1) 약리작용 정보
작용기전
이 약은 인간 단클론 항체 (IgG1/ κ-경쇄)이다. 이 약은 활성 혈중 칼리크레인의 단백질 분해 활성을 억제한다. 혈중 칼리크레인 활성의 증가는 고분자-키니노겐 (high molecular-weight-kininogen, HMWK)의 단백질 분해를 통해 쪼개진 HMWK(cleaved HMWK, cHMWK)및 브래디키닌(bradykinin)을 생성하여 HAE 환자에서 혈관부종 발작을 초래한다. 이 약은 지속적으로 혈중 칼리크레인을 조절하여 HAE 환자에서 브래디키닌 생성을 제한한다.
약력학적 효과
cHMWK 농도의 감소로 측정한 혈중 칼리크레인의 농도-의존적 억제는 HAE가 있는 시험대상자에서 이 약의 150 mg 매 4주, 300 mg 매 4주 또는 300mg 매 2주 SC 투여 후에 관찰되었다. cHMWK 생성 비율은 IC50 5705 ng/mL에서 최대 53.7%까지 감소하였다.
2) 약동학적 정보
HAE 환자에서 이 약의 단회 및 반복 투여 약동학에 대한 시험이 실시되었다. 이 약의 약동학자료는 12개월까지 피하 투여 후, 400 mg까지 반복 노출에 대하여 선형의 용량-노출 반응을 보였다. 피하 투여 후 이 약의 절대적 생체이용률은 측정되지 않았다. HELP 시험에서, 300 mg 매 2주로 치료받은 환자의 정상상태에서 투여 간격에 따른 평균(SD) 곡선하면적 (AUCtau,ss) , 정상상태에서의 최대 농도 (Cmax.ss) 및 정상상태에서의 최소농도(Cmin.ss)는 각각 408 μg*day/mL (138), 34.4 μg/mL (11.2) 및 25.4 μg/mL (9.18) 이었다. 정상상태 농도에 도달하는 예상 기간은 약 70일이었다.
흡수
피하 투여 후, 최대 농도 도달 시간은 약 5일이다. 피하주사 부위 (허벅지, 팔 또는 복부) 및 자가-투여는 이 약의 흡수에 영향을 주지 않았다.
분포
HAE가 있는 환자에서의 이 약의 평균 (SD) 분포 용적은 14.5 L (4.53) 이었다. 이 약은 치료용 단클론항체이며 혈장 단백질과 결합하지 않을 것으로 예상된다.
배설
이 약의 평균(SD) 총 인체 청소율은 0.0297 L/h (0.0124)였고, 말단 소실 반감기는 약 14일이었다.
특수집단
성별, 연령, 임산부 또는 신장애나 간장애 존재여부를 포함한 특수 집단에서의 이 약의 약동학적 평가는 실시되지 않았다.
집단약동학 분석에서, 체중을 보정하였을 때 성별 및 나이 (12 ~75세) 가 이 약의 청소율 및 분포용적에 영향이 없음이 확인되었다.
체중이 청소율의 다양성을 설명하는 중요한 공변량으로 확인되었으나, 300 mg씩 매 2주 투여 용법은 해당 적응증에 충분한 투여용량이다.
신장애 및 간장애
IgG 단클론 항체는 주로 세포내 이화작용을 통해 제거되므로, 신장애 또는 간장애는 이 약의 청소율에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.
이에 따라, 집단약동학 분석에서 신장애(추정 GFR: 60 ~ 89 mL/min/1.73 m2 [경증, N=98] 및 30 ~ 59 mL/min/1.73m2 [중등도, N=9])는 이 약의 청소율 또는 분포 용적에 영향을 주지 않았다.
3) 임상시험 정보
HELP 시험
HELP 시험은 1형 및 2형 HAE가 있는 125명의 (성인 115명, 청소년 10명) 시험대상자에서 실시한 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 평행군 임상시험이다. 26주 시험 기간 동안 시험대상자는 기저치-발작 비율로 계층화한 4개의 군중 하나에 3:2:2:2 비율로 (위약, 이 약 150 mg 매 4주, 이 약 300 mg 매 4주 또는 이 약 300 mg 매 2주 피하투여) 무작위 배정된다.
88명 (70%)의 여성 시험대상자의 연령 중앙값(범위)은 42세 (12 ~73세)였다. 후두혈관부종 발작 병력은 시험대상자의 65% (81/125)에서 보고되었고, 56% (70/125)는 이전에 장기간 예방치료 중이었다. 임상시험 도입기 동안, 평균 발작 비율은 월 3.7회였고, 시험대상자의 52%(65/125)는 월 3회 이상 발작을 겪었다.
ITT군 분석에서 이 약 투여 군은 일차 및 이차 유효성 평가 변수 모두에서 위약 대비 평균 HAE 발작 비율이 통계적으로 유의하게 감소하였다. (표 2.)
