1) 약리작용 정보
① 작용 기전
테제펠루맙은 인간 TSLP에 높은 친화력으로 결합하여 이형이량체 TSLP 수용체와의 상호작용을 방지하는 항-TSLP, 인간 단클론 항체 (IgG2λ)이다. 상피 세포-유래 사이토카인인 TSLP는 천식 염증 연쇄반응에서 상류 위치를 차지하며 천식에서 기도 염증의 시작과 지속에 중추적인 역할을 한다. TSLP는 기도 장벽 표면에서 면역을 조절하여, 수지상 세포 및 기타 선천적 및 후천적 면역 세포에 영향을 미치고, 하류 염증 과정과 기관지 과다 반응을 유도한다. TSLP는 또한 기도 구조 세포 (예, 섬유모세포 및 기도 평활근)에 간접적인 영향을 미치는 것으로도 나타났다. 천식에서 알레르기 및 비-알레르기 유발인자 모두가 TSLP 생산을 유도한다. 테제펠루맙으로 TSLP를 차단하면 염증과 관련된 광범위한 바이오마커 및 사이토카인 (예, 혈중 호산구, IgE, FeNO, IL-5, 및 IL-13)이 감소된다.
② 약력학
혈중 호산구, 염증성 바이오마커 및 사이토카인에 대한 효과
임상시험에서 테제펠루맙 210mg을 4주마다 피하 투여하면 위약에 비해 혈중 호산구 수, FeNO, IL-5 농도, IL-13 농도 및 혈청 IgE 농도가 기준치보다 감소했다. 이들 지표는 더 천천히 감소하는 IgE를 제외하고는 치료 2주 후 거의 최대 억제에 가까웠다. 이러한 효과는 치료 전반에 걸쳐 지속되었다.
기도 점막하층의 호산구에 대한 영향
임상시험에서 테제펠루맙 210mg을 4주마다 피하 투여한 결과, 점막하 호산구 수치는 위약군에서 25% 감소한 데 비해 89% 감소한 것으로 나타났다. 감소는 베이스라인 염증성 바이오마커와 관계없이 일관되게 나타났다.
③ 면역원성
시험 2에서, 52주 시험 기간 동안 테제펠루맙을 권장 투여 용법으로 투여 받은 환자 527명 중 26명 (4.9%)에서 임의의 시점에서 항약물 항체 (ADA)가 검출되었다. 이러한 26명의 환자 중, 10명 (테제펠루맙으로 치료받은 환자의 1.9%)에서 치료 후 발생 항체가 발생했고 1명 (테제펠루맙으로 치료받은 환자의 0.2%)에서 중화 항체가 발생했다. ADA 역가는 전반적으로 낮았고 종종 일과성이었다. 약동학, 약력학, 유효성 또는 안전성에 대한 ADA의 영향에 관한 근거는 관찰되지 않았다.
2) 약동학적 정보
2.1 mg ~ 420 mg 용량 범위에서 SC 투여 후 테제펠루맙의 약동학은 용량에 비례했다.
① 흡수
단회 SC 투여 후, 대략 3 ~ 10일 내에 최대 혈청 농도에 도달했다. 집단 약동학 분석에 근거하여 추정된 절대 생체이용률은 약 77%였다. 다른 주사 부위 (복부, 허벅지 또는 상완)에 투여 시 생체이용률에서 임상적으로 관련 있는 차이는 없었다.
② 분포
집단 약동학 분석에 근거할 때, 체중이 70 kg인 사람에 대한 테제펠루맙의 중앙 및 말초 분포 용적은 각각 3.9 L 및 2.2 L였다.
③ 대사
테제펠루맙은 신체에 널리 분포되어 있는 단백분해 효소에 의해 분해되고 간 효소에 의해 대사되지 않는 인간 단클론 항체 (IgG2λ)이다.
