1 독성 등급은 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4.0)에 따라 분류한다. 뇌하수체염 등급은 NCI-CTCAE v5.0에 따라 분류한다.
2 코르티코스테로이드 점진적 감량 최소 1개월 이후 완전반응 또는 부분반응 (0~1등급)을 보인 환자에 대해 재개한다. 코르티코스테로이드 시작 후 12주 이내에 완전 소실 또는 부분 소실이 나타나지 않거나, 또는 코르티코스테로이드 시작 후 12주 이내에 프레드니손을 10 mg/day 이하 (또는 동등한 용량)로 감량할 수 없는 경우, 영구 중단한다.
3 프레드니손의 개시 용량은 1~2mg/kg/day이고, 이후 최소 1달에 걸쳐 10mg/day (또는 동등한 용량)이하로 점진적 감량을 진행하도록 권장된다. 폐염증인 경우 최초 용량은 2~4 mg/kg/day로 권장된다.
특수 집단
소아 (18세 미만)
18세 미만 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 가능한 데이터가 없다.
고령자 (65세 이상)
65세 이상 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다 (“사용상 주의사항의 12. 전문가를 위한 정보” 참조).
신장애 환자
경증 또는 중등증 신장애가 있는 환자에 대해 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에 대한 용법·용량은 확립되지 않았다(“사용상 주의사항의 12. 전문가를 위한 정보” 참조).
간장애 환자
경증 또는 중등증 간장애가 있는 환자에 대해 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자에 대한 용법·용량은 확립되지 않았다(“사용상 주의사항의 12. 전문가를 위한 정보” 참조).
투여방법
이 약은 정맥 투여용으로만 사용한다. 이 약은 주입으로 투여해야 하며, 정맥내 일시주사(push) 혹은 단회 일시주사 (Single Bolus Injection)로 투여해서는 안 된다. 이 약의 투여 전 이 약의 희석에 대한 지시사항은 “사용상 주의사항의 10. 적용상의 주의”를 참조한다.
이 약의 첫 주입은 200mg 용량으로 60분에 걸쳐서 투여해야 하며, 이상이 없을 경우, 후속 주입은 30분에 걸쳐서 투여할 수도 있다. 멸균, 비발열성, 저단백 결합 0.2 혹은 0.22 µm 내장 또는 부착형 필터가 있는 정맥라인을 통해 투여해야 한다.
단독요법으로 이 약의 안전성 프로파일은 9건의 연구(BGB-A317-001, BGB-A317-102, BGB-A317-203, BGB-A317-204, BGB-A317-208, BGB-A317-209, BGB-A317-301, BGB-A317-302, BGB-A317-303 )의 통합 데이터 세트(N= 2,390)를 기반으로 하며, ESCC 환자 307명, NSCLC 환자 639명, HCC 환자 655명, 고전적 호지킨 림프종(cHL) 환자 70명과 함께 다양한 다른 유형의 고형 종양 환자 719 명이 이 약을 1회 용량이상 치료받았다.
환자들이 200 mg 매 3주마다 투여를 포함한 다양한 용법으로 투여받은 BGB‑A317-001 연구를 제외하고, 이 약은 200 mg 용량으로 매 3주마다 정맥 주입으로 투여되었다.
2,390명의 환자 중, 38.3%는 6개월 이상 노출되었고 22.8%는 12개월 이상 노출되었다.
가장 흔하게 보고된 약물이상반응 (ADR)은 (이 약을 단독요법으로 투여 시 20% 이상의 빈도로 보고된) 피로와 아스파르트산 아미노전이효소 증가였다.
가장 흔하게 보고된 3/4등급 약물이상반응은 (이 약을 단독요법으로 투여 시 2% 이상의 빈도로 보고된) 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 혈액 빌리루빈 증가와 피로였다.
사망을 초래한 약물이상반응은 환자의 0.3%에서 보고되었고 폐염증(0.1%), 간염(0.1%), 및 호흡 곤란(0.04%)이었다.
병용요법으로서의 티슬렐리주맙의 안전성
항암화학요법과 병용요법으로서 이 약의 안전성 프로파일은NSCLC 환자 723명, SCLC 환자 244명, ESCC 환자 339명, G/GEJ 선암 환자513명 및 NPC 환자 131명을 대상으로 한 9건의 연구(BGB-A317-205, BGB-A317-206, BGB-A317-304, BGB-A317-305, BGB-A317-306, BGB-A317-307, BGB-A317-309, BGB-A317-312, BGB-A317-315)의 통합 데이터 세트(N= 1,950)를 기반으로 한다.
환자들이 선행 요법 및 수술 후 보조 요법으로 매 6주마다 400 mg으로 티슬렐리주맙을 투여 받았던 BGB-A317-315연구를 제외하고, 티슬렐리주맙을 매 3주마다 200 mg을 정맥 주입으로 투여하였다.
1,950명의 환자 중, 56.5%가 6개월 이상 이 약에 노출되었고, 31.9%는 12개월 이상 이 약에 노출되었다.
가장 흔하게 보고된 약물이상반응은(이 약을 항암화학요법과 병용요법으로 투여 시 20% 이상의 빈도로 보고된) 피로, 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 설사 및 발진이었다.
가장 흔하게 보고된 3/4등급 약물이상반응은 (이 약을 항암화학요법과 병용요법으로 투여 시 2% 이상의 빈도로 보고된) 피로, 저칼륨혈증, 발진, 알라닌 아미노전이효소 증가 및 아스파르트산 아미노전이효소 증가였다.
사망을 초래한 약물이상반응은 환자의 0.8%에서 보고되었고, 폐염증(0.3%), 심근염(0.2%), 호흡 곤란(0.2%), 간염(0.1%), 결장염(0.1%), 저칼륨 혈증(0.1%) 및 근육염(0.1%)을 포함한다.
2) 임상시험으로부터의 약물 이상반응 요약
이 약 단독요법 및 이 약과 항암화학요법과 병용요법에 관련한 약물이상반응은 표 1에 MedDRA기관계 대분류에 따라 기술되어 있다. 각 기관계 대분류에서, 약물이상반응은 빈도에 따라 제시되었고 빈도가 가장 높은 약물이상반응이 먼저 기술되었다. 각 빈도 그룹에서, 약물이상반응은 중대성이 감소하는 순으로 제시되었다. 또한, 각 약물이상반응에 대해 해당되는 빈도 범주는 다음 범례(CIOMS III)를 따른다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000) 매우 드물게(<1/10,000), 알 수 없음(가용데이터로부터 추정불가).
