1) 약리작용
이 약은 외과적으로 유발된 토끼 골관절염 모델에서 관절강 내에 투여 시 슬관절의 두께 감소, 슬관절 신장 각도 증가 억제, 연골 손상 면적의 감소, Mankin score 증가 억제 및 대퇴골 및 경골 부위의 연골 두께 및 연골 세포 감소 억제 작용 및 염증성 사이토카인 IL-1β 및 TNF-α의 활성 억제가 나타났다.
2) 약동학적 정보
① 흡수: 이 약은 14C 방사성 동위원소 표지하여 수컷 랫드의 관절강 내 히알루론산나트륨으로서 2 mg/body 용량으로 투여 시 최대 혈장 농도(Cmax)는 투여 후 3 시간째 도달하였다. 혈장 내의 방사능은 투여 후 총 70일 중 8시간 시점까지 검출되었고, 24시간 이후에는 검출 한계 미만이었다.
② 분포: 이 약은 수컷 랫드의 관절강 내 2 mg/body 용량으로 투여 시, 투여 후 56일에서 투여부위인 관절강에 투여량의 64.57%가 잔존하고, 그 외 간, 비장, 신장 순으로 분포되었으며, 대뇌, 갑상선, 심장, 골격근, 고환, 위에서는 투여 후 70일까지 검출되지 않았다. 40 mg/body 용량으로 피하 또는 복강 내 투여 시 전신에 광범위하게 분포하고 시간이 지남에 따라 조직들로부터 느리게 소실되는 경향을 보였다.
③ 대사: 이 약은 수컷 랫드의 복강 내 투여 후 간의 히알루로니다제에 의해 분자량 2만에서 5만의 대사체로 대사되며, 혈장에서 분자량 2만에서 5만 또는 분자량 6천 이하의 두 가지 대사체 분획이 관찰되었다. 6일 이후에는 주 배설경로인 소변을 통해 분자량 6천 이하의 형태로 배설됨을 확인하였다.
④ 배설: 이 약은 수컷 랫드의 관절강 내 2 mg/body 용량으로 투여 시 투여 후 70일까지 투여부위에서 투여된 용량의 67.5%가 잔존하고, 소변과 대변으로 각각 24.9%와 2.5%가 배설됨이 관찰되었다. 40 mg/body 용량으로 피하 투여 시 투여 후 70일까지 소변과 대변으로 23.1%와 2.4%가 배설되었고, 복강 내 투여 시 소변과 대변으로 16.4%와 1.6%가 배설되었다.
3) 임상시험 정보
① 이중눈가림, 위약대조 임상1/2상 시험(SP-HA-001)
무릎(슬)관절의 골관절염 환자를 대상으로 이 약 3 mL (8명) 또는 5 mL (8명)을 1회 투여 시 안전성 및 유효성을 동일한 투여 액량의 위약대조(코호트 당 2명)와 비교 평가하기 위해, 다기관, 무작위배정, 위약대조, 이중눈가림, 2-코호트 시험이 실시되었다.
이 약 투여 후 12주차 통증 점수[Weight Bearing Pain (WBP)-100 mm Visual Analogue Scale (VAS) : 체중부하 시 통증 평가] 변화량은 이 약 3 mL 투여군에서 기저치 대비 평균(표준편차) 17.71 (9.64) mm, 이 약 5 mL 투여군에서 33.14 (19.51) mm 감소하였다.
② 이중눈가림, 활성대조 임상3상 시험(SP-HA-003)
무릎(슬)관절의 골관절염 환자를 대상으로 이 약 및 활성대조약(시노비안주)를 1차 투여 및 24주차 재투여 시 두 군간 안전성 및 유효성을 비교 평가하기 위해, 다기관, 무작위배정, 활성대조, 이중눈가림 시험이 실시되었다. 이 약 및 활성대조약의 1차 투여 후 12주차 통증 점수(WBP-100 mm VAS) 변화량을 비교(PP 군)한 결과, 기저치 대비 이 약 투여군(83명)에서 평균(표준편차) 23.71 (18.11) mm, 활성대조약 투여군(95명)에서 25.99 (17.39) mm 감소하였으며 두 군간 비열등함을 통계적으로 입증하였다.
1차 투여 및 24주차 재투여 후 36주차 통증점수 변화량을 비교(PP군)한 결과, 기저치 대비 이 약 투여군(67명)에서 32.22 (17.79) mm, 활성대조약 투여군(91명)에서 29.92 (20.89) mm 감소하였다.
임상연구를 통해 밝혀진 기간 이외의 장기간 사용에 대한 안전성‧유효성은 확인되지 않았다.
4) 독성시험
① 반복투여 독성시험
랫드를 대상으로 이 약 0.040, 0.080, 0.120 mL/head/day 용량으로 4주 간격 8회 반복 관절강 내 투여하여 관찰한 결과, 모든 용량에서 부검 시 시험물질에 의한 육안적 이상소견은 관찰되지 않았으며 조직병리학적 검사 결과 시험물질에 의한 변화는 관찰되지 않아, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 암수 모두 0.120 mL/head/day로 판단하였다.
비글견을 대상으로 이 약 0.15, 0.35, 0.7 mL/kg/day (히알루론산나트륨 기준 3, 7, 14 mg/kg/day) 용량으로 40주간 11회 반복 관절강 내 투여한 결과, 모든 용량에서 독성학적으로 의미 있는 변화는 관찰되지 않아, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(NOAEL)은 암수 모두 14 mg/kg/day로 판단하였다.
② 유전독성시험
박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, CHL 세포주를 이용한 염색체이상시험, ICR 마우스 소핵시험의 유전독성시험에서 이 약은 변이원성 및 염색체이상을 유발하지 않았다.
③ 발암성시험
CB6F1-Tg rasH2 유전자조작 마우스를 대상으로 이 약 15, 30, 60 mL/kg (헥사메틸렌디아민으로서 9.63, 19.26, 38.52 mg/kg) 용량으로 13주 간격 2회 반복 복강 내 투여하여 26주간 관찰한 결과, 암수 모두에서 최고 용량까지 발암성이 관찰되지 않았으며, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(NOAEL)은 헥사메틸렌디아민 기준 암수 모두 38.52 mg/kg으로 판단하였다. 암수 고용량에서의 노출은 이 약의 임상용량에서의 사람 노출보다 약 50배(투여량 기준) 더 높았다. 이 약의 가교제인 헥사메틸렌디아민 용액을 비교물질로 1.4 mg/head 용량으로 13주 간격 2회 관절강 내 주사로 투여하여 26주간 관찰한 결과, 투여와 관련된 유의한 종양성 변화 또는 독성 변화가 관찰되지 않았다. 이 시험에서의 헥사메틸렌디아민 노출은 이 약의 임상용량에서의 사람 노출보다 약 60배(투여량 기준) 더 높았다.
④ 항원성시험
Hartley 계 기니픽을 이용한 아나필락시스 쇼크(ASA) 반응시험 및 동종 수동 피부 아나필락시스(PCA) 반응시험에서 이 약은 항원성을 나타내지 않았다.
전문/일반