④ 배설
인간 단클론 항체로서, 테제펠루맙은 세포 내 이화작용에 의해 제거되며 표적-매개 제거에 대한 근거는 없다. 집단 약동학 분석에서, 테제펠루맙에 대하여 추정된 청소율은 체중이 70 kg인 사람의 경우 0.17 L/d였다. 소실 반감기는 대략 26일이었다.
⑤ 특수 집단
연령, 성별, 인종
집단 약동학 분석에 근거할 때, 연령, 성별 및 인종은 테제펠루맙의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.
체중
집단 약동학 분석에 근거할 때, 체중이 많이 나갈수록 노출이 더 낮은 것과 관련이 있었다. 그러나 노출에 대한 체중의 영향은 유효성이나 안전성에 유의미한 영향을 미치지 않았으며 용량 조절은 필요하지 않다.
소아 환자
집단 약동학 분석에 근거할 때, 성인과 12~17세 청소년 간에 테제펠루맙의 약동학 에서 임상적으로 유의미한 연령-관련 차이는 없었다. 테제펠루맙은 12세 미만 소아에서 연구되지 않았다.
고령 환자 (65세 이상)
집단 약동학 분석에 근거할 때, 65세 이상 환자와 그보다 젊은 환자 간에 테제펠루맙의 약동학에서 임상적으로 유의미한 차이는 없었다.
두 건의 52주 위약 대조 임상시험에서 이 약에 노출된 천식 환자 665명 중 총 119명이 65세 이상이었다. 이 연령군에서의 안전성은 전체 시험 집단과 유사했다.
시험 2에서 이 연령군에서의 유효성은 전체 시험 집단과 유사했다. 시험 1에는 이 연령군에서의 유효성을 결정하기에 충분한 수의 65세 이상 환자가 포함되지 않았다.
신장애
테제펠루맙에 대한 신장애의 영향을 연구하기 위한 공식적인 임상시험은 수행되지 않았다. 집단 약동학 분석에 근거할 때, 테제펠루맙 청소율은 경증 신장애 (크레아티닌 청소율 60 ~ < 90 mL/min), 중등증 신장애 (크레아티닌 청소율 30 ~ < 60 mL/min) 및 정상 신기능 (크레아티닌 청소율 ≥ 90 mL/min) 환자에서 유사했다. 테제펠루맙은 중증 신장애 (크레아티닌 청소율 < 30 mL/min) 환자에서 연구되지 않았다; 그러나 테제펠루맙은 신장에서 제거되지 않는다.
간장애
테제펠루맙에 대한 간장애의 영향을 연구하기 위한 공식적인 임상시험은 수행되지 않았다. IgG 단클론 항체는 주로 간 경로를 통해 제거되지 않는다; 간 기능 변화가 테제펠루맙의 청소율에 영향을 미칠 것으로는 예상되지 않는다. 집단 약동학 분석에 근거할 때, 베이스라인 간 기능 바이오마커 (ALT, AST 및 빌리루빈)는 테제펠루맙의 청소율에 영향을 미치지 않았다.
3) 천식에서의 임상시험 정보
이 약의 유효성은 12세 이상 환자를 대상으로 한 52주의 무작위배정, 이중 눈가림, 평행군, 위약 대조 임상시험 두 건 (시험 1 [PATHWAY], 시험 2 [NAVIGATOR])에서 평가되었다. 두 건의 시험 모두에서, 환자들은 혈중 호산구 또는 기타 염증 바이오마커 (예, FeNO 또는 IgE)에 대한 최소 베이스라인 수치에 대한 요건 없이 등록되었다.
시험 1은 조절되지 않는 중증 천식 환자 (18세 이상) 총 550명을 테제펠루맙 70 mg SC Q4W, 테제펠루맙 210 mg SC Q4W, 테제펠루맙 280 mg SC Q2W 또는 위약 투여군에 무작위 배정한 52주 기간의 악화 시험이었다. 환자들은 이전 12개월 내에 경구용 또는 전신성 코르티코스테로이드 치료를 요하는 2회 이상의 천식 악화 또는 입원을 초래한 1회의 천식 악화 이력이 있어야 했다.
