다.
4) 흡수
이 약을 환자에게 1일 1회 또는 1일 2회 200 mg을 투여한 후 정상 상태에서 이 약의 Tmax의 중앙값은 1.26~2.53시간이었다. 기하학적 평균 생체이용률(기하학적 %CV)은 건강한 피험자에서 단회 투여 후 64%(17%)이었다.
5) 분포
건강한 피험자에서 이 약을 1회 투여 후 분포의 기하학적 평균은 184 L(기하학적 CV% 67.7%)이었다. 인간 혈청 알부민과 인간 α1-산 당단백질에 대한 이 약의 결합은 시험관 내에서 각각 99.9%와 98.6%이었다.
6) 제거
환자에서 이 약의 평균 소실 반감기(%CV)는 19 시간(39%)이었고, 청소율은 9.83 L/시간(46%)이었다.
대사: 이 약은 시험관 내에서 주로 CYP3A4에 의해 대사되고, 보다 적게 CYP2C8, CYP2D6 및 UGT1A9에 의해 대사되었다.
배설: 건강함 피험자에서 방사성이 표지된 이 약을 단회 경구 투여한 후 방사능의 85%가 대변에서 회수되었고(변화되지 않은 상태 30% 포함) 소변에서 5% 미만이 회수되었다.
7) 음식
공복 상태인 건강한 피험자와 비교하여 고지방 및 고칼로리 식사(800~1,000 cal, 전체 식사의 총 열량의 약 50%가 지방)와 함께 이 약의 단회 투여한 경우 이 약의 AUC 및 Cmax는 각각 2배 및 2.2배 증가했다. 섭식 상태의 Tmax 중앙값은 공복 상태의 Tmax 중앙값에 비해 0.5 시간 지연되었다.
8) 특정 집단
연령(18~77 세), 성별, 체중(38.6~143 kg) 또는 경증에서 중등도의 신장애(eGFR≥60 및 <90 mL/분/1.72m2~eGFR≥30 및 <60 mL/분/1.72m2)에서 이 약의 약동학에 임상적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 중증 신 장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향은 연구되지 않았다.
간장애 환자
이 약 200 mg 단회 투여 연구에서, 경증(Child-Pugh A) 및 중등도(Child-Pugh B) 간장애가 있는 피험자에서 벨루모수딜 노출이 ≤1.5 배 증가했다. 중증 간장애(Child-Pugh C)가 있는 피험자에서 벨루모수딜의 AUC는 정상적인 간 기능을 가진 피험자에 비해 4.21 배 증가한 반면, Cmax(1.32 배 증가)에는 뚜렷한 변화가 없었다.
9) 약물 상호작용
벨루모수딜에 대한 다른 약물의 효과
강력한 시토크롬 P450(CYP)3A 억제제: 건강한 피험자에게 이트라코나졸을 병용투여했을 때, 벨루모수딜 노출은 임상적으로 유의미한 영향이 없었다.
강력한 CYP3A유도제: 리팜핀의 병용투여는 건강한 피험자에서의 벨루모수딜 Cmax를 59%, AUC를 72% 감소시켰다.
중등도 CYP3A유도제: 에파비렌즈의 병용투여는 건강한 피험자에서의 벨루모수딜 Cmax를 19%, AUC를 35% 감소시킬 것으로 예측된다.
양성자 펌프 억제제: 라베프라졸의 병용투여는 건강한 피험자에서의 벨루모수딜 Cmax를 87%, AUC를 80% 감소시켰고, 오메프라졸은 Cmax를 68%, AUC를 47% 감소시켰다.
다른 약물에 대한 벨루모수딜의 효과
CYP3A 기질: 벨루모수딜의 병용투여는 미다졸람 Cmax 및 AUC를 각각 약 1.3 배 및 1.5 배 증가시킬 것으로 예측된다.
CYP2C9 기질: 벨루모수딜의 병용 투여는 CYP2C9 기질(예: 와파린)의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.
CYP2C8 기질: 벨루모수딜의 병용 투여는 OATP1B1 기질이 아닌 CYP2C8 기질의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.
시험관 내 연구
수송체 계: 벨루모수딜은 P-gp의 기질이며, 임상적으로 연관된 농도에서 BCRP, P-gp 및 OATP1B1을 억제한다.
효소 계: 벨루모수딜은 CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 및 UGT1A9의 억제제이다.
10) 비임상 독성시험
발암성
벨루모수딜에 대한 발암성 연구는 수행되지 않았다.