표 1. 단독요법(N=2,390) 및 항암화학요법과 병용요법(N=1,950)에서 이 약의 약물이상반응
주요 기관계 대분류
이 약 단독요법
N = 2,390
이 약과 항암화학요법의 병용요법
N = 1,950
약물이상반응
모든 등급
n(%)
3-4등급
n(%)
빈도 범주
(모든 등급)
모든 등급
n(%)
3-4등급
n(%)
빈도 범주
(모든 등급)
각종 면역계 장애
쇼그렌 증후군
0
0
-
2 (0.10)
0
흔하지 않게
면역 혈소판 감소증#
0
0
-
1 (0.05)
1 (0.05)
드물게
면역-매개 방광염#
0
0
알 수 없음
0
0
알 수 없음
각종 내분비 장애
갑상선 저하증1
306 (12.80)
2 (0.08)
매우 흔하게
311 (15.95)
5 (0.26)
매우 흔하게
갑상선 항진증2
147 (6.15)
1 (0.04)
흔하게
152 (7.79)
1 (0.05)
흔하게
갑상선염3
27 (1.13)
0
흔하게
14 (0.72)
1 (0.05)
흔하지 않게
부신 부전4
13 (0.54)
5 (0.21)
흔하지 않게
17 (0.87)
9 (0.46)
흔하지 않게
뇌하수체염5
4 (0.17)
0
흔하지 않게
9 (0.46)
1 (0.05)
흔하지 않게
대사 및 영양 장애
고혈당증6
191 (7.99)
34 (1.42)
흔하게
204 (10.46)
18 (0.92)
매우 흔하게
저칼륨혈증7
181 (7.57)
46 (1.92)
흔하게
334 (17.13)*
88 (4.51)
매우 흔하게
당뇨병8
23 (0.96)
10 (0.42)
흔하지 않게
32 (1.64)
20 (1.03)
흔하게
각종 신경계 장애
길랭-바레 증후군
1(0.04)
1(0.04)
드물게
1 (0.05)
1 (0.05)
드물게
뇌염9
0
0
-
1 (0.05)
1 (0.05)
드물게
중증 근육 무력증
0
0
-
1 (0.05)
1 (0.05)
드물게
각종 눈 장애
포도막염10
6 (0.25)
0 (0.00)
흔하지 않게
3 (0.15)
1 (0.05)
흔하지 않게
각종 심장 장애
심근염11
14 (0.59)
4 (0.17)
흔하지 않게
23 (1.18) *
4 (0.21)
흔하게
심낭염
2 (0.08)
0 (0.00)
드물게
1 (0.05)
1 (0.05)
드물게
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침
359 (15.02)
5 (0.21)
매우 흔하게
293 (15.03)
5 (0.26)
매우 흔하게
호흡 곤란
180 (7.53)*
23 (0.96)
흔하게
180 (9.23)*
13 (0.67)
흔하게
폐염증12
114 (4.77)*
40 (1.67)
흔하게
151 (7.74)*
37 (1.90)
흔하게
각종 위장관 장애
설사13
281 (11.76)
20 (0.84)
매우 흔하게
395 (20.26)
35 (1.79)
매우 흔하게
구내염14
74 (3.1)
7 (0.29)
흔하게
181 (9.28)
22 (1.13)
매우 흔하게
결장염15
22 (0.92)
8 (0.33)
흔하지 않게
20 (1.03)*
8 (0.41)
흔하게
췌장염16
19 (0.79)
14 (0.59)
흔하지 않게
54 (2.77)
19 (0.97)
흔하게
간담도 장애
간염17
61 (2.55)*
31 (1.30)
흔하게
73 (3.74)*
33 (1.69)
흔하게
피부 및 피하 조직 장애
발진18
420 (17.57)
33 (1.38)
매우 흔하게
418 (21.44)
57 (2.92)
매우 흔하게
소양증
270 (11.30)
1 (0.04)
매우 흔하게
198 (10.15)
3 (0.15)
흔하게
백반증19
15 (0.63)
0
흔하지 않게
6 (0.31)
0
흔하지 않게
다형성 홍반
4 (0.17)
2(0.08)
흔하지 않게
1 (0.05)
0
드물게
스티븐스-존슨 증후군
1 (0.04)
1(0.04)
드물게
0
0
-
독성 표피 괴사 용해#,*
0
0
알 수 없음
0
0
알 수 없음
근골격 및 결합 조직 장애
관절통
229 (9.58)
4 (0.17)
흔하게
227 (11.64)
3 (0.15)
매우 흔하게
근육통
48 (2.01)
0
흔하게
80 (4.10)
3 (0.15)
흔하게
관절염20
25 (1.05)
4 (0.17)
흔하게
21 (1.08)
4 (0.21)
흔하게
근염21
18 (0.75)
5 (0.21)
흔하지 않게
14 (0.72)*
4 (0.21)
흔하지 않게
신장 및 요로 장애
신장염22
6 (0.25)
1 (0.04)
흔하지 않게
8 (0.41)
4 (0.21)
흔하지 않게
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로23
614 (25.69)
52 (2.18)
매우 흔하게
796 (40.82)
81 (4.15)
매우 흔하게
발열24
355 (14.85)
9 (0.38)
매우 흔하게
360 (18.46)
11 (0.56)
매우 흔하게
임상 검사
아스파르트산 아미노전이효소 증가
503 (21.05)
79 (3.31)
매우 흔하게
590 (30.26)
42 (2.15)
매우 흔하게
알라닌 아미노전이효소 증가
453 (18.95)
45 (1.88)
매우 흔하게
597 (30.62)
41 (2.1)
매우 흔하게
혈액 빌리루빈 증가25
31 2(13.05)
58 (2.43)
흔하게
271 (13.90)
18 (0.92)
매우 흔하게
혈액 알칼리 인산분해효소 증가
175 (7.32)
27 (1.13)
흔하게
132 (6.77)
5 (0.26)
흔하게
손상, 중독 및 시술 합병증
주입 관련 반응26
113 (4.73)
3 (0.13)
흔하게
123 (6.31)
12 (0.62)
흔하게
1 갑상선 저하증은 대표용어로 갑상선 저하증, 면역-매개 갑상선 저하증, 항-갑상선 항체 증가, 유리 티록신 감소, 유리 삼-요오드티로닌 감소, 삼-요오드티로닌 감소, 갑상선 호르몬 감소, 원발성 갑상선 저하증, 중추성 갑상선 저하증 및 티록신 감소를 포함한다.
2 갑상선 항진증은 대표용어로 갑상선 항진증, 면역-매개 갑상선 항진증, 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소, 유리 삼-요오드티로닌 증가, 유리 티록신 증가, 티록신 증가 및 삼-요오드티로닌 증가를 포함한다.
3 갑상선염은 대표용어로 갑상선염, 자가 면역성 갑상선염, 면역-매개 갑상선염, 무통성 갑상선염, 아급성 갑상선염을 포함한다.
4 부신 부전은 대표용어로 부신 부전, 애디슨병, 글루코코르티코이드 결핍, 면역-매개 부신 부전, 원발성 부신 부전 및 이차성 부신 피질부전을 포함한다.
5 뇌하수체염은 대표용어로 뇌하수체염, 뇌하수체기능저하증 및 림프구성 뇌하수체염을 포함한다.
6 고혈당증은 대표용어로 고혈당증 및 혈당 증가를 포함한다.
7 저칼륨혈증은 대표용어로 저칼륨혈증과 혈액 칼륨 감소를 포함한다.
8 당뇨병은 대표용어로 당뇨병, 1형 당뇨병, 당뇨성 케톤산증, 당뇨성 케톤증, 케톤산증 및 성인 잠재성 자가 면역성 당뇨를 포함한다.
9 뇌염은 대표용어로 면역-매개 뇌염을 포함한다.
10 포도막염은 대표용어로 포도막염, 홍채염, 홍채 섬모체염 및 맥락 망막염을 포함한다.
11 심근염은 대표용어로 심근염, 면역-매개 심근염 및 자가면역 심근염을 포함한다.
12 폐염증은 대표용어로 폐염증, 면역-매개 폐 질환, 간질성 폐 질환 및 기질성 폐렴을 포함한다.
13 설사는 대표용어로 설사 및 배변 잦음을 포함한다.
14 구내염은 대표용어로 구내염, 입 궤양 형성, 구강 점막 미란 및 아프타성 궤양을 포함한다.
15 결장염은 대표용어로 결장염, 면역-매개 소장 결장염, 궤양성 결정염 및 자가 면역성 결장염을 포함한다.
16 췌장염은 대표용어로 아밀라아제 증가, 리파아제 증가, 췌장염, 자가 면역성 췌장염 및 급성 췌장염을 포함한다.
17 간염은 대표용어로 간염, 간 독성, 간 기능 이상, 면역-매개 간염, 약물-유발 간 손상, 간 손상 및 자가 면역성 간염을 포함한다.
