1) 약리작용 정보
(1) 작용 기전
레카네맙은 인간화 면역글로불린 G1(IgG1) 단일클론항체(mAb)로, 아밀로이드 베타(Aβ) 단량체(monomer)에 대한 낮은 친화도를 보이는 반면, 아밀로이드 베타 응집체(aggregate) 종에 대해 높은 선택성으로 결합하며, 독성의 가용성 아밀로이드 베타 원섬유체(protofibril)에 대한 우선적 활성을 보인다. 레카네맙은 이러한 아밀로이드 베타 응집체 종에 결합하여 중화시키고 뇌에서 이를 제거한다. 뇌에서의 아밀로이드 베타 플라크(plaque)의 축적은 알츠하이머병의 병태생리학적 특징으로 정의된다.
(2) 약력학적 영향
아밀로이드 베타 병리에 대한 이 약의 영향
뇌의 아밀로이드 베타 플라크 수준에 대한 이 약의 영향은 PET 영상(18F- florbetapir tracer)의 시각적 판독을 사용하여 평가되었으며, 표준섭취계수율(Standard Uptake Value Ratio, SUVR) 방법 및 센틸로이드 척도(Centiloid scale)를 사용하여 정량화되었다. 이 약은 위약과 비교하여 시험 201(dose-ranging study)에서 용량 및 시간 의존적으로, 시험 301(single-dosing regimen study)에서 시간 의존적으로 아밀로이드 베타 플라크를 감소시켰다.
시험 301에서 이 약을 2주에 1회 10mg/kg 투여한 군은 위약에 비해 베이스라인 대비 평균 변화가 53주(p<0.00001) 및 79주(p<0.00001)에서 통계적으로 유의하였다.
시험 201에서 투여 중단 기간(범위 9~59개월, 평균 24개월) 동안 SUVR 및 Centiloid 수치는 평균 증가율 2.6 Centiloids/년으로 증가하기 시작했지만, 시험 201의 이중 눈가림, 위약 대조 기간 종료시점에서 관찰되었던 위약과의 치료적 차이는 투여 중단 기간 동안 유지되었다.
시험 301에서 이 약을 2주에 1회 10mg/kg 투여하였을 때, 뇌의 아밀로이드 베타 플라크 수준이 감소하였으며 13주째부터 79주째까지 위약과 비교하여 지속적으로 감소가 나타났다 (P<0.0001).
이 약을 2주에 1회 10mg/kg 투여하였을 때 위약과 비교하여 혈장 Aβ42/40 비율과 CSF Aβ[1-42]의 증가가 관찰되었다.
타우 병태생리에 대한 이 약의 영향
이 약을 2주에 1회 10mg/kg 투여하였을 때 위약에 비해 혈장 p-tau181, CSF p-tau181, CSF t-tau의 감소가 관찰되었다.
표 5. 시험 201 및 시험 301에서 혈장 Aβ42/40과 혈장 p-tau181에 대한 이 약의 영향
| 바이오마커 평가변수 |
시험 201 |
시험 301 |
| |
이 약10 mg/kg 2주마다 투여 |
위약 |
이 약 10 mg/kg 2주마다 투여 |
위약 |
| 혈장 Aβ42/402 |
N=43 |
N=88 |
N=797 |
N=805 |
| 평균 베이스라인 |
0.0842 |
0.0855 |
0.088 |
0.088 |
| 18개월에 베이스라인 대비 보정 평균 변화3 |
0.0075 |
0.0021 |
0.008 |
0.001 |
| 위약과의 차이 |
0.0054 (P=0.0036)1 |
|
0.007 (P<0.0001)1 |
|
| 혈장 p-tau181 (pg/mL)2 |
N=84 |
N=179 |
N=746 |
N=752 |
| 평균 베이스라인 |
4.6474 |
4.435 |
3.696 |
3.740 |
| 18개월에 베이스라인 대비 보정 평균 변화3 |
-1.1127 |
N=179 |
-0.575 |
0.201 |
| 위약과의 차이 |
-1.1960 (P<0.0001)1 |
|
-0.776 (P<0.0001)1 |
|
N: 베이스라인 값이 있는 환자 수
1 P 값은 다중비교에 대한 통계적 보정을 거치지 않음
2 생물학적분석의 불확실성으로 인해 결과는 주의해서 해석해야 함
3 18개월은 시험 201에서는 79주, 시험 301에서는 77주에 해당함
노출-반응 관계
노출 반응 분석에서 관찰된 아밀로이드 PET SUVR은 이 약의 노출이 증가함에 따라 감소하는 것으로 나타났다. PK/PD 분석에서 CSF Aβ1-42, 혈장 Aβ42/40 비율 및 혈장 p-tau181의 변화가 이 약에 대한 노출 증가와 상관관계가 있음을 보였다.
