전문가를 위한 정보
(1) 약리작용
작용기전
MET의 발암 활성화는 암 치료에 대한 저항성을 매개할 뿐 아니라 암 세포 증식, 생존, 이동 및 침범, 그리고 종양 혈관신생을 촉진하는 것으로 나타났다.
테포티닙은 선택적이고 강력한, 가역적인 Type I 아데노신 삼인산 (ATP)-경쟁적 소분자 억제제 또는 MET이다. 테포티닙은 MET 인산화 및 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (phosphatidylinositol 3-kinase)/단백질 키나아제 B 및 미토겐 (mitogen)-활성화 단백질 키나아제/세포 외-신호 조절 키나아제 경로와 같은 MET-의존적 후속 신호전달을 용량 의존적으로 차단한다.
테포티닙을 이용한 감수성 종양 세포의 치료는 MET-의존적 종양 세포의 증식, 비-부착 증식 및 이동을 억제했다. 테포티닙을 이용한 종양-보유 마우스의 치료는 MET 인산화의 효과적이고 지속적인 억제와 약력학적 생체표지자의 변화를 야기했는데, 이는 종양 세포 증식 억제, 증가된 종양 세포 자멸사 및 감소된 종양 혈관 신생을 시사한다.
테포티닙은 다양한 암 유형에서 기원한 다수의 종양 모델에서 종양 성장을 억제했다. 테포티닙의 항-종양 활성은 METex14 스키핑 변이와 같이, MET의 발암 활성화를 동반하는 종양에서 특히 현저했다. 또한, 테포티닙 치료는 전이 형성을 방지하였다.
테포티닙 치료는 또한 발암성 MET 활성화가 있는 비소세포폐암 환자-유래 이종 식으로부터 확립된 두개 내 뇌 전이 모델의 퇴행으로 이어졌다. 항정 상태의 랫드 뇌 조직에서 테포티닙의 미결합 농도는 혈장 내 상응하는 농도의 약 25%였다.
테포티닙의 항-종양 활성에 대한 주요 순환 대사체의 기여는 무시할 수 있는 것으로 간주된다.
(2) 약동학적 정보
① 흡수
음식물을 섭취한 상태에서 투여된 테포티닙 450 mg 단회 투여에 대해 71.6%의 평균 절대 생체이용률이 관찰되었으며, Cmax까지 소요된 시간의 중앙값은 8 시간이었다 (범위 6에서 12 시간).
음식물의 존재 (표준 고지방, 고칼로리 아침식사)는 테포티닙의 AUC를 약 1.6배까지 그리고 Cmax를 2배까지 증가시켰다.
② 분포
사람 혈장에서, 테포티닙은 높은 단백 결합을 보인다 (98%). 정맥 내 추적자 투여 이후 (기하 평균 및 geoCV%) 테포티닙의 평균 분포 용적 (Vz)은 574 L (14.4%)였다.
생체 외(In-vitro) 시험은 테포티닙이 P-당단백질 (P-gp)의 기질임을 보여준다. P-gp 억제제가 테포티닙 노출을 임상적으로 관련된 정도까지 변화시킬 것으로 예상되지 않지만, 강력한 P-gp 유도제는 테포티닙 노출을 감소시킬 가능성이 있다.
③ 대사
대사는 주요 배설 경로가 아니다. 테포티닙 배설의 25% 이상을 차지하는 대사 경로는 없다. 1 가지 주요 순환 혈장 대사체만이 확인되었다. 사람에서 테포티닙의 전반적인 유효성에 대한 주요 순환 대사체의 기여는 미미하다.
④ 배설
단회 정맥 내 투여 이후, 12.8 L/h의 총 전신 청소율 (기하 평균 및 geoCV%)이 관찰되었다.
테포티닙은 대변을 통해 주로 배설되고 (방사능 총 회수율 약 85%), 소변 배설은 경미한 배설 경로이다. 방사선 표지된 테포티닙 450 mg의 단회 경구 투여 이후, 미변화 테포티닙은 대변과 소변에서 각각 총 방사능의 45% 및 7%를 나타냈다. 주요 순환 대사체는 대변 내 총 방사능의 약 3%만을 차지했다.