19 백반증은 대표용어로 백반증, 피부 색소 침착 저하, 피부 탈색소, 백색 피부증을 포함한다.
20 관절염은 대표용어로 관절염, 면역-매개 관절염 및 다발 관절염을 포함한다.
21 근염은 대표용어로 근염, 면역-매개 근염, 횡문근 융해 및 류마티스성 다발 근육통을 포함한다.
22 신장염은 대표용어로 신장염, 국소 분절성 사구체 경화증, 사구체 신염, 간질성 신세뇨관염, 면역-매개 신장 장애 및 면역-매개 신장염을 포함한다.
23 피로는 대표용어로 피로, 무력증, 병감(권태), 신체 기능 저하 및 기면을 포함한다.
24 발열은 대표용어로 체온 증가 및 발열 보고를 포함한다.
25 혈액 빌리루빈 증가는 대표용어로 혈액 빌리루빈 증가, 결합 빌리루빈 증가, 혈액 비결합 빌리루빈 증가 및 고빌리루빈 혈증을 포함한다.
26 주입 관련 반응은 대표용어로 발진, 주입 관련 반응, 오한, 홍반성 발진, 알레르기성 비염, 두드러기, 약물 과민성, 후두 부종, 후두 폐쇄, 반상 발진, 소양성 발진, 얼굴 종창, 아나필락시스 반응, 각막 부종, 알레르기성 피부염, 약물 발진, 안면 부종, 치은 종창, 입술 부종, 입술 종창, 입 종창, 알레르기성 소양증, 혀 부종, 과민반응 및 1형 과민반응을 포함한다. 아나필락시스 반응 및 아나필락시스성 쇼크를 포함한 아나필락시스 증례가 시판 후 환경에서 보고되었다.
* 치명적인 결과 포함.
# 시판 후 환경에서 보고됨.
3) 자발적 보고와 문헌 증례에서 수집된 약물 이상 반응 (빈도 알 수 없음)
다음과 같은 약물 이상 반응은 자발적 증례 보고와 문헌 증례를 통해 이 약의 사용에 따른 시판 후 경험으로부터 얻은 것이다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 그 빈도를 신뢰성 있게 추정할 수 없으므로 알 수 없음으로 분류된다.
기관계 대분류
약물이상반응
피부 및 피하 조직 장애:
스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성 표피 괴사 용해(TEN)1 (4. 일반적 주의 참조).
1치명적인 결과가 보고됨.
4) 특정 약물 이상반응
면역-관련 약물이상반응
아래 나열된 데이터는 임상연구에서 이 약을 단독 투여 시 약물이상반응에 대한 정보를 반영한다. 병용요법으로 이 약을 투여 시 약물이상반응에 대한 상세정보는 이 약의 단독요법과 비교하였을 때 임상적으로 유의미한 차이가 확인된 경우 제시되어 있다.
(1) 면역-관련 폐염증
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 폐염증은 2,390명의 환자 중 113명(4.7%)에서 발생하였고, 1등급(25명, 1%), 2등급(46명, 1.9%), 3등급(33명, 1.4%), 4등급(6명, 0.3%) 및 5등급(3명, 0.1%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 3.9개월(범위: 1일 ~ 55개월)이었고, 사례 지속 기간의 중앙값은 6개월(범위: 1+일 ~ 48.2+ 개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 44명(1.8%)에서 영구 중단되었고, 40명(1.7%)에서 이 약 치료가 일시 중단되었다.
113명의 환자 중 81명(71.7%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 초회 용량 중앙값은 72.5 mg/day(범위: 5~ 1250 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 49일(범위: 1일 ~ 39.6+개월)이었다. +는 중도절단된 관찰결과를 나타낸다. 113명의 환자 중 74명(65.5%)은 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 113명의 환자 중 2명(1.8%)은 면역억제 치료를 받았다. 폐염증은 113명 중 55명(48.7%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간의 중앙값은 2.4개월(범위: 6일 ~ 33.7개월)이었다.
(2) 면역-관련 간염
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 간염은 2,390명의 환자 중 30명(1.3%)에서 발생하였고, 1등급(2명, 0.1%), 2등급(7명, 0.3%), 3등급(15명, 0.6%) 및 4등급(6명, 0.3%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 1.1개월(범위:1일 ~ 34.8개월)이었고, 사례 지속 기간의 중앙값은 1.9개월(범위: 6일 ~ 6.6개월)이었다. 이 약은 6명(0.3%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 19명(0.8%)에서 일시 중단되었다.
30명의 환자 중 25명(83.3%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 100 mg/day(범위: 20 ~ 1250 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 64일(범위: 1일 ~ 50.9+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 30명의 환자 중 24명(80%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 30명의 환자 중 2명(6.7%)은 다른 면역억제 치료를 받았다. 간염은 30명 중 20명(66.7%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간의 중앙값은 27.5일(범위: 6일 ~ 6.6개월)이었다.
(3) 면역-관련 피부 이상반응
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 피부 이상반응은 2,390명의 환자 중 311명(13%)에서 발생하였고, 1등급(201명, 8.4%), 2등급(82명, 3.4%), 3등급(26명, 1.1%) 및 4등급 (2명, 0.1%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 1.5개월(범위: 1일 ~ 36.1개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 2.1개월(범위: 1일 ~ 61.6+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 3명(0.1%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는30명(1.3%)에서 일시 중단되었다.
311명의 환자 중 44명(14.1%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 30 mg/day(범위: 5 ~ 100 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 19일(범위: 1일 ~ 60.1+개월)이었다. +는 중도절단된 관찰결과를 나타낸다. 311명의 환자 중 19명(6.1%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 311명의 환자 중 2명(0.6%)은 면역억제 치료를 받았다. 피부 이상반응은 311명의 환자 중 208명(66.9%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간의 중앙값은 32일(범위: 1일 ~ 36.7개월)이었다.
(4) 면역-관련 결장염
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 결장염은 2,390명의 환자 중 19명(0.8%)에서 발생하였고, 1등급(1명, 0.04%), 2등급(10, 0.4%) 및 3등급(8, 0.3%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 6개월(범위: 6일 ~ 26.5개월)이었고 사례 지속 기간의 중앙값은 26일(범위: 5일 ~ 26.7개월)이었다. 이 약은 5명(0.2%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는10명(0.4%)에서 일시 중단되었다.
19명의 환자 중 17명(89.5%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 47.5 mg/day(범위: 30 ~ 312.5 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 29일(범위: 1일 ~ 29.7+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 19명의 환자 중 12명(63.2%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)으로 치료받았다. 19명 중 2명(10.5%)은 면역억제 치료를 받았다. 결장염은 19명의 환자 중 17명(89.5%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 26일(범위: 5일 ~ 26.7개월)이었다.
(5) 면역-관련 근염/횡문근융해증
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 근염/횡문근 융해는 2,390명의 환자 중 17명(0.7%)에서 발생하였고, 1등급(7명, 0.3%), 2등급(5명, 0.2%), 및 3등급(4명, 0.2%) 및 4등급(1명,0.04%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 1.6개월(범위:15일 ~ 39.2개월)이었고, 사례 지속 기간의 중앙값은 43일(범위: 5일 ~ 5.2개월)이었다. 이 약은 4명(0.2%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는9명(0.4%)에서 일시 중단되었다.
17명의 환자 중 9명(52.9%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 75 mg/day(범위: 5 ~ 120 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 45일(범위: 6일 ~ 7.1개월)이었다. 17명의 환자 중 8명(47.1%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)으로 치료받았다. 17명의 환자 중 1명(5.9%)이 면역억제 치료를 받았다. 근염/횡문근 융해는 17명 중 13명(76.5%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한지속기간 중앙값은 40.5일(범위: 5일 ~ 5.2개월)이었다.
