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1) 안전성 프로파일 요약
이 약의 안전성은 이 약 10mg/kg을 1회 이상 투여받은 2090명의 환자를 대상으로 평가되었다.
초기 알츠하이머병 환자에 대한 시험 301의 이중 눈가림, 위약 대조 기간에 총 898명의 환자가 이 약을 2주에 1회 10mg/kg의 권장 용량으로 투여받았다. 이상반응으로 인해 투여를 중단한 환자는 이 약 투여군에서 7%, 위약군에서 3%였다. 투여중단의 원인이 된 가장 흔한 이상반응은 ARIA-H 미세출혈로, 이 약 투여군에서 2% (15/898), 위약군에서 <1% (1/897) 이었다.
2) 이상반응 목록
아래 표 4 에 기재된 이상반응은 시험 301에서 이 약을 투여받은 환자의 최소 5%에서 보고되고 위약을 투여받은 환자에 비해 적어도 2% 이상 더 자주 발생한 이상반응이다.
표 4. 이상반응
| 이상반응 |
LEQ 10mg/kg N=898 % |
위약군 N=897 % |
| 주입 관련 반응 |
26 |
7 |
| ARIA-H (미세출혈) |
14 |
8 |
| ARIA-E |
13 |
2 |
| 두통 |
11 |
8 |
| 중추 신경계 표재 철침착증 |
6 |
3 |
| 발진* |
6 |
4 |
| 구역/구토 |
6 |
4 |
* 발진에는 여드름, 홍반, 주사부위발진, 주입부위발진, 발진, 홍반성 발진, 소양성 발진, 피부반응 및 두드러기가 포함됨
5% 미만의 덜 흔한 이상반응
심방세동은 이 약을 투여받은 환자에서 3%, 위약을 투여받은 환자에서 2% 보고되었다.
3) 특정 이상반응에 대한 설명
(1) 아밀로이드 관련 영상 이상 (ARIA)
시험 301에서 이 약을 투여한 환자의 3%(29명/898명)에서 증상성 ARIA가 발생하였고, 0.7% (6/898)에서 ARIA와 관련된 심각한 증상이 보고되었다. ARIA와 관련된 임상 증상은 관찰 기간 중 환자의 79% (23/29)에서 소실되었다.
무증상 방사선적 사례를 포함하여, 시험 301에서 ARIA는 이 약 10mg/kg을 투여한 환자의 21%(191명/898명)에서 관찰되었으며, 위약을 투여한 환자의 9%(84명/897명)에서 관찰되었다.
ARIA-E
전체적으로 ARIA-E는 이 약을 투여한 환자의 13%(113명/898명)에서 관찰되었으며, 위약을 투여한 환자의 2%(15명/897명)에서 관찰되었다. 대부분의 영상학적 ARIA-E 사례는 치료 초기(첫7회 투여 내)에 발생하였으나, ARIA는 언제든지 발생할 수 있고 환자는 1회 이상의 에피소드를 경험할 수 있다. 이 약을 투여한 환자 중 ARIA-E가 관찰된 환자의 최대 방사선적 중증도는 경도 4%(37명/898명), 중등도 7%(66명/898명), 중증 1%(9명/898명)였다.
ARIA-E가 발견된 환자 중 52%가 12주 내에, 81%가 17주 내에 방사선적 소실이 확인되었고, 전체적으로는 발생 후 100%에서 방사선적 소실이 확인되었다. 방사선적 중증도가 중증인 ARIA-E의 비율은 ApoE ε4 동형접합 보유자에서 5%(7명/141명)으로 이형접합 보유자 0.4% (2명/249명) 또는 비보유자 0%(0명/278명)에 비해 높았다.
ARIA-H
ARIA-H는 이 약을 투여한 환자의 17%(152명/ 898명)에서 관찰되었으며, 위약을 투여한 환자의 9%(80명/897명)에서 관찰되었다.
단독(isolated) ARIA-H의 발생률은 이 약을 투여한 환자에서 위약을 투여한 환자에 비해 증가하지 않았다.
이 약을 투여한 환자에서 ARIA-H 미세출혈의 최대 방사선적 중증도는 경도 9%(79명/898명), 중등도 2%(19명/898명), 중증 3%(28명/898명)였고, 표재성 철침착증은 경도 4%(38명/898명), 중등도 1%(8명/898명), 중증 0.4%(4명/898명)였다. 또한 방사선적 중증도가 중증인 ARIA-H의 비율은 ApoE ε4 동형접합 보유자에서 13.5%(19명/141명)으로 이형접합 보유자 2.1% (10명/249명) 또는 비보유자 1.1%(3명/278명)에 비해 높았다.
뇌 내 출혈
직경 1cm 이상의 뇌 내 출혈은 시험 301에서 이 약 투여 후 0.7%(6명/898명)의 환자에서 보고되었으며, 위약을 투여한 환자에서는 0.1%(1명/897명)에서 보고되었다. 이 약을 투여한 환자에서 직경 1cm 이상의 치명적 사례를 포함한 뇌 내 출혈 사례는 다른 시험들에서도 보고되었다.
ARIA 및 뇌 내 출혈의 위험인자
APOE ε4 상태
ApoE ε4 동형접합 보유자의 경우 ARIA(증상성 및 심각한 ARIA 포함)의 위험이 더 높다. 시험 301에서 이 약을 투여한 환자 중 ApoE ε4 동형 접합 보유자는 16%(141명/ 898명), 이형 접합 보유자는 53%(479명/898명), 비보유자는 31%(278명/898명) 이었다.