표2. 일차 및 이차 유효성 측정 결과 – ITT군
| 평가변수 통계a |
위약 (N=41) |
이 약 |
| 150 mg 매4주 (N=28) |
300 mg 매4주 (N=29) |
300 mg 매2주 (N=27) |
| 일차 평가변수 – 0일 ~ 182일까지 HAE 발작 횟수 |
| LS 평균 (95% CI) 월간 발작 비율b |
1.97 (1.64, 2.36) |
0.48 (0.31, 0.73) |
0.53 (0.36, 0.77) |
0.26 (0.14, 0.46) |
| % 위약 대비 감소 (95% CI)c |
|
76 (61, 85) |
73 (59, 82) |
87 (76, 93) |
| 보정 p-값d |
|
<0.001 |
<0.001 |
<0.001 |
| 이차 평가변수 - 0일 ~ 182일까지 급성 치료를 필요로 하는 HAE 발작 횟수 |
| LS 평균 (95% CI) 월간 발작 비율b |
1.64 (1.34, 2.00) |
0.31 (0.18, 0.53) |
0.42 (0.28, 0.65) |
0.21 (0.11, 0.40) |
| % 위약 대비 감소 (95% CI)c |
|
81 (66, 89) |
74 (59, 84) |
87 (75, 93) |
| 보정 p-값d |
|
<0.001 |
<0.001 |
<0.001 |
| 이차 평가변수 – 0일 ~ 182일까지 중등증 또는 중증의 HAE 발작 횟수 |
| LS 평균 (95% CI) 월간 발작 비율b |
1.22 (0.97, 1.52) |
0.36 (0.22, 0.58) |
0.32 (0.20, 0.53) |
0.20 (0.11, 0.39) |
| % 위약 대비 감소 (95% CI)c |
|
70 (50, 83) |
73 (54, 84) |
83 (67, 92) |
| 보정 p-값d |
|
<0.001 |
<0.001 |
<0.001 |
Note: CI = 신뢰구간(confidence interval); LS = 최소제곱(least squares)
a 결과는 포아송 회귀모델에 의해 도출되며 이는 고정 효과에 대한 치료군(범주형)의 과분산 및 정규화된 기저치-발작 비율(연속)을 설명하기 위함이며, 각 시험대상자에서 시간의 로그값은 오프셋 변수로 관찰되었다.
b 모델-기반 투여기간 동안 HAE 발작 비율 (발작 / 4주)
C 위약 대비 감소율(%)은 100% (1–비율 비)*에 해당. 비율 비는 모델 기반 투여기간 동안 HAE 발작 비율
d 다중 검정에 대한 보정 p-값
기저 기간의 장기예방요법 이력, 후두 발작 및 발작 비율과 관계없이, 평균적인 HAE 발작 비율의 감소가 위약군에 비하여 이 약 치료군에서 지속적으로 높았다. 발작이 없는 시험대상자의 비율은 표3에 제시되어 있다.
표3. 치료 기간 동안 발작이 없는 시험대상자 백분율
| 기준 |
위약 |
이 약 |
| 150 mg 매4주 |
300 mg 매4주 |
300 mg 매2주 |
| 치료 기간 (0일 ~ 182일, 26주) |
| n |
41 |
28 |
29 |
27 |
| 발작 없음 |
2% |
39% |
31% |
44% |
임상시험의 마지막 16주 (70일 ~ 182일) 동안 발작이 없었던 환자의 백분율은 위약군에서 환자의 3%인데 반해 300 mg 매 2주 군에서는 77% 였다.
300 mg 매 2주 또는 매 4주인 시험대상자 100% 및 150 mg 매 4주인 시험대상자 89%가 기저 기간에 비해 HAE 발작 비율이 최소 50% 감소하였다.
삶의 질과 관련된 건강
모든 이 약 투여군은 위약군에 비하여 혈관부종과 관련된 삶의 질(AE-QoL) 평가 전체 및 영역별 (기능, 피로/기분, 두려움/수치심 및 영양) 점수의 개선이 관찰되었다. 표4와 같이 가장 큰 점수 개선은 기능 점수에서 관찰되었다. 6점 감소는 임상적으로 의미 있는 개선이다. AE-QoL 전체 점수에서 임상적으로 유의미한 개선에 도달한 환자의 백분율은 위약군에서 환자의 37%인 반면, 300 mg 매 4주 및 300 mg 매 2주 군에서 각각 65% (교차비 vs 위약, [95%CI]=3.2), 63% (2.9 [1.1,3.7]) 및 81% (7.2[2.2, 23.4]) 이었다.
표4. HELP 시험에서 26주차에서의 AE-QoL 점수a 변화 – 위약 vs 이 약
| 26주차에서 베이스라인 대비 LS 평균 변화 (SD) |
위약 |
이 약 |
| AE-QoL 전체 점수 |
-4.7 (18.8) |
-19.5 (18.6) |
| 기능 점수 |
-5.4 (22.7) |
-29.3 (22.9) |
| 피로/기분 점수 |
-1.8 (23.3) |
-13.0 (23.1) |
| 두려움/수치심 점수 |
-9.0 (24.0) |
-18.8 (23.7) |
|
| 영양 점수 |
0.5 (22.5) |
-17.0 (22.3) |
|
AE-QoL = 혈관 부종과 관련된 삶의 질, LS = 최소제곱, SD = 표준편차
a 점수가 낮을수록 장애가 더 적음을 또는 건강 관련 삼의 질이 더 좋아짐을 의미함
HELP 연장 시험
HAE 발작 예방을 위한 일상적 유지요법에 대한 이 약의 장기 안전성 및 유효성, 약동학 (PK), 건강과 관련된 삶의 질에 대한 영향 (HRQoL)이 공개, 비대조 HELP 연장 시험에서 평가되었다.