변이원성
벨루모수딜은 체외 세균 변이원성(Ames) 분석, 인간 말초 혈액 림프구(HPBL)의 체외 염색체 이상 분석 또는 생체 내 랫드 골수 소핵 분석에서 유전독성이 없었다.
생식발생독성
① 생식장애
수컷과 암컷 랫드의 생식 연구에서, 벨루모수딜 처리한 수컷 동물을 처리하지 않은 암컷과 교배시켰거나, 처리하지 않은 수컷을 벨루모수딜 처리한 암컷과 교배시켰다. 수컷 랫드에게 교배 70일 전과 교배 기간 동안 암컷 랫드에게는 교배 14일 전부터 임신 7일까지 벨루모수딜을 50, 150 또는 275 mg/kg/일의 용량으로 경구 투여하였다. 275mg/kg/일의 용량에서 암컷 랫드(벨루모수딜 처리했거나, 처리하지 않았지만 벨루모수딜 처리한 수컷과 짝짓기한)에서 착상 전후 유산 증가와 생존 가능한 배아 수 감소와 같은 이상반응이 나타났다. 벨루모수딜을 수컷 랫드에게 275mg/kg/일 투여하면 비정상적인 정자 소견(운동성 감소, 정자 수 감소 및 비정상적인 정자 비율 증가) 및 고환/부고환 기관 변화(무게 감소 및 변성)가 나타났다. 275 mg/kg/일 투여량에서 치료된 수컷 및 암컷 모두에서 생식력이 감소했으며, 특히 수컷에서 통계적으로 유의미한 수준을 나타냈다. 일반 독성 연구에서도 수컷과 암컷의 생식 기관에 부정적 변화가 발생했다; 개에서 35mg/kg/일의 벨루모수딜 용량에서 정자 변성이 나타났고, 랫드에서 275mg/kg/일의 벨루모수딜 용량에서 난소의 난포 발달이 감소했다. 회복기동안 생식력은 부분적으로 또는 완전히 가역성을 나타냈다. 개에서 35mg/kg/일, 랫드에서 275mg/kg/일 용량에서의 노출(AUC)은 일일 권장 용량 200 mg에서의 임상 노출의 각각 0.5 배 및 8～9 배이다.
② 배태자독성
임신한 랫드를 대상으로 기관 형성 기간 동안 벨루모수딜을 경구 투여하여 배태자 발생 연구를 수행하였다 (예비 연구에서 25, 50, 150 및 300 mg/kg/일, 주요 연구에서 15, 50 및 150 mg/kg/일). 예비 연구에서 모체 독성과 배태자 발달 영향이 관찰되었다. 모체 독성(체중 증가 감소)은 150 및 300 mg/kg/일 용량에서 발생했다. 50 및 300mg/kg/일에서 착상 후 유산이 증가했다. 항문 및 꼬리의 부재, 선천복벽탈장 및 돔 모양의 두개골을 포함한 태아 기형은 50 mg/kg/일 이상에서 관찰되었다. 랫드에서의 50mg/kg/일 노출(AUC)은 권장 용량 200 mg에서 인체 노출의 약 3배이다.
기관 형성 기간동안 벨루모수딜 50, 125 및 225 mg/kg/일을 경구 투여한 임신한 토끼에게 모체 독성 및 배태자 발달 영향이 관찰되었다. 모체 독성(체중 감소 및 사망)이 125 mg/kg/일 이상의 용량에서 관찰되었다. 50 mg/kg/일 이상의 용량에서 자연 유산, 착상 후 유산 증가, 살아있는 태아의 비율 감소, 기형 및 태아 체중 감소를 포함한 배태자 영향이 관찰되었다. 기형은 꼬리(짧음), 갈비뼈(가지가 나거나 융합되거나 변형됨), 흉골(융합됨) 및 신경궁(융합, 오정렬 및 변형됨)을 포함한다. 토끼에서의 50mg/kg/일 노출(AUC)은 권장 용량 200 mg에서 인체 노출의 약 0.07배이다.