(6) 면역-관련 내분비병증
갑상선 장애
갑상선 저하증
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 299명(12.5%)에서 갑상선 저하증이 발생하였고, 1등급(137명, 5.7%), 2등급(160명, 6.7%), 3등급(1명, 0.04%) 및 4등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 3.7개월(범위: 1일 ~ 29.9개월)이었다. 사례지속기간의 중앙값은 10.3개월(범위: 1+일 ~ 56+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 2명(0.1%)에서 영구 중단되었고12명(0.5%)에서 일시 중단되었다.
299명의 환자 중 2명(0.7%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량의 중앙값 10 mg/day(범위: 5 ~10 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 1.9개월(범위: 20일 ~ 5.1+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 고용량 전신 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 없었다. 195명이 호르몬 대체 요법을 받았다. 갑상선 저하증은 299명의 환자 중 103명(34.4%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 2.1개월(범위: 2.0일 ~ 27.0개월)이었다.
갑상선 항진증
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 118명(4.9%)에서 갑상선 항진증이 발생하였고, 1등급(95명, 4.0%), 2등급(22명, 0.9%) 및 3등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 2.1개월(범위: 6일 ~ 39.4개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 2.1개월(범위: 8일 ~ 48.4+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 1명(0.04%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 7명(0.3%)에서 일시 중단되었다.
118명의 환자 중 3명(2.5%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량의 중앙값은 30 mg/day(범위: 20 ~ 50 mg/day)였고 투여 기간의 중앙값 26일(범위: 25일 ~ 29일)이었다. 1명이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 118명의 환자 중 19명(16.1%)이 호르몬 대체 요법을 받았다. 갑상선 항진증은 118명의 환자 중 90명(76.3%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 1.4개월(범위: 8일 ~ 22.1개월)이었다.
갑상선염
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 25명(1%)에서 갑상선염이 발생하였고, 여기에는 1등급(12명, 0.5%) 및 2등급(13명, 0.5%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 2개월(범위: 14일 ~ 20.7개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 7.3개월(범위: 20일 ~ 34.5+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 어떠한 환자에서도 영구 중단되지 않았고, 이 약의 치료는 5명(0.2%)에서 일시 중단되었다.
25명의 환자 중 2명(8%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량의 중앙값은 22.5 mg/day(범위: 15 ~ 30 mg/day)였고 투여 기간은 1.4개월(범위: 1.2개월 ~ 1.7개월)이었다. 고용량 전신 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 없었다. 25명의 환자 중16명(64%)은 호르몬 대체 요법을 받았다. 갑상선염은 25명 중 9명(36%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 2개월(범위: 20일 ~ 15.3개월)이었다.
부신 부전
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 12명(0.5%)에서 부신 부전이 발생하였고, 2등급(7명, 0.3%), 3등급 (4명, 0.2%) 및 4등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 9.7개월(범위: 1.4개월 ~ 16.9개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 추정 불가능하였다(범위: 1개월 ~ 27.9+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 어떠한 환자에서도 영구 중단되지 않았고, 이 약의 치료는10명(0.4%)에서 일시 중단되었다. 12명 모두 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 20mg/day(범위: 2.5 ~ 375 mg/day)였고 투여기간의 중앙값은 추정 불가능하였다(범위: 35일 ~ 30.8+개월). 12명 중 3명(25%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 부신 부전은 12 중 3명(25%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 1.9개월(범위: 30일 ~ 13.6개월)이었다.
뇌하수체염
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 6명(0.3%)에서 뇌하수체염이 발생하였고, 모두 2등급이었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 8.7개월(범위: 22일 ~ 16.2개월)이었다. 사례지속 기간의 중앙값은 도달하지 않았다(범위: 70일 ~ 30+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 어떠한 환자에서도 영구 중단되지 않았고 1명(0.04%)에서 이 약 치료가 일시 중단되었다.
6명의 환자 중 5명(83.3%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량의 중앙값은 15 mg/day(범위: 5.0 ~ 112.5 mg/day)였다. 스테로이드 치료 기간 중앙값은 평가 불가능하였다(범위: 3.0일 ~ 29.8+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 6명의 환자 중 1명(16.7%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 뇌하수체염은 6명 중 1명(16.7%)에서 소실되었다. 소실된 사례에 대한 지속 기간은 2.3개월이었다.
당뇨병
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 16(0.7%)명에서 당뇨병이 발생하였고, 1등급(1명, 0.04%), 2등급(6명, 0.3%), 3등급(6명, 0.3%) 및 4등급(3명, 0.1%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 6.5개월(범위: 22일 ~ 36.1개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 도달하지 않았다(범위: 2일 ~ 44.5+개월) +는 중도 절단된 관찰결과를 나타냈다. 이 약은 4명(0.2%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 4명(0.2%)에서 일시 중단되었다.
당뇨병은 16명의 환자 중 2명(12.5%)에서 발생하였다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 22일(범위: 2일 ~ 3.6개월)이었다. 16명의 환자 중 14명(87.5%)이 당뇨병에 대해 인슐린을 투여받았다.
(7) 면역-관련 신장염 및 신기능 장애
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 5명(0.2%)에서 면역-관련 신장염 및 신기능 장애가 발생하였고, 1등급(1명, 0.04%), 2등급(3명, 0.1%), 및 3등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 2.1개월(범위: 15일 ~ 34.5개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 도달하지 않았다 (범위: 9일 ~ 16.2+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 1명(0.0.4%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 3명(0.1%)에서 일시 중단되었다.
5명의 환자 중 3명(60%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 90 mg/day(범위: 80 ~ 100 mg/day)였다. 투여 기간 중앙값은 도달하지 않았다(범위: 1.7+개월+ ~ 16+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 3명 모두 고용량 전신코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 5명의 환자 중 1명(20%)은 면역억제 치료를 받았다. 면역-관련 신장염 및 신 기능 장애는 5명의 환자 중 2명(40%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속 기간은 9일이었다.
(8) 면역-관련 심근염
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 15명(0.6%)에서 면역-관련 심근염이 발생하였고, 1등급(8명, 0.3%), 2등급(3명, 0.1%), 3등급(3명, 0.1%) 및 4등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 1.6개월(범위: 14일 ~ 33.6개월)이었고, 중앙값 사례지속기간의 중앙값은 5.1개월(4.0 ~ 26.4+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 7명(0.3%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 8명(0.3%)에서 일시 중단되었다.
15명의 환자 중 10명(66.7%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 75 mg/day(범위: 20 ~ 200 mg/day)이었고 투여 기간 중앙값은 28.5일(범위: 1일 ~ 2.4+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 15명 중 9명(60%)이 고용량 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 15명의 환자 중 1명(6.7%)은 면역억제 치료를 받았다. 심근염은 15명 중 9명(60%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 1.2개월(범위: 4일 ~ 15.6개월)이었다.
(9) 주입 관련 반응
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 113명(4.7%)에서 주입 관련 반응이 발생하였고, 1등급(74명, 3.1%), 2등급(36명, 1.5%), 3등급(2명, 0.1%) 및 4등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다. 113명 중 23명(20.4%)이 코르티코스테로이드로 치료받았다.
이 약은 4명(0.2%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 17명(0.7%)에서 일시 중단되었다.
아나필락시스 반응과 아나필락시스성 쇼크를 포함한 아나필락시스 증례가 시판 후 환경에서 보고되었다.
(10) 실험실적 이상
이 약의 단독요법에 대한 9개의 통합 연구와 이 약과 항암화학요법의 병용요법에 대한 9개의 통합 연구 데이터 세트로부터 일상적인 혈액학 또는 생화학 실험실 검사치에서 임상적으로 유의미한 이상이 표 2에 제시되었다.