이 약에 대한 더 높은 노출은 CDR-SB 및 ADAS-Cog14상의 임상적 저하를 늦추는 것과 관련이 있었다. 아밀로이드 베타 플라크(SUVR)의 감소는 그룹 및 개별 수준에서 CDR-SB 및 ADAS-Cog14상의 임상적 저하를 늦추는 것과 관련이 있었다. 혈장 Aβ42/40의 증가와 혈장 p-tau181의 감소는 동일한 임상 척도에서 임상적 저하를 늦추는 것과 관련이 있었다. 이 약의 효과에 대하여 유의한 공변량(covariate)의 영향은 없었다.
2) 약동학적 정보
이 약의 약동학(PK)은 이 약을 단회 또는 반복 투여받은 1,619명의 알츠하이머병 환자로부터 수집된 농도 자료가 포함된 집단 PK 분석을 사용하여 확인되었다. 이 약의 항정 상태 농도는 2주마다 10mg/kg을 6주간 투여한 후 도달했으며, 전신 축적은 1.4배(1.4 fold)였다. 이 약의 최대 농도(Cmax) 및 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)은 0.3~15mg/kg의 용량 범위에서 단회 투여 후 용량에 비례하여 증가하였다.
레카네맙은 가용성 및 불용성 응집 형태의 아밀로이드 베타를 표적으로 하는 단일클론항체이므로, 사이토카인 조절 경로에 관여할 것으로 예상되지 않는다.
레카네맙은 면역글로불린에 대한 정상적인 분해 경로를 통해 배설될 것으로 예상되며, 청소율은 소분자 병용 약물에 의해 영향을 받지 않는다. 따라서, 레카네맙은 병용 투여된 약물과 약물 상호작용을 유발하거나 이에 민감할 것으로 예상되지 않는다.
(1) 흡수
해당사항 없음.
(2) 분포
항정 상태에서 중심 분포 용적에 대한 평균 값(95% CI)은 3.24(3.18~3.30)L이다.
(3) 대사
해당사항 없음.
(4) 배설
이 약은 내인성 IgG과 동일한 방식으로 단백질 분해 효소에 의해 분해된다. 이 약의 청소율(95% CI)은 0.370(0.353~0.384)L/일이다. 말기 반감기(terminal half-life)는 5~7일이다. 청소율은 면역원성에 의해 유의한 영향을 받지 않았다.
(5) 선형성/비-선형성
레카네맙은 선형의 약동학을 나타낸다.
(6) 간장애 또는 신장애
레카네맙의 배설은 면역글로불린에 대한 정상적인 분해 경로를 통해 이루어지며, 전신 청소율은 신장 또는 간장애의 영향을 받지 않는다. 간 기능 생체표지자(ALT, AST, ALP, 총 빌리루빈) 및 크레아티닌 청소율은 레카네맙의 약동학 파라미터에 영향을 미치지 않았다.
3) 임상시험 정보
시험 301은 초기 알츠하이머병(아밀로이드 병리가 확인되고, 경도 인지 장애[환자의 62%] 또는 경증 치매 단계[환자의 38%]의 환자) 환자에 대한 이중 눈가림, 위약 대조, 평행군, 무작위 배정 시험이었다. 시험 301은 79주간의 이중 눈가림, 위약 대조 기간 이후 최대 2년까지 선택적 공개 연장 기간으로 구성되었다. 시험 301에서 1,795명의 환자가 무작위 배정되어 2주마다 이 약 10mg/kg 또는 위약을 투여받았다. 무작위 배정된 전체 환자 중 ApoE ε4 보유자는 69%, ApoE ε4 비보유자는 31%였다. 환자의 전체 연령 중앙값은 72세였으며, 범위는 50~90세였다. 52%가 여성이었다. 전세계 집단 중 백인 1,381명(77%), 아시아인 303명(17%), 흑인 47명(2.6%)이었다.