시험 301의 위약 대조 기간에 ARIA의 발생률은 ApoE ε4 동형접합 보유자(이 약 투여군 45% vs. 위약군 22%)에서 이형접합 보유자(이 약 투여군 19% vs. 위약군 9%) 또는 비보유자(이 약 투여군 13% vs. 위약군 4%)에 비해 더 높았다. 이 약을 투여한 환자에서 증상성 ARIA-E는 ApoE ε4 동형접합 보유자의 9%, 이형접합 보유자의 2%, 비보유자의 1%에서 나타났다.
중대한 ARIA 사례는 ApoE ε4 동형접합 보유자의 3%, 이형접합 보유자 및 비보유자의 약 1%에서 나타났다. ARIA 관리에 대한 권고사항은 ApoE ε4 보유자와 비보유자 간에 차이가 없다. ARIA 발생 위험을 알리기 위해 이 약 투여를 시작할 때 ApoE ε4 검사를 해야 한다. 검사 전 유전자형에 따른 ARIA의 위험과 유전자 검사 결과의 의미에 대해 환자와 논의해야 한다.
대뇌 아밀로이드 혈관병 (CAA, Cerebral Amyloid Angiopathy)의 방사선적 소견
CAA를 나타낼 수 있는 신경영상 소견에는 이전 뇌 내 출혈, 뇌 미세출혈, 피질 표재성 철침착증 등이 있다. CAA는 뇌 내 출혈의 위험을 증가시킨다. 또한 ApoE ε4 대립 유전자의 존재는 CAA와 관련이 있다.
MRI에서 최소 2개의 미세출혈이 확인되거나 최소 1개의 표재성 철침착증 부위가 확인되는 경우, 이는 CAA를 시사할 수 있으며 ARIA의 위험 인자로 확인되었다. 4개 초과의 미세출혈 및 CAA를 시사할 수 있는 추가적인 증거들(과거 최장 직경 1cm 이상의 뇌출혈, 표재성 철침착증, 혈관성 부종) 또는 뇌 내 출혈 위험을 잠재적으로 증가시킬 수 있는 기타 병변(동맥류, 혈관 기형)을 가진 환자는 시험 301 등록 시 제외되었다.
항혈전제 또는 혈전용해제 병용
안정적 용량으로 항혈전제(아스피린, 기타 항혈소판제 또는 항응고제)를 복용하던 환자의 경우, 시험 301 베이스라인에서 이 약과의 병용이 허용되었다(이 약 투여군 중 334명, 위약 투여군 중 311명). 병용된 항혈전제의 대부분은 아스피린이었다. 항혈전제의 병용은 이 약 투여시 ARIA-E 또는 ARIA-H의 위험을 증가시키지 않았다. 뇌 내 출혈의 발생률은 증상 발생 당시 이 약과 함께 항혈전제를 병용투여한 환자에서 0.9%(3명/328명)로 항혈전제를 투여하지 않은 환자 0.6%(3명/ 545명)에 비해 높았다. 이 약과 함께 항응고제 단독 또는 이 약과 함께 항혈소판제 또는 아스피린을 병용한 환자들의 뇌 내 출혈 발생률은 2.5%(2명/79명)였고, 위약을 복용한 환자들의 뇌 내 출혈 발생은 없었다. ARIA의 국소 신경학적 증상이 있는 항아밀로이드 단일클론항체를 투여받은 환자에서 혈전용해제를 사용하였을 때 치명적인 뇌 내 출혈이 발생하였다. 이미 이 약을 투여받고 있는 환자에게 항응고제 또는 혈전용해제(예: 조직 플라스미노겐 활성화제) 투여를 고려할 때는 추가적인 주의가 필요하다.
ARIA-E는 허혈성 뇌졸중처럼 보일 수 있는 국소 신경학적 결손을 유발할 수 있으므로, 이 약을 투여 중인 환자에게 혈전용해제를 투약하기 전에 이러한 증상이 ARIA-E로 인한 것인지 여부를 고려해야 한다.
뇌 내 출혈 위험 증가를 나타내는 요인이 있는 환자, 특히 항응고제 치료를 받아야 하는 환자 또는 MRI 상에서 대뇌 아밀로이드 혈관병을 시사하는 소견이 있는 환자에게 이 약의 사용을 고려할 때는 주의를 기울여야 한다.
(2) 주입 관련 반응
주입 관련 반응은 시험 301에서 이 약을 투여한 환자의 26%(237명/898명)에서 관찰되었으며, 위약을 투여한 환자의 7%(66명/897명)에서 관찰되었다. 대부분(75%, 178명/237명)은 최초 주입 시 발생하였다. 주입 관련 반응의 대부분은 경증 또는 중등증(Grade 1 또는 2)였으며, 1% 미만의 환자에서 중증의 주입 관련 반응이 보고되었다. 주입 관련 반응으로 인해 이 약을 투여받은 환자의 1.3%가 투여를 중단하였다. 주입 관련 반응의 증상에는 발열 및 독감 유사 증상(오한, 전신 통증, 떨림, 관절통), 구역, 구토, 저혈압, 고혈압, 산소포화도 저하 등이 포함된다(‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참고).
(3) 면역원성
시험 301에서 이 약을 투여한 환자의 5.5%에서 적어도 하나 이상의 혈청 검체에서 치료 후 발생한(Treatment emergent) 항-레카네맙 항체가 검출되었다. 항-레카네맙 항체를 가진 환자에서 과민 반응은 관찰되지 않았다. 임상적 저하(clinical decline)a 지연 및 아밀로이드베타 플라크b 감소로 관찰된 바와 같이, 치료 후 발생한 항체 및 중화 항-레카네맙 항체는 이 약의 유효성에 영향을 미치지 않았다.
a CDR-SB (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes; 임상적 치매 평가 척도-박스 총점) 및 ADAS-Cog14 (Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive subscale-14; 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위척도14)로 평가
b SUVR(Standard Uptake Value Ratio; 표준섭취계수율)로 평가
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전문/일반