표 2. 이 약의 단독요법(N=2,390) 및 항암화학요법과의 병용요법(N=1,950)에서 베이스라인 대비 심화된 실험실적 이상
이 약의 단독요법
N=2,390
이 약과 항암화학요법의 병용요법
N=1,950
실험실적 이상 매개변수*
모든 등급 n(%)
3-4등급
n(%)
빈도 범주
(모든 등급)
모든 등급 n(%)
3-4등급
n(%)
빈도 범주
(모든 등급)
혈액학적 매개변수
헤모글로빈 증가
91 (3.9)
2 (0.1)
흔하게
39 (2.1)
-
흔하게
헤모글로빈 감소
905 (38.8)
108 (4.6)
매우 흔하게
1559 (82)
269 (14.2)
매우 흔하게
백혈구 감소
372 (16)
19 (0.8)
매우 흔하게
1454 (76.5)
443 (23.3)
매우 흔하게
림프구 증가
44 (2)
3 (0.1)
흔하게
38 (3.3)
1 (0.1)
흔하게
림프구 감소
897 (40.8)
194 (8.8)
매우 흔하게
714 (61.5)
208 (17.9)
매우 흔하게
중성구 감소
280 (12.7)
39 (1.8)
매우 흔하게
1499 (79.7)
887 (47.2)
매우 흔하게
혈소판 감소
361 (15.5)
25 (1.1)
매우 흔하게
1148 (60.4)
267 (14.1)
매우 흔하게
생화학적 매개변수
알라닌 아미노전이효소 증가
741 (31.8)
63 (2.7)
매우 흔하게
794 (41.8)
66 (3.5)
매우 흔하게
알부민 감소
799 (34.3)
17 (0.7)
매우 흔하게
887 (46.7)
9 (0.5)
매우 흔하게
알칼리 인산분해효소 증가
759 (32.6)
74 (3.2)
매우 흔하게
593 (31.3)
15 (0.8)
매우 흔하게
아스파르트산 아미노전이효소 증가
838 (36)
111 (4.8)
매우 흔하게
883 (46.5)
58 (3.1)
매우 흔하게
빌리루빈 증가
502 (21.6)
62 (2.7)
매우 흔하게
500 (26.3)
38 (2)
매우 흔하게
크레아틴 키나아제 증가
259 (20.7)
24 (1.9)
매우 흔하게
433 (23.9)
41 (2.3)
매우 흔하게
크레아티닌 증가
333 (14.3)
24 (1)
매우 흔하게
420 (22.1)
35 (1.8)
매우 흔하게
칼륨 증가
236 (10.2)
19 (0.8)
매우 흔하게
263 (13.8)
24 (1.3)
매우 흔하게
칼륨 감소
348 (15)
65 (2.8)
매우 흔하게
571 (30)
144 (7.6)
매우 흔하게
나트륨 증가
142 (6.1)
2 (0.1)
흔하게
127 (6.7)
5 (0.3)
흔하게
나트륨 감소
763 (32.8)
151 (6.5)
매우 흔하게
1025 (53.9)
219 (11.5)
매우 흔하게
*각 검사 이상 발생률은 베이스라인 및 최소 1개 이상 베이스라인 후 실험실 측정값을 사용할 수 있었던 환자 수에 근거한다: 단독요법(범위: 1,254 ~ 2,331명), 병용요법(범위: 1,161 ~ 1,901)
(11) 면역원성
전체적으로, 매 2주마다 0.5 – 10 mg/kg, 매 3주마다 2 – 5 mg/kg, 매 3주마다 1회200 mg(선행 요법으로 매 3주마다 1회200 mg 투여 후 보조 요법으로 매 6주마다 400 mg 투여 포함)을 포함한 모든 용량 수준에서 이 약을 투여한 후20.8% (항약물 항체(ADA) 평가 가능한 환자 4035명 중 839명)의 치료-유발 ADA가 관찰되었다. 중화 항체는 이러한 4035명 중 45명(1.1%)에서 검출되었다.
이 약을 단독요법으로 또는 항암화학요법과의 병용요법으로 200 mg의 권장 용량을 매 3주마다 투여받은 ADA 평가 가능한 환자 3674명 중, 776명(21.1%)에서 치료-유발 ADAs가 있었고, 치료-유발ADA의 발생은 단독요법의 경우 16.8% (1822명 중 307명), 병용요법의 경우 25.3% (1852명 중 469명)였다. 중화 항체(Nabs)는 45명(1.2%)에서 검출되었다. 중화 항체의 발생은 단독요법의 경우 1.3%(1822명 중 23명), 병용요법의 경우 1.2%(1852명 중 22명)였다. 집단 약동학 분석에서, ADA 상태는 청소율에 대한 통계적으로 유의한 공변량인 것으로 확인되었으나, 티슬렐리주맙에 대한 치료 후 발생한 ADA의 존재는 약동학, 유효성 또는 안전성에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.
일반적 주의
1) 면역-관련 약물 이상반응
이 약으로 치료받는 동안 치명적인 사례를 포함하는 면역관련 약물이상반응이 보고되었다 (3. 이상사례 참조). 이러한 사례의 대부분은 이 약 투여 일시 중단, 코르티코스테로이드 투여 및/또는 지지요법을 통해 개선되었다. 면역 관련 약물이상반응은 이 약의 마지막 투여 후에도 보고되었다. 1개 이상의 신체 기관계에 영향을 미치는 면역 관련 약물이상반응이 동시에 발생할 수 있다.
면역 관련 약물이상반응이 의심되는 경우, 병인을 확인하고 감염을 포함한 다른 병인을 배제할 수 있는 적절한 평가가 수행되어야 한다. 이상반응의 중증도에 따라 이 약의 투여를 보류하고 코르티코스테로이드를 투여해야 한다 (용법·용량 참조). 제한된 임상시험 데이터에 근거하여, 코르티코스테로이드 치료로 면역 관련 이상반응이 조절되지 않는 환자에게는 다른 전신 면역억제제 투여를 고려할 수 있다 (용법·용량 및 3. 이상사례 참조). 1등급 이하로 호전되면 코르티코스테로이드 감량을 시작하고 최소 1개월 이상 지속해야 한다.
(1) 면역-관련 폐염증(Pnemunonitis)
이 약을 투여 받은 환자에서 치명적인 사례를 포함하는 면역 관련 폐염증이 보고되었다. 환자에게 폐염증의 징후 및 증상이 있는지 모니터링 해야 한다. 폐염증이 의심되는 환자를 방사선 촬영으로 평가해야 하고, 감염성 또는 질병 관련 병인은 배제되어야 한다.
용법·용량 표 1에 권장된 용량 조절에 따라 면역 관련 폐염증이 있는 환자를 관리해야 한다.
(2) 면역-관련 간염
이 약을 투여 받은 환자에서 치명적인 사례를 포함하여 면역 관련 간염이 보고되었다. 간염의 증상과 징후 및 간기능의 변화에 대해 환자를 모니터링 해야 한다. 간기능검사를 베이스라인에서 그리고 치료 중 정기적으로 수행해야 한다.
용법·용량 표 1에 권장된 용량 조절에 따라 면역 관련 간염이 있는 환자를 관리해야 한다.
(3) 면역-관련 피부 반응
이 약을 투여 받은 환자에서 면역 관련 피부 발진 또는 피부염이 보고되었다. 의심되는 피부 반응의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링을 해야 하고, 다른 원인은 배제되어야 한다. 피부 이상반응의 중증도에 근거하여, 용법·용량 표 1에 권장된 용량 조절에 따라 이 약의 투여를 보류하거나 영구 중단해야 한다.