시험 201은 초기 알츠하이머병(아밀로이드 병리가 확인되고 경도 인지 장애[환자의 64%] 또는 경증 치매 단계[환자의 36%]의 환자) 환자를 대상으로 한 이중 눈가림, 위약 대조, 평행군, 용량 결정 시험이었다. 시험 201은 79주의 이중 눈가림, 위약 대조 기간 이후 투여를 중단한 공백 기간(범위 9~59개월; 평균 24개월) 이후 시작된 최대 260주의 공개 연장 기간으로 구성되었다. 시험 201에서 856명의 환자가 이 약 5가지 용량 중 하나(2주마다 2.5mg/kg n=52, 매달 5mg/kg n=51, 2주마다 5mg/kg n=92, 매달 10mg/kg n=253 및 2주마다 10 mg/kg n=161) 또는 위약을 받도록 무작위 배정되었다. 무작위 배정된 전체 환자 중 ApoE ε4 보유자는 71.4%, ApoE ε4 비보유자는 28.6%였다. 시험 기간 중 ApoE ε4 보유자에게 2주에 1회 10 mg/kg 용량을 투여하지 않도록 시험계획서가 변경되었다. 그 결과, 이 약을 2주에 1회 10 mg/kg 투여한 군에서 ApoE ε4 보유자는 30.3%, ApoE ε4 비보유자는 69.7%였다.
두 시험 모두에서, 알츠하이머병으로 인한 경도 인지 장애 환자는 임상적 치매 평가 척도 (Clinical Dementia Rating, CDR)에서 Global CDR score 0.5, 기억 박스(Memory Box) 점수 0.5이상으로 등록되었으며, 경도 인지 장애에 대한 NIA-AA 핵심 임상 조건을 충족하였다. 경증의 알츠하이머병 치매 환자는 Global CDR score 0.5 또는 1.0, 기억 박스(Memory Box) 점수 0.5 이상으로 등록되었으며, 알츠하이머병 치매 가능성 높음에 대한 NIA-AA 핵심 임상 기준을 충족하였다. 모든 환자는 간이정신상태검사 (Mini-Mental State Examination, MMSE; MMSE 점수 22~30)를 받았으며, Wechsler-Memory Scale-IV Logical Memory II (하위 척도) (WMS-IV LMII)에서 연령 보정 평균보다 최소 1표준편차 낮은 것으로 나타나는 삽화성 기억(episodic memory)의 객관적 손상이 있었다. 무작위배정은 임상 하위군에 따라 층화되었다; 베이스라인에서 알츠하이머병의 증상 치료제 병용 여부(콜린에스테라아제 억제제 및 N-methyl-D-aspartate 길항제 메만틴), ApoE ε4 보유여부, 및 지역.
(1) 시험 301 결과
1차 유효성 결과는 임상적 치매 평가 척도-박스 총점(Clinical Dementia Rating scale Sum of Boxes, CDR-SB)의 베이스라인 대비 변화였다. 주요 2차 평가변수에는 다음의 평가에 대한 18개월 후 베이스라인 대비 변화가 포함되었다: 센틸로이드를 이용한 아밀로이드 양전자 방출 단층촬영술(Positron Emission Tomography, PET), 알츠하이머병 평가 척도- 인지 하위척도 14(Alzheimer Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale 14, ADAS-Cog14), 알츠하이머병 종합 점수(Alzheimer’s Disease Composite Score, ADCOMS), 및 알츠하이머병 협력 연구-경도 인지 장애에 대한 일상 활동 척도(Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment, ADCS MCI-ADL).
레카네맙 투여는 1차 평가변수를 충족하였으며, 위약에 비해 18개월 시점에 전반적 인지 및 기능 척도 CDR-SB의 임상적 저하를 27% 감소시켰으며, 이는 -0.45(p=0.00005)의 점수 변화로 치료적 차이를 나타낸다.
18개월 시점에 ADAS-Cog14 및 ADCS MCI-ADL에 대한 결과에서도 투여군 간에 통계적으로 매우 유의한 차이(p<0.01)가 확인되었다(표 6 및 그림 1, 2, 3 참고).
표 6. 시험 301에서 CDR-SB, ADAS-Cog14 및 ADCS MCI-ADL에 대한 결과
| 임상 평가변수 |
이 약 10 mg/kg 2주마다 투여 |
위약 |
| CDR-SB |
N=859 |
N=875 |
| 평균 베이스라인 |
3.17 |
3.22 |
| 18개월에 베이스라인 대비 보정 평균 변화 위약과 비교한 차이 |
1.213 -0.451 (p=0.00005) |
1.663 |
| ADAS-Cog14 |
N=854 |
N=872 |
| 평균 베이스라인 |
24.45 |
24.37 |
| 18개월에 베이스라인 대비 보정 평균 변화 위약과 비교한 차이 |
4.140 -1.442 (p=0.00065) |
5.581 |
| ADCS MCI-ADL |
N=783 |
N=796 |
| 평균 베이스라인 |
41.2 |
40.9 |
| 18개월에 베이스라인 대비 보정 평균 변화 위약과 비교한 차이 |
-3.484 2.016 (p<0.00001) |
-5.500 |
그림 1: 시험 301에서 CDR-SB의 베이스라인 대비 보정 평균 변화
그림 2: 시험 301에서 ADAS-Cog14의 베이스라인 대비 보정 평균 변화
그림 3: 시험 301에서 ADCS MCI-ADL의 베이스라인 대비 보정 평균 변화
18개월 시점에 아밀로이드의 베이스라인 대비 변화(센틸로이드를 이용하여 PET으로 측정)를 그림 4에 제시하였다.