증상 유형 1형 또는 2형 HAE의 총 212명의 성인 및 청소년 시험대상자 (12세 이상)가 이 시험에서 이 약 300mg의 매 2주 투여를 최소 1번 받았으며, HELP 시험에서 전환(Rollover)된 시험대상자 109명이 포함되었다. HELP 시험 내 무작위 배정군에 관계없이, 전환된(rollover) 시험대상자들은 시험 참여 시 이 약 300mg 1회분을 투여 받았고, HAE 발작이 발생하기 전까지 추가 치료를 받지 않았다. 첫 HAE 발작 후, 모든 시험대상자들은 매 2주마다 이 약 300mg으로 공개 치료를 받았다. 이 시험에는 또한 12주 당 1회 이상의 기저발작 병력이 있는 103명의 신규 또는 비-전환 시험대상자 (제1b 임상시험의 19명의 시험대상자 포함)가 포함되었다. 비-전환 시험대상자는 시험 참여 시 매 2주마다 이 약 300mg을 받았다. 시험대상자는 병원에서 의료전문가에게 처음 2회 투여를 받고, 적절한 교육을 받은 뒤 자가투여를 시작하였다.
이 연구에서 치료받은 대부분의 시험대상자들 (173/212; 81.6%)이 최소 30개월의 치료기간을 완료하였다 (전환 또는 비-전환 시험대상자였음). HELP 연장 시험의 평균(SD) 시간은 29.6(8.20)개월이었다. 대부분의 시험대상자들은 10 ~ 60초에 걸쳐 이 약을 자가 투여했다 (8,018회 주사의 60.6%).
HELP 연장 시험 기간 동안, 베이스라인과 비교하여 발작률이 지속적으로 감소하였는데, 전환 (92.4%) 및 비-전환 군(82.0%) 모두에서 이 약에 대한 유사한 반응을 보였고 전체 감소율은 87.4% 였다. HELP 시험에서 발작률 감소의 정도는 HELP 연장 시험에서 추가 감소 가능성을 제한했지만 전환 시험대상자에 대한 평균 발작률은 최종 분석 시점에서 더 감소했으며 그 범위는 월 0.08~0.26회였다. 또한 무 발작 기간의 평균(SD) 백분율은 97.7 (6.0)%이었고 무 발작 기간의 평균(SD) 지속기간은 415.0 (346.1)일이었다. 최대 무 발작 기간이 6개월 이상 또는 12개월 이상인 환자의 비율은 각각 81.8% 및 68.9%였다.
4) 비임상 정보
랫드 (최대 28일까지)와 게잡이 원숭이 (최대 6개월까지)에서 주 1회 피하 주사를 평가한 반복 투여 시험에서 라나델루맙은 최대 50 mg/kg (최대 시험 용량)의 용량에서 내약성이 좋았으며 장기(organ) 독성은 확인되지 않았다. 게잡이 원숭이에서 6개월 투여 후 노출은, AUC에 근거하였을 때 300 mg 매 2주 투여에서 나타난 것 보다 약 23배 더 높았다.
이 약은 DNA 또는 기타 염색체 물질과의 직접적인 상호작용은 예상되지 않는데, 이는 전적으로 자연 발생 아미노산으로만 이루어져 있고 무기 또는 합성 링커 또는 기타 비 단백 부분을 함유하지 않기 때문이다; 그러므로 유전 독성 평가는 실시되지 않았다.
증거 비중 접근법에 기반할 때 이 약은 발암성 위험도가 낮다고 간주되므로, 동물에서 발암성은 평가되지 않았다.
이 약의 수태능에 대한 영향은 성적으로 성숙한 게잡이 원숭이에서 평가되었다. 13주 시험에서, 라나델루맙 주 1회 피하 투여는 10 또는 50 mg/kg(최대 시험 용량)에서 수컷 또는 암컷 수태능에 영향을 미치지 않았다. 성적으로 성숙한 게잡이 원숭이의 수태능 시험에서의 노출은, Cmax 및 AUC에 근거할 때, 300 mg 매 2주 투여 시에 관찰된 것보다 각각 20배, 22배 더 높았다.
ePPND 시험에서 임신한 게잡이 원숭이에게 10 또는 50 mg/kg(최대 시험 용량)의 용량으로 주 1회 투여하였을 때, 임신 및 분만, 배태자 발달, 새끼(offspring)의 생존, 성장, 및/또는 출생 후 발달에 이 약과 관련된 영향이 없었다. ePPND 시험에서의 노출은 AUC에 근거할 때, 300 mg 매 2주 투여 시에 관찰된 것보다 32배 더 높았다.
전문/일반