시험 2는 조절되지 않는 중증 천식 환자 (성인 및 12세 이상 청소년) 총 1061명을 테제펠루맙 210 mg SC Q4W 또는 위약 투여군에 무작위 배정한 52주 기간의 악화 시험이었다. 환자들은 이전 12개월 내에 경구용 또는 전신성 코르티코스테로이드 치료를 요하거나 입원을 초래한 2회 이상의 천식 악화 이력이 있어야 했다.
시험 1과 시험 2 모두에서, 환자들은 스크리닝 시 천식 조절 설문 6 (ACQ-6) 점수가 1.5점 이상이어야 했고, 베이스라인에서 폐 기능이 감소되어 있어야 했다 (기관지 확장제 이전 FEV1이 성인의 경우 예상치의 80% 미만, 청소년의 경우 예상치의 90% 미만). 환자들은 경구용 코르티코스테로이드 (OCS)를 병용하거나 병용하지 않고 중간 용량 또는 고용량 흡입용 코르티코스테로이드 (ICS)와 적어도 한 가지의 추가적인 천식 조절제로 정기적인 치료를 받고 있어야 했다. 환자들은 이 시험 기간 전반에 걸쳐 배경 천식 요법을 지속했다.
| 표 2 천식 시험의 인구 통계학 및 베이스라인 특성 |
| |
시험 1 N=550 |
시험 2 N=1059 |
| 평균 연령 (세) (SD) |
52 (12) |
50 (16) |
| 여성 (%) |
66 |
64 |
| 백인 (%) |
92 |
62 |
| 흑인 또는 아프리카계 미국인 (%) |
3 |
6 |
| 아시아인 (%) |
3 |
28 |
| 히스패닉 또는 라틴계 (%) |
1 |
15 |
| 흡연 이력 없음 (%) |
81 |
80 |
| 고용량 ICS 사용 (%) |
49 |
75 |
| OCS 사용 (%) |
9 |
9 |
| 이전 일년 동안의 평균 악화 횟수 (SD) |
2.4 (1.2) |
2.8 (1.4) |
| 평균 천식 기간 (년) (SD) |
17 (12) |
22 (16) |
| 평균 베이스라인 % 예상 FEV1 (SD) |
60 (13) |
63 (18) |
| 평균 기관지 확장제 후 FEV1 가역성 (%) (SD) |
23 (20) |
15 (15) |
| 평균 베이스라인 혈중 EOS 수 (cells/µL) (SD) |
371 (353) |
340 (403) |
| 알레르기 양성 상태 (%)* |
46 |
64 |
| 평균 FeNO (ppb) (SD) |
35 (39) |
44 (41) |
| 평균 ACQ-6 (SD) |
2.7 (0.8) |
2.8 (0.8) |
* 알레르기 양성 상태는 FEIA 패널에 있는 비계절 공기 알레르기 항원에 대한 특이적인 양성 혈청 IgE 결과를 이용하여 정의됨.
ACQ-6, Asthma Control Questionnaire 6 (천식 조절 설문 6); EOS, Eosinophils (호산구); FEIA, Fluorescent enzyme immunoassay (형광 효소 면역분석); FeNO, Fractional exhaled nitric oxide (분획 호기 산화 질소); FEV1, Forced expiratory volume in one second (1초 강제 호기량); ICS, Inhaled corticosteroid (흡입용 코르티코스테로이드); IgE, Immunoglobulin E (면역글로불린 E); OCS, Oral corticosteroid (경구용 코르티코스테로이드); ppb, Parts per billion (10억분의 1); SD, Standard deviation (표준 편차).