그림 4: 시험 301에서 뇌 아밀로이드 베타 플라크의 감소(아밀로이드 베타 PET 센틸로이드의 베이스라인 대비 보정 평균 변화)
(2) 시험 201 결과
시험 201에서 315명의 환자 하위군이 아밀로이드 PET 하위 연구에 등록되었다; 이들 중 277명이 79주에 평가를 받았다. 아밀로이드 베타 PET 하위 연구 및 혈장 생체표지자의 결과는 그림 5 및 표 7에 기술하였다.
그림 5: 시험 201에서 뇌 아밀로이드 베타 플라크의 감소 (아밀로이드 베타 PET Composite, SUVR 및 센틸로이드의 베이스라인 대비 보정 평균 변화)
표 7. 시험 201에서 이 약의 생체표지자 결과
| 생체표지자 평가변수1 |
이 약 10 mg/kg 2주마다 투여 |
위약 |
|
| 아밀로이드 베타 PET Composite SUVR |
N=44 |
N=98 |
|
| 평균 베이스라인 |
1.373 |
1.402 |
|
| 79주에 베이스라인 대비 보정평균 변화 위약과 비교한 차이 |
-0.306 -0.310 (p<0.001) |
0.004 |
|
| 아밀로이드 베타 PET Centiloid |
N=44 |
N=98 |
|
| 평균 베이스라인 |
78.0 |
84.8 |
|
| 79주에 베이스라인 대비 보정평균 변화 위약과 비교한 차이 |
-72.5 -73.5 (p<0.001) |
1.0 |
|
| 혈장 Aβ42/402 |
N=43 |
N=88 |
|
| 평균 베이스라인 |
0.0842 |
0.0855 |
|
| 79주에 베이스라인 대비 보정평균 변화 위약과 비교한 차이 |
0.0075 0.0054 (p=0.0036) |
0.0021 |
|
| 혈장 p-tau181 (pg/mL)2 |
N=84 |
N=179 |
|
| 평균 베이스라인 |
4.6474 |
4.435 |
|
| 79주에 베이스라인 대비 보정평균 변화 위약과 비교한 차이 |
-1.1127 -1.1960 (p<0.0001) |
0.0832 |
|
| N은 베이스라인 수치가 있는 환자 수이다. 1 P-값은 다중 비교에 대해 통계적으로 조절되지 않았다. 2 혈장 Aβ42/40 및 혈장 p-Tau 181 결과는 생물분석의 불확실성으로 인해 주의하여 해석해야한다. |
1차 평가변수는 53주에 CDR-SB, MMSE 및 ADAS-Cog 14에서 선택된 항목으로 구성된 가중 종합 점수인 ADCOMS의 베이스라인 대비 변화였다. 이 약은 53주에 위약에 비해 1차 평가변수에서 진행 속도를 25% 이상 감소시킬 확률(likelihood)이 64%였으며, 이는 사전에 명시된 성공 기준인 80%를 충족하지 못했다.
주요 2차 유효성 평가변수는 79주에 아밀로이드 PET SUVR composite의 베이스라인 대비 변화와79주에 CDR-SB 및 ADAS-Cog14의 베이스라인 대비 변화가 포함되었다. 임상 평가에 대한 결과는 이 약 투여군에서 위약군에 비해 79주에 CDR-SB 및 ADAS-Cog 14 점수의 베이스라인 대비 변화가 더 적었음을 보여주었다(CDR-SB: -0.41[26%], 90% CI [-0.82, 0.03]; ADAS-Cog 14: -2.31[47%], 90% CI [-3.91, -0.72]).
4) 비임상 정보
(1) 발암성
발암성 시험은 실시되지 않았다. Cynomolgus 원숭이에서 39주까지 또는 aged Tg2576 마우스에서 18주까지의 독성시험에서 레카네맙 관련 증식성 병변은 관찰되지 않았다.
(2) 유전독성
유전독성 시험은 실시되지 않았다.
(3) 생식발생독성
레카네맙에 대한 수태능 시험은 실시되지 않았다. 임상 노출의 27배 용량(AUC에 근거함)으로 cynomolgus 원숭이에서 39주까지의 반복투여 시험에서 생식 기관에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
전문/일반