이 약을 투여 받은 환자에서 다형성 홍반 (EM), 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성 표피 괴사 용해(TEN)를 포함한 중증 피부 이상반응 (SCARs) 사례가 보고되었으며 일부는 치명적인 결과를 초래하였다 (3. 이상사례 참조). 환자들의 SCARs의 징후 또는 증상 (예: 발열 전구증상, 독감 유사 증상, 점막 병변 또는 진행성 피부 발진)에 대해 모니터링을 해야 하며, 다른 원인은 배제되어야 한다. SCARs가 의심되는 경우, 이 약의 투약을 보류하고 환자 평가 및 치료를 위해 환자를 전문 의료기관으로 진료 의뢰해야 한다. SCARs가 확인된 경우 이 약을 영구 중단해야 한다 (용법·용량 표 1 참고).
(4) 면역-관련 결장염
이 약으로 치료받은 환자에서 빈번한 설사와 관련이 있는 면역-관련 결장염이 보고되었다. 결장염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다. 감염성 및 질병 관련 병인은 배제되어야 한다.
용법·용량 표 1에 권장된 용량 조절에 따라 면역-관련 결장염이 있는 환자를 관리해야 한다.
(5) 면역-관련 내분비병증
이 약을 투여 시, 갑상선 장애, 부신 부전, 뇌하수체염 및 당뇨병을 포함한 면역-관련 내분비병증이 보고되었다. 특정 내분비병증에 따라 지지요법이 필요할 수 있다. 면역-관련 내분비병증의 경우, 장기간의 호르몬 대체 요법 (HRT)가 필요할 수 있다.
용법·용량 표 1에 권장된 용량 조절에 따라 면역-관련 내분비병증이 있는 환자를 관리해야 한다.
갑상선 장애
이 약으로 치료받은 환자에서 갑상선 항진증, 갑상선 저하증 및 갑상선염을 포함한 갑상선 장애가 보고되었다. 갑상선염은 내분비병증 유무와 상관없이 발생될 수 있다. 갑상선 저하증은 갑상선 항진증을 수반할 수 있다. 갑상선 기능 변화와 갑상선 장애의 임상적 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다(치료 시작 시, 치료 중 주기적으로, 임상 평가에 근거하여 지시된 대로). 갑상선 저하증은 치료 중단과 코르티코스테로이드 투여 없이 HRT로 관리 가능하다. 갑상선 항진증은 증상에 따라 관리될 수 있다 (용법·용량 참조).
부신 부전
이 약으로 치료받은 환자에서 부신 부전이 보고되었다. 부신 부전의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다. 부신 기능 및 호르몬 수치의 모니터링이 고려되어야 한다. 임상적으로 지시된 대로 코르티코스테로이드 및 HRT를 투여해야 한다 (용법·용량 참조).
뇌하수체염
이 약으로 치료받은 환자에서 뇌하수체염이 보고되었다. 뇌하수체염이 뇌하수체기능저하증을 유발할 수 있다. 뇌하수체염/뇌하수체 기능저하증의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다. 뇌하수체 기능 및 호르몬 수치에 대한 모니터링을 고려해야 한다. 임상적으로 지시된 대로 코르티코스테로이드 및 HRT를 투여해야 한다 (용법·용량 참조).
당뇨병
이 약으로 치료받은 환자에서 당뇨병성 케톤산증을 포함한 당뇨병이 보고되었다. 고혈당증 또는 당뇨병의 기타 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다. 당뇨병에는 인슐린을 투여해야 한다. 중증 고혈당증 또는 케톤산증 (≥3등급)이 있는 환자에서는 이 약의 치료를 보류하고 항-고혈당 치료제를 투여해야 한다 (용법·용량 참조). 대사조절이 달성되면, 이 약의 치료를 재개해야 한다.
(6) 신기능 장애를 동반하는 면역-관련 신장염
이 약으로 치료받은 환자에서 신기능 장애를 동반하는 면역-관련 신장염이 보고되었다. 신기능 변화 (혈청 크레아티닌 상승)에 대해 환자를 모니터링 해야 하며, 신기능 장애의 다른 원인은 배제되어야 한다.
용법·용량 표 1에 권장된 용량 조절에 따라 신기능 장애를 동반하는 면역-관련 신장염이 있는 환자를 관리해야 한다.
(7) 기타 면역-관련 약물 이상반응
기타 임상적으로 중요한 면역-관련 이상반응이 이 약으로 치료받은 환자에서 보고되었다: 근염, 심근염, 관절염, 류마티스 다발성 근육통, 심낭염, 면역 혈소판 감소증, 뇌염, 중증 근육 무력증, 쇼그렌 증후군 및 길랭-바레 증후군 (3. 이상사례 참고).
용법·용량 표 1에 권장된 용량 조절 및 현재 적용가능한 국내 치료지침에 따라 기타 면역-관련 약물 이상반응을 경험한 환자를 관리해야 한다.
(8) 고형장기 이식 거부반응
PD-1 억제제로 치료받은 환자의 시판 후 환경에서 고형장기 이식 거부반응이 보고되었다. 이 약으로 치료 시 고형장기 이식을 받은 환자에서 거부반응의 위험이 증가할 수 있다. 이러한 환자에서 잠재적인 장기 거부반응의 위해성에 대비 이 약 치료의 유익성을 고려해야 한다.
2) 주입 관련 반응
중증 주입 관련 반응 (3등급 이상)은 이 약을 투여받은 환자에서 보고되었다 (3. 이상사례 참조). 주입 관련 반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 아나필락시스 반응과 아나필락시스성 쇼크를 포함한 아나필락시스 증례가 시판 후 환경에서 보고되었다. 주입 관련 반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다.
용법·용량 표 1에 권장된 대로 주입 관련 반응을 관리해야 한다.
3) 임상 연구에서 제외된 환자
다음 중 어느 하나라도 해당되는 환자는 임상 연구에서 제외되었다: 기본 ECOG 성능 점수가 2 이상; 활동성 뇌 또는 연수막 전이; 활동성 자가면역 질환 또는 재발할 수 있는 자가면역 질환의 병력; 연구 치료 전 14일 이내에 코르티코스테로이드(>10mg/일 프레드니손 또는 동등한 것) 또는 기타 면역억제제를 사용한 전신 치료가 필요한 모든 상태; 활동성 또는 치료되지 않은 HIV; 치료되지 않은 B형 간염 또는 C형 간염 보균자; 간질성 폐질환의 병력; 연구 치료 전 14일 이내에 생백신 투여; 연구 치료 전 14일 이내에 전신 요법이 필요한 감염; 다른 단클론 항체에 대한 심각한 과민증 병력. 데이터가 없는 경우, 개인별로 잠재적 유익성/위험성을 신중하게 고려한 후 이러한 집단에서 이 약을 주의해서 사용해야 한다.
4) 나트륨 조절 식이요법을 받는 환자
이 약의 1ml에는 0.069mmol(또는 1.6mg)의 나트륨이 함유되어 있다. 이 약은 10ml 바이알당 16mg의 나트륨이 함유되어 있으며 이는 WHO가 권장하는 성인 일일 최대 나트륨 섭취량 2g의 0.8%에 해당한다.
5) 운전 및 기계조작 능력에 미치는 영향
이 약은 운전 및 기계의 사용능력에 약간의 영향을 미친다. 일부 환자들에서, 이 약 투여 후 피로가 보고되었다 (3. 이상사례 참조)
상호작용
이 약은 이화작용을 통해 순환혈액에서 제거되는 인간화 단일클론 항체이다. 따라서, 공식적인 약동학적 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 단일클론 항체는 사이토크론 P450 (CYP) 효소 또는 기타 약물 대사 효소에 의해 대사되지 않으므로, 병용 투여 의약품에 의한 이러한 효소의 억제 또는 유도가 이 약의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.