테포티닙의 유효 반감기는 약 32 시간이다. 테포티닙 450 mg을 매일 여러 번 투여한 후, 축적의 중앙값은 Cmax에 대해 2.5배 그리고 AUC0-24h에 대해 3.3배였다.
⑤용량 및 시간 의존성
테포티닙의 노출은 임상적으로 관련된 용량 범위에서 450 mg까지 용량-비례적으로 증가한다. 테포티닙의 약동학은 시간에 따라 변화하지 않았다.
⑥특수 집단
집단 동력학 분석은 연령 (범위 18에서 89 세), 인종, 성별 또는 체중이 테포티닙의 약동학에 미치는 영향을 나타내지 않았다.
⑦신장애
경증 및 중등증 신장애 환자에 대한 노출은 임상적으로 유의미한 변화가 없었다. 중증 신장애 (크레아티닌 청소율 30 mL/min 미만) 환자는 임상 연구에 포함되지 않았다.
⑧간장애
450 mg의 단회 경구 투여 이후, 테포티닙의 노출은 건강한 시험대상자와 경증 간장애 (Child-Pugh Class A) 환자에서 유사했고, 건강한 시험대상자와 비교하여 중등증 간 장애 (Child-Pugh Class B) 환자에서 약간 더 낮았다 (-13% AUC 및 -29% Cmax). 그러나 테포티닙의 유리 혈장 농도는 건강한 시험대상자, 경증 간장애 환자 및 중등증 간장애 환자에서 유사한 범위였다. 테포티닙의 약동학은 중증 간장애 (Child-Pugh Class C) 환자를 대상으로 연구된 바 없다.
⑨약동학적 상호작용
가. 임상시험
CYP3A/P-gp 유도제가 테포티닙에 미치는 영향: 건강한 참가자 대상으로, 테포티닙을 단독으로 투여한 경우와 비교했을 때 테포티닙 450mg 단회 및 강한 CYP3A 유도제인 카르바마제핀 (300mg 1일 2회, 14일간 투여)을 병용 투여할 경우 테포티닙 AUCinf가 35% 감소하고, Cmax는 11% 감소했다.
CYP3A/P-gp 억제제가 테포티닙에 미치는 영향: 건강한 참가자 대상으로, 테포티닙을 단독으로 투여할 경우와 비교했을 때 테포티닙 450mg 단회 및 강한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸(200mg 1일 1회, 11일간 투여)을 병용 투여할 경우 테포티닙 AUCinf가 22% 증가하였고, Cmax는 변화가 없었다 .
테포티닙이 CYP3A4의 기질에 미치는 영향: 1 일 1 회 경구로 테포티닙 450 mg을 여러 번 투여해도 민감한 CYP3A4의 기질인 미다졸람의 PK에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않았다.
테포티닙이 P-gp의 기질에 미치는 영향: 테포티닙은 P-gp의 억제제이다. 1 일 1 회 경구로 테포티닙 450 mg을 여러 번 투여하였을 때, 민감한 P-gp의 기질인 다비가트란 에텍실레이트 (dabigatran etexilate)의 약동학에 약간의 영향을 미쳤는데, 그 AUCt가 약 50%까지 그리고 Cmax가 약 40%까지 증가하였다.
제산제가 테포티닙에 미치는 영향: 오메프라졸의 병용-투여는 음식물을 섭취한 상태에서 투여되었을 때 테포티닙 및 그 대사체의 약동학에 뚜렷한 영향을 나타내지 않았다.
나. 생체 외 (In-vitro) 시험
테포티닙이 다른 수송체에 미치는 영향: 테포티닙 또는 그 주요 순환 대사체는 임상적으로 관련 있는 농도에서 BCRP, OCT1 및 2, 유기-음이온-수송 폴리펩티드 (OATP) 1B1 그리고 MATE1 및 2를 억제한다. 임상적으로 관련 있는 농도에서, 테포티닙이 담즙산염 유출 펌프 (BSEP)에 대한 아주 드문 위험성을 나타내며 OATP 1B3, 유기 음이온 수송체 (OAT)1 및 3에 대한 위험을 나타내지 않는다.
테포티닙이 UDP-글루쿠로노실전이효소 (glucuronosyltransferase; UGT)에 미치는 영향: UGT 1A1, 1A9 및 2B17에 대한 테포티닙 또는 주요 순환 대사체의 가해 위험성은 가능성이 낮은 것으로 간주되는 반면, 다른 동형 (UGT1A3/4/6, 및 2B7/15)에 대해서는 제외된다.