아래에 요약되어 있는 결과는 권장 투여 용법인 테제펠루맙 210 mg SC Q4W에 대한 것이다.
① 악화
시험 1과 시험 2에 대한 일차 결과변수는 52주 동안 측정된 임상적으로 유의한 천식 악화 비율이었다. 임상적으로 유의한 천식 악화는 적어도 3일 동안 경구용 또는 전신성 코르티코스테로이드의 사용 또는 증량, 또는 1회의 코르티코스테로이드 데포 주사 및/또는 경구용 또는 전신성 코르티코스테로이드 사용을 요하는 응급실 방문 및/또는 입원이 필요한 천식 악화로 정의되었다.
시험 1과 시험 2 모두에서, 이 약을 투여받은 환자는 연간 천식 악화 비율이 위약에 비해 유의하게 감소했다 (표 3). 위약에 비해 이 약으로 치료받은 환자에서 응급실 방문 및/또는 입원을 요하는 악화의 횟수도 더 적었다. 또한, 위약에 비해 이 약을 투여 받은 환자 중 더 많은 비율이 치료 기간 52주 동안 천식 악화를 경험하지 않았다.
| 표 3 시험 1과 시험 2에서 52주 동안 임상적으로 유의한 악화 비율 |
| |
시험 1 |
시험 2 |
| 이 약 N=137 |
위약 N=138 |
이 약 N=528 |
위약 N=531 |
| 연간 천식 악화 비율 |
| 비율 |
0.20 |
0.72 |
0.93 |
2.10 |
| 비율 비 (95% CI) |
0.29 (0.16, 0.51) |
0.44 (0.37, 0.53) |
| p-값 |
<0.001 |
<0.001 |
| 입원/응급실 방문을 요하는 악화 |
| 비율 |
0.03 |
0.18 |
0.06 |
0.28 |
| 비율 비 (95% CI) |
0.15 (0.04, 0.58) |
0.21 (0.12, 0.37) |
| p-값 |
0.005* |
<0.001* |
| 입원을 요하는 악화 |
| 비율 |
0.02 |
0.14 |
0.03 |
0.19 |
| 비율 비 (95% CI) |
0.14 (0.03, 0.71) |
0.15 (0.07, 0.33) |
| p-값 |
0.017* |
<0.001* |
* 명목 p-값
시험 2에서 최초 악화까지의 시간은 위약에 비해 이 약을 투여 받는 환자에 대하여 더 길었다. 시험 1에서 유사한 결과가 관찰되었다.
② 폐 기능
베이스라인부터의 FEV1 변화가 시험 1과 시험 2에서 이차 결과변수로 평가되었다. 이 약은 시험 1과 시험 2 모두에서 베이스라인부터의 평균 FEV1 변화에서 위약에 비해 임상적으로 유의미한 개선을 제공했다 (표 4).
| 표 4 시험 1과 시험 2에서 52주에서의 기관지 확장제 전 FEV1의 베이스라인부터의 평균 변화 |
| |
시험 1 |
시험 2 |
| 이 약 N=133* |
위약 N=138* |
이 약 N=527* |
위약 N=531* |
| 베이스라인부터의 LS 평균 변화 (L) |
0.08 |
-0.06 |
0.23 |
0.10 |
| 위약 대비 LS 평균 차이 (L) (95% CI) |
0.13 (0.03, 0.23) |
0.13 (0.08, 0.18) |
| p-값 |
0.009† |
<0.001 |
* 적어도 1개의 베이스라인 수치 대비 변화가 있는 전체 분석 (FA)에 기여한 환자의 수
† 명목 p-값
시험 2에서, FEV1 개선은 빠르면 치료 시작 후 2주부터 관찰되었고 52주까지 지속되었다.