약력학적 활성 및 유효성을 방해할 수 있는 잠재적인 가능성이 있으므로, 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드 (10 mg/day 프레드니손 또는 동등한 용량)를 제외하고, 이 약 투여 시작 전에 베이스라인에서 전신 코르티코스테로이드 및 다른 면역억제제의 사용을 피해야 한다. 그러나, 이 약 투여 후 면역-관련 약물이상반응 치료를 위해 전신 코르티코스테로이드 및 다른 면역억제제는 사용할 수 있다 (3. 이상사례 참고).
이 약을 항암화학요법과 병용 투여시, 두 요법을 같은 날에 투여하는 경우, 이 약을 항암화학요법보다 먼저 투여해야 한다. 항암화학요법 관련 이상반응의 예방을 위한 전처치 약물로서 코르티코스테로이드 사용에 대한 권고사항은 이 약과 병용 투여되는 항암화학요법에 대한 처방정보를 참고한다 (용법·용량 참조).
이 약으로 치료가 요구되는 임상적 상태가 아니라면, 효과적인 피임법을 사용하지 않는 가임여성에게 이 약을 사용해서는 안 된다. 임신 가능성이 있는 여성은 치료 기간 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임법(임신율이 1% 미만이 되는 방법)을 사용해야 한다.
2) 임부
임부에 대한 이 약 투여와 관련하여 사용 가능한 데이터는 없다. 작용기전에 근거하여, 이 약은 임부에게 투여 시 태아에게 위해를 일으킬 수 있다. (12. 전문가를 위한 정보 참조).
이 약에 대한 동물생식연구는 수행되지 않았다. 그러나, 임신한 마우스모델에서, PD-1/PD-L1 신호전달 차단은 태아에 대한 내성을 방해하고 태아 손실 증가를 유발하는 것으로 나타났다. 인간 IgG4 (면역글로불린)은 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있다. 따라서, IgG4 변이체인 티슬렐리주맙은 모체에서 발달 중인 태아로 전달될 수 있는 잠재적인 가능성이 있다. 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험이 있음을 알려야 한다.
이 약의 치료가 요구되는 임상적 상태가 아닌 한, 임신중인 여성에게 이 약을 사용해서는 안 된다.
3) 수태능
인간의 생식능력에 대한 이 약의 영향에 대한 임상 데이터는 없다. 이 약에 대한 생식 및 발생 독성 연구는 수행되지 않았다. 3개월 반복 독성 연구에 따르면, 이 약을 13주 동안 2주마다 3, 10 또는 30mg/kg의 용량으로 투여했을 때 (7회 투여) 시노몰구스 원숭이의 수컷 및 암컷 생식 기관에 눈에 띄는 영향은 없었다 (12. 전문가를 위한 정보 중 4) 독성시험정보 참조).
수유부에 대한 투여
이 약이 인간의 모유로 분비되는지 알려지지 않았다. 모유 수유 중인 신생아/유아 및 모유 생성에 대한 영향에 관한 정보는 없다.
모유수유를 받는 신생아/유아에 대한 이 약의 중대한 약물이상반응의 가능성이 있으므로, 여성에게 치료 중 그리고 이 약을 최종 투여한 후 최소 4개월 동안 모유 수유를 하지 않도록 한다.
소아에 대한 투여
저체중 출생아, 신생아, 영아, 유아 또는 소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다(사용 경험이 없음).
고령자에 대한 투여
65 세 미만 환자와 65~74 세 환자 사이에서 이 약의 단독요법 또는 병용요법으로 안전성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았다. 75 세 이상 환자에 대한 자료는 제한적이다.
적용상의 주의
1) 배합 비적합: 호환성에 대한 연구가 없는 상황에서, 다른 제품과 혼합해서는 안 된다.
2) 개봉 후 즉시 희석하고, 희석 후 즉시 주입해야 한다.
3) 이 약은 보존제를 포함하지 않는다. 2 ~ 8°C에서 24시간 동안의 화학적 물리적 사용중 안정성이 입증되었다. 24시간은 냉장 (2 ~ 8°C)에서 20시간 이내로 희석용액을 보관하는 시간, 주입을 완료하는데 필요한 시간 및 상온 (25°C 이하)에 도달하는데 소요되는 시간 (4시간이내)을 포함한다. 미생물학적 관점에서 희석방법이 미생물오염을 배제하지 않는 한, 제품은 희석 후 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않을 경우 사용 중 보관시간 및 조건은 사용자의 책임이다. 희석된 용액은 동결해서는 안된다.
4) 사용 및 취급방법
(1) 바이알은 일회용이며, 각 바이알은 100mg의 티슬렐리주맙을 포함한다.
(2) 주입용 희석용액은 무균기법으로 의료전문가가 준비해야 한다.
(3) 주입용 용액 준비
① 매 용량마다 이 약 바이알 2개가 필요하다. 흔들지 않도록 주의하면서 냉장고에서 바이알을 꺼낸다.
② 투여하기 전에 입자상 물질 및 변색 여부에 대해 각 바이알을 육안 검사한다. 농축용액은 투명하거나 약간 유백광을 띠는 무색에서 미황색의 용액이다. 용액이 혼탁하거나 눈에 띄는 입자 또는 변색이 관찰된 경우, 바이알을 사용해서는 안 된다.
③ 바이알을 흔들지 말고 부드럽게 뒤집어 준다. 바이알 2개(총 200 mg/20 ml)에서 용액을 꺼내어 염화나트륨 9 mg/ml (0.9%)가 들어 있는 정맥내 (I.V.) 주입백으로 옮기고 최종 농도가 2 ~ 5 mg/ml인 희석용액을 준비한다. 거품이 발생하거나 또는 용액의 과도한 전단을 피하기 위해 부드럽게 뒤집으면서 희석용액을 혼합한다.
(4) 투여
① 체표면적이 약 10 cm²인 멸균, 비발열성, 저단백결합 0.2 또는 0.22 µm 내장 또는 부착형 필터가 있는 정맥투여 라인을 통해 희석한 이 약 용액을 정맥주입으로 투여한다.
② 첫 주입은 60분에 걸쳐서 진행되어야 한다. 이상이 없을 경우, 후속 주입은 30분에 걸쳐서 투여할 수 있다.
③ 동일한 주입 라인을 통해 다른 약물을 병용 투여해서는 안 된다.
④ 티슬렐리주맙을 정맥내 일시주사(push) 혹은 단회 일시주사(bolus)로 투여해서는 안 된다.
⑤ 정맥주사선은 주입 종료 시 반드시 관류(Flush)한다.
⑥ 바이알에 남은 미사용 잔여분은 폐기해야 한다.
(5) 폐기와 관련된 주의
미사용 의약품 또는 폐기물은 국내 요건에 따라 폐기해야 한다.
과량투여 및 처치
이 약의 과량투여에 대한 정보는 없다. 과량투여가 발생한 경우, 약물이상반응의 징후 또는 증상이 있는지 환자를 면밀하게 모니터링하고, 즉시 적절한 증상 치료를 시작해야 한다.
보관 및 취급상의 주의
1) 냉장 보관 (2°C – 8°C). 얼리지 말 것.
2) 빛으로부터 보호하기 위해 최초 제공된 카톤 박스에 보관한다.
3) 이 약은 어린이의 눈과 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 한다.
기타
전문가를 위한 정보
1) 약력학적 특징
약물 치료군 (ATC)
약물치료군:단클론 항체. ATC code: L01FF09
작용기전
티슬렐리주맙은 PD-1에 대한 인간화 면역글로불린 G4 (IgG4) 변이체 단일클론 항체이며, 인간 PD-1의 세포외 부위에 높은 특이성과 친화도로 결합한다. 시험관내 세포기반 시험에서 티슬렐리주맙은 PD-L1과 PD-L2의 결합을 경쟁적으로 차단하고, PD-1 매개 음성 신호전달을 억제하며, T 세포에서 기능적 활성을 강화한다.