테포티닙이 CYP 450 효소에 미치는 영향: 임상적으로 관련 있는 농도에서, 테포티닙과 그 주요 순환 대사체는 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP2E1에 대한 억제 위험성을 보이지 않는다. 테포티닙 또는 그 주요 순환 대사체는 CYP1A2, 및 2B6를 유도하지 않는다.
(3) 임상시험 정보
테포티닙의 유효성이 METex14 스키핑 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암 (NSCLC) 성인 환자 (n = 313)를 대상으로 한 단일군, 공개라벨, 다기관 시험 (VISION)에서 평가되었다. 환자는 0 내지 1의 Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS)를 보였고 치료 경험이 없거나 전신 요법 이전에 최대 2 차수로 진행되었다. 중추 신경계 전이를 보이는 신경학적으로 안정적인 환자는 허용되었다. 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 또는 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성화 변이를 보이는 환자는 제외되었다.
환자의 연령 중앙값은 72 세 (범위 41에서 94)였고, 51%는 여성 그리고 49%는 남성이었다. 환자 대부분은 백인 (62%)이었고, 아시아인 환자 (34%)가 이를 뒤따랐으며 흡연을 한 적이 없거나 (49%) 과거 흡연자 (45%)였다. 대부분의 환자는 ≥ 65 세였고 (79%) 환자의 41%는 ≥ 75 세였다.
환자 대부분은 IV 기 질병을 보였고 (94%), 81%는 샘암종 조직학을 보였다. 환자의 13%는 안정적인 뇌 전이를 보였다. 환자는 일차 (52%) 또는 이차 이상의 (48%) 요법으로 테포티닙을 투여 받았다.
METex14 스키핑은 종양 (RNA-기반) 및/또는 혈장 (ctDNA-기반)에서 차-세대 염기서열분석을 통해 전향적으로 검사되었다.
환자는 질병 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 1 일 1 회 테포티닙 450 mg을 투여 받았다. 치료 기간의 중앙값은 7.5개월 (범위 0.03에서 72개월)이었다.
일차 유효성 결과 척도는 독립적 검토 위원회 (IRC)가 평가하는, 고형암에 대한 반응 평가 기준 (RECIST v1.1)에 따라 확인된 객관적 반응 (완전 반응 또는 부분 반응)이었다. 추가적인 유효성 결과 척도는 전체 생존과 더불어 IRC가 평가한 반응 기간 및 무-진행 생존을 포함했다.
표. IRC 평가를 통한 VISION 시험의 임상 결과
| 데이터 마감일 |
2022년 11월 |
| 유효성 파라미터 |
전체 (N=313) |
이전치료경험이 없는 환자 (N=164) |
이전치료경험이 있는 환자 (N=149) |
| 객관적 반응률 (ORR) |
|
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| 전체 반응률, n (%) |
161 (51.4) |
94 (57.3) |
67 (45.0) |
| (95% CI) |
(45.8, 57.1) |
(49.4, 65.0) |
(36.8, 53.3) |
| 완전 반응, n (%) |
1 (0.3) |
1 (0.6) |
0 |
| 부분반응, n (%) |
160 (51.1) |
93 (56.7) |
67 (45.0) |
| 반응지속기간 (DoR) |
|
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| 중앙값, 개월a |
18.0 |
46.4 |
12.6 |
| (95% CI) |
(12.4, 46.4) |
(13.8, ne) |
(9.5, 18.5) |
| ≥ 6 개월, 반응자의 % |
65.8 |
66.0 |
65.7 |
| ≥ 9 개월, 반응자의 % |
49.7 |
51.1 |
47.8 |
| ≥ 12 개월, 반응자의 % |
38.5 |
40.4 |
35.8 |
| 무진행생존 (PFS) |
|
|
|
| 중앙값, 개월a |
11.2 |
12.6 |
11.0 |
| (95% CI) |
(9.5, 13.8) |
(9.7, 17.7) |
(8.2, 13.7) |
| 전체 생존 (OS) |
|
|
|
| 중앙값, 개월a |
19.6 |
21.3 |
19.3 |
| (95% CI) |
(16.2, 22.9) |
(14.2, 25.9) |
(15.6, 22.3) |
IRC= 독립적 검토 위원회, CI= 신뢰 구간, ne=평가 불가능
a Product-limit (Kaplan-Meier) 추정치, Brookmeyer와 Crowley방법을 사용한 중앙값에 대한 95% CI
유효성 결과는 METex14 스키핑 상태 확립에 사용된 검사 방식 (액체 생검 또는 종양 생검)과 상관이 없었다. 하위그룹에서 이전 치료, 뇌 전이의 존재 또는 연령에 따른 일관된 유효성 결과가 관찰되었다.