11) 임상시험
임상시험 KD025-213(NCT03640481)은 이전에 2~5 가지의 전신 요법을 받았음에도 추가 치료가 필요한 만성 이식편대숙주질환 환자의 치료를 위해 이 약에 대해 설계된 무작위, 공개, 다기관 연구이다. 혈소판이 50×109/L 미만인 경우, 절대호중구 수가 1.5×109/L 미만인 경우, AST 또는 ALT가 3×ULN 초과인 경우, 총 빌리루빈이 1.5×ULN 초과인 경우, QTc(F)이 480 ms 초과인 경우, eGFR이 30 mL/분/1.73m2 미만인 경우, 또는 FEV1이 39% 이하인 경우에 해당하는 환자는 연구에서 제외하였다. 66명의 환자가 이 약 200 mg을 1일 1회 경구 투여로 치료받았다. 만성 이식편대숙주질환에 대한 지지 요법과의 병용 치료가 허용되었다. 이식편대숙주질환의 예방 및 표준 전신성 만성 이식편대숙주질환 치료 요법과의 병용 치료는 환자가 임상시험 전 최소 2주 동안 안정적인 용량을 복용하고 있는 한 허용되었다. 임상시험 동안 새로운 전신성 만성 이식편대숙주질환 치료 요법의 시작은 허용되지 않았다. 인구통계 및 기본 특성은 표 3에 요약되어 있다.
<표 3> 만성 이식편대숙주질환 환자의 인구통계 및 기본 특성
| 파라미터 |
이 약 200 mg 1일 1회 (N=65) |
| 연령, 중앙값, 년(최소, 최대) |
53 (21, 77) |
| 연령: 65세 이상, n(%) |
17 (26) |
| 남성, n(%) |
42 (65) |
| 인종, n(%) |
| 백인 |
54 (83) |
| 흑인 |
6 (9) |
| 기타 또는 무응답 |
5 (8) |
| 만성 이식편대숙주질환 진단의 중앙값(범위) 시간(개월) |
25.3 (1.9, 162.4) |
| 4개 이상의 장기 침범, n(%) |
31 (48) |
| 이전 치료 차수의 중앙값(범위) |
3 (2, 6) |
| 이전 치료 차수, n(%) |
| 2차 |
23 (35) |
| 3차 |
12 (19) |
| 4차 |
15 (23) |
| 5차 이상 |
15 (23) |
| 이브루티닙을 선행하여 사용한 만성 이식편대숙주질환의 치료, n(%) |
21 (32) |
| 룩소리티닙을 선행하여 사용한 만성 이식편대숙주질환의 치료, n(%) |
20 (31) |
| 마지막 치료 요법에 대한 불응성, n(%)1 |
43/55 (78) |
| 중증 만성 이식편대숙주질환, n(%) |
46 (71) |
| 전세계 심각도 등급 중앙값(범위) |
7 (2, 9) |
| 베이스라인에서 Lee 증상 척도 점수 중앙값(범위) |
27 (7, 56) |
| 베이스라인에서의 코르티코스테로이드 용량(PE/kg)2의 중앙값(범위) |
0.19 (0.03, 0.95) |
| 1 상태를 알 수 없는 환자는 분모에서 제외. 2 프레드니손 eq/kg |
이 약의 유효성은 2014 NIH 반응 기준에 따라 전체 반응이 완전 관해 또는 부분 관해를 포함하는 7주기 1일까지의 전체 반응률(ORR)을 기반으로 평가한다. ORR 결과는 표 4에 나와 있으며, ORR은 75%(95% CI: 63, 85)였다. 최초 반응부터 질병 진행, 사망 또는 만성 이식편대숙주질환의 새로운 전신 요법 시점까지로 계산된 반응 기간의 중앙값은 1.9개월(95% CI: 1.2, 2.9)이었다. 최초 반응까지 걸린 시간의 중앙값은 1.8개월(95% CI: 1.0, 1.9)이었다. 반응을 보인 환자의 62%(95% CI: 46, 74)에서 반응 후 최소 12개월 동안 사망 또는 새로운 전신 요법 시작이 발생하지 않았다.
<표 4> 임상시험 KD025-213에서 만성 이식편대숙주질환 환자에 대한 7주기 1일까지의 전체 반응률
| 파라미터 |
이 약 200 mg 1일 1회 (N=65) |
| 전체 반응률(ORR) |
49 (75%) |
| 95% 신뢰구간1 |
(63%, 85%) |
| 완전한 반응 |
4 (6%) |
| 부분 반응 |
45 (69%) |
| 1 Clopper-Pearson 방법을 사용하여 추정 |
ORR 결과는 환자의 52%(95% CI: 40, 65)에서 보고된 7주기 1일 동안 Lee 증상 척도의 최소 7점 감소에 의해 뒷받침되었다. |
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최근정보수정일 2024-11-29
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