③ 환자 보고 결과
천식 조절 설문 6 (ACQ-6) 및 12세 이상에 대한 표준 천식 삶의 질 설문 [AQLQ(S)+12]에서 베이스라인부터의 변화가 시험 1과 시험 2에서 이차 결과변수로 평가되었다. 시험 2에 대한 결과는 표 5와 같다. ACQ-6 및 AQLQ(S)+12 개선은 이 약 투여 후 각각 빠르면 2주 및 4주부터 관찰되었고 두 시험 모두에서 52주까지 지속되었다.
시험 2에서는 주간 평균 천식 증상 일지 (ASD) 점수도 이차 결과변수로 평가되었다.
| 표 5 시험 2의 52주차에서 AQLQ(s)+12, ACQ-6 및 ASD 결과 |
| |
N* |
베이스라인부터의 LS 평균 변화 |
위약 대비 차이 (95% CI) |
p-값 |
| AQLQ(S)+12 총점 |
| 이 약 |
525 |
1.48 |
0.33 (0.20, 0.47) |
<0.001 |
| 위약 |
526 |
1.14 |
| ACQ-6 점수 |
| 이 약 |
527 |
-1.53 |
-0.33 (‑0.46, ‑0.20) |
<0.001 |
| 위약 |
531 |
-1.20 |
| ASD |
| 이 약 |
525 |
-0.70 |
-0.11 (‑0.19, ‑0.04) |
0.004 |
| 위약 |
531 |
-0.59 |
* 적어도 1개의 베이스라인 수치 대비 변화가 있는 전체 분석 (FA)에 기여한 환자의 수
④ 소아 집단
조절되지 않는 중증 천식이 있는 12세~17세 청소년 총 82명이 시험 2에 등록되었고 이 약 (n=41) 또는 위약 (n=41)으로 치료를 받았다. 위약에 비해 이 약으로 치료받은 청소년에서 임상적으로 유의미한 연간 천식 악화 (비율 비 0.70; 95% CI 0.34, 1.46) 및 FEV1 (위약 대비 LS 평균 변화 0.17 L; 95% CI -0.01, 0.35) 개선이 관찰되었다. 청소년에서의 안전성 프로파일과 약력학적 반응은 전반적으로 전체 시험 집단과 유사했다.
4) 비임상 정보
사이노몰거스 원숭이에서의 전통적인 안전성 약리학 및 반복 투여 독성시험에 근거할 때 비임상 자료에서 사람에 대한 특별한 위험성은 없었다.
① 돌연변이원성 및 발암성
테제펠루맙은 단클론 항체이므로, 유전독성 및 발암성 시험이 수행되지 않았다.
② 생식 독성
발생 독성
사이노몰거스 원숭이에서 수행된 출생 전후 발달 시험에서, 최대 300 mg/kg/주의 테제펠루맙을 임신 초기부터 분만 시까지 IV 투여한 후, 모체 건강, 임신 결과, 배태자 발달 또는 신생자 성장 및 6.5개월까지의 발달에 대한 부정적인 영향은 관찰되지 않았다. 모유 중 테제펠루맙 농도는 혈청 농도의 <1%였다. 모체와 새끼의 혈청 비 비교는 새끼로의 테제펠루맙 이행 중 대부분이 자궁 내 (in utero)에서 발생했으나 모유를 통한 이행을 배제할 수 없음을 시사했다. 모체 건강 또는 신생자 건강 및 발달에 대한 부정적인 영향은 관찰되지 않았다.
③ 수태능
동물 시험에서 수컷 및 암컷의 수태능에 대한 영향은 직접적으로 평가되지 않았다. 6개월 반복 투여 독성시험의 일부로서 성적으로 성숙한 수컷 및 암컷 사이노몰거스 원숭이에서 대리 수태능 매개변수 (월경 주기, 정액 분석, 장기 중량 및 현미경학적 병리학)에 대한 검사가 수행되었다. 300 mg/kg/주까지의 용량을 SC 투여한 경우 이러한 매개변수에 대하여 테제펠루맙과 관련된 영향은 없었다.
전문/일반