(4) 독성시험 정보
랫드에서 26 주까지 그리고 개에서 39 주까지 경구 반복-투여 독성 시험이 수행되었다. 현저한 담관염 및 담관주위염에 수반되는 간-담도 파라미터의 증가가 개에서 kg당 1 일 30 mg의 테포티닙염산염수화물 용량부터 관찰되었다 (AUC에 근거하여 권장 용량인 테포티닙 1 일 1 회 450 mg에서의 사람 노출의 약 18%). 약간 증가된 간 효소가 랫드에서 kg당 1 일 15 mg의 테포티닙염산염수화물 용량부터 관찰되었다 (AUC에 근거하여 권장 용량인 테포티닙 1 일 1 회 450 mg에서의 사람 노출의 약 3%). 개에서, 구토와 설사가 kg당 1 일 2.5 mg의 테포티닙염산염수화물 용량 그리고 AUC에 근거하여 권장 용량인 테포티닙 450 mg에서의 사람 노출의 약 0.3%부터 관찰되었다. 모든 변화는 가역적인 것으로 입증되거나 가역성 또는 개선의 조짐을 보였다.
최대 무독성 용량 (NOAEL)은 랫드 대상 26-주 시험에서 kg당 1 일 45 mg의 테포티닙염산염수화물 그리고 개 대상 39-주 시험에서 kg당 1 일 10 mg의 테포티닙염산염수화물에서 확립되었다 (모두 AUC에 근거하여 권장 용량인 테포티닙 450 mg에서의 사람 노출의 약 4%에 해당)
① 유전독성
생체 외 시험 및 생체 내 시험에서 테포티닙의 돌연변이유발 또는 유전독성 효과는 관찰되지 않았다. 주요 순환 대사체도 돌연변이유발성이 없는 것으로 나타났다.
② 발암성
테포티닙의 발암 가능성을 평가하는 시험은 수행된 바 없다.
③ 생식독성
첫 경구 배아-태아 발달 시험에서, 임신한 토끼가 기관형성 기간 동안 kg당 1 일 50, 150, 및 450 mg 용량의 테포티닙염산염수화물을 투여 받았다. 450 mg/kg 용량은 중증 모체 독성 효과로 인해 중단되었다. 150 mg/kg 그룹에서, 2 마리의 동물이 유산하였고 1 마리의 동물이 조기 사망했다. 평균 태아 체중은 kg당 1 일 ≥ 150 mg의 용량에서 감소되었다. 수반된 기형 견갑골 및/또는 이상위치의 쇄골 및/또는 종골 및/또는 거골과 함께 앞발 및/또는 뒷발의 이상회전을 포함하는 골격 기형의 용량-의존적 증가가 kg당 1 일 50 및 150 mg에서 관찰되었다.
두 번째 배아-태아 발달 시험에서, 임신한 토끼가 기관형성 기간 동안 kg당 1 일 0.5, 5, 및 25 mg의 테포티닙염산염수화물을 경구 투여 받았다. 일반적으로 뒷다리 과신전 (hyperextension)을 보이는 태아의 발생률 증가와 함께, 이상회전된 뒷다리를 보이는 2 마리의 기형 태아가 관찰되었다 (5 mg/kg 그룹 [AUC에 근거하여 테포티닙 1 일 1 회 450 mg의 권장 용량에서의 사람 노출의 약 0.21%]에서 1 마리 그리고 25 mg/kg 그룹에서 1 마리).
잠재적 수태능 저해를 평가하는 테포티닙의 수태능 시험은 수행되지 않았다. 랫드와 개를 대상으로 하는 반복-투여 독성 시험에서 수컷 또는 암컷 생식 기관의 형태학적 변화는 관찰되지 않았다. |
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