2) 약동학적 특징
티슬렐리주맙의 약동학(PK)은 2주마다 0.5 ~ 10 mg/kg, 3주마다 2.0 및 5.0 mg/kg, 3주마다 200 mg 용량으로 티슬렐리주맙을 투여 받은 진행성 악성종양 환자 3,091명으로부터 얻은 농도 데이터를 이용한 집단 PK 분석을 사용하여 특성을 분석하였다.
90% 항정상태 레벨 도달 시간은 3주마다 200 mg을 투여한 후(Q3W) 약 84일(12주)이며, 티슬렐리주맙 PK 노출의 항정상태 축적비는 약 2배이다.
흡수
티슬렐리주맙은 정맥내 경로로 투여되므로, 즉시 완전한 생체 이용이 가능하다.
분포
집단약동학 분석 결과에 따르면, 항정상태 분포용적은 6.42 L이며, 분포가 제한된 전형적인 단일클론 항체이다.
생체내 변환
티슬렐리주맙은 이화 경로를 통해 작은 펩타이드와 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.
제거
집단 PK 분석 결과에 근거하여, 티슬렐리주맙의 청소율은 0.153 L/day였고 개인간 변동성은 26.3%였으며, 기하평균 말기 반감기는 약 23.8일이었고, 변이계수(CV)는 31%였다.
선형성/비선형성
2주마다 또는 3주마다 0.5 mg/kg ~ 10 mg/kg요법 (3주마다 200 mg을 포함하여) 으로 투여할 시, 티슬렐리주맙의 PK는 선형성인 것으로 관찰되었으며, 노출은 용량 비례성이었다.
특수 집단
티슬렐리주맙 PK에 대한 다양한 공변량의 효과는 집단 PK 분석에서 평가되었다. 다음의 요인들은 티슬렐리주맙의 노출에 임상적으로 관련이 있는 영향을 미치지 않았다: 연령 (범위 18 ~ 90세), 체중 (범위 32 ~ 130 kg), 성별, 인종 (백인, 아시아인 및 기타), 경증 내지 중등증 신장애 (크레아티닌 청소율 [CLCr] ≥30 ml/min), 경증 내지 중등증 간장애 (총 빌리루빈 ≤3 x ULN 및 모든 AST), 종양 부담(tumour burden).
신장애
신장애 환자에 대한 티슬렐리주맙의 전용연구는 수행되지 않았다. 티슬렐리주맙의 집단 PK 분석에서, 경증 신장애 (CLCr 60 ~ 89 ml/min, n=1,046) 환자 또는 중등증 신장애 (CLCr 30 ~ 59 ml/min, n=320) 환자와 신기능 정상 (CLCr ≥90 ml/min, n=1,223) 환자 간에 티슬렐리주맙 청소율에서 임상적으로 관련된 차이는 확인되지 않았다. 경증 및 중등증 신장애는 이 약의 노출에 영향을 미치지 않았다 (용법·용량 참고). 제한된 수의 중증 신장애환자(n=5)에 근거하여 중증신장애가 티슬렐리주맙의 약동학에 미치는 영향은 확실하지 않다.
간장애
간장애 환자에 대한 티슬렐리주맙의 전용 연구는 수행되지 않았다. 티슬렐리주맙의 집단 PK 분석에서, 경증 간장애 (빌리루빈 ≤ ULN 및 AST >ULN 또는 빌리루빈 >1.0 ~ 1.5 x ULN 및 모든 AST, n=396) 환자 또는 중등증 간장애 (빌리루빈 >1.5 ~ 3 x ULN 및 모든 AST; n=12) 환자를 간기능 정상 (빌리루빈 ≤ ULN 및 AST ≤ ULN, n=2,182) 환자와 비교할 때, 티슬렐리주맙의 청소율에서 임상적으로 관련된 차이는 확인되지 않았다 (용법·용량 참고). 제한된 수의 중증 간 장애 환자(빌리루빈 >3 x ULN 및 모든 AST, n = 2)를 기반으로 중증 간 장애가 티슬렐리주맙의 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.
3) 임상시험 정보
식도편평세포암(ESCC)
식도편평세포암의1차 치료 RATIONALE-306
이전에 치료받은 적이 없는, 절제 불가능, 국소 진행성, 재발성, 또는 전이성 식도 편평 세포 암(ESCC) 환자에서 이 약과 항암화학요법 병용요법의 유효성을 위약과 항암화학요법의 병용요법과 비교한 다기관, 무작위배정, 이중-눈가림, 위약 대조 글로벌 3상 연구이다.
환자들은 종양 PD-L1 발현 수준에 관계없이 등록되었다. 가능한 경우, 보관/채취한 종양 조직 표본을 PD-L1 발현 상태에 대해 후향적으로 검사를 실시하였다. PD-L1 발현은 종양 및 종양 관련 면역 세포 모두에 대해 PD-L1 염색을 확인하는 Ventana PD-L1(SP263) 분석 검사를 이용하여 중앙 실험실에서 평가하였다.
이 연구에서 활동성 연수막병 또는 조절되지 않는 뇌 전이, 활동성 자가 면역 질환, 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제를 필요로 하는 의학적 상태가 있거나, 치료가 불가능한 루(fistula) 또는 완전 식도 폐쇄가 명백한 환자는 제외되었다. 이 연구는 항암화학방사선요법 또는 근치적 목적의 수술로 치료가 불가능한 환자를 등록하였다. 진행성 또는 전이성 질병에 대해 이전에 전신 치료를 받은 적이 있는 환자는 제외되었다. 이전에 백금 기반 항암화학요법으로 선행/보조 요법을 받은 경우, 최소 6개월의 무치료 기간이 요구되었다.
환자들은 무작위 배정되어(1:1) 이 약을 매 3주마다 200mg씩 혹은 위약을 21일 주기로 연구자가 선택한 항암화학요법(ICC)과 병용 투여 받았다. 2제 항암화학요법은 다음과 같이 구성되었다:
⦁ 백금(시스플라틴 [60 ~ 80 mg/m2 IV, 1일째 또는 2일째] 또는 옥살리플라틴 [130 mg/m2 IV, 1일째 또는 2일째]) 과 플루오로피리미딘(5-FU [750 ~ 800 mg/m2 IV, 1-5일째] 또는 카페시타빈 [1,000 mg/m2 1일 2회 경구 투여, 1-14일째]), 또는
⦁ 백금(시스플라틴 [60 ~ 80 mg/m2 IV, 1일째 또는 2일째] 또는 옥살리플라틴 [130 mg/m2 IV, 1일째 또는 2일째]) 과 파클리탁셀(175 mg/m2 IV, 1일째)
연구 기간 동안 치료군 간의 또는 플루오로피리미딘과 파클리탁셀 간의 교차 전환은 허용되지 않았다.
무작위배정은 지리상의 지역(아시아[일본 제외] vs 일본 vs 기타 지역), 이전의 근치적 치료(유 vs 무) 및 연구자가 선택한 항암화학요법(ICC; 백금 + 플루오로피리미딘 vs 백금 + 파클리탁셀)에 따라 층화하였다.
이 약의 투여는 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 계속하였다. 초기 연구자가 평가한 RECIST v1.1에 따른 질환 진행 이후에도 연구자가 이 약의 투여가 환자에 임상적 유익성이 있다고 판단하고, 질환 진행이 확인될 때까지 이 약을 견딜 수 있는 경우에 한하여 허용되었다. 종양 평가는 처음 48주 동안에는 6주마다 실시하였고 이후에는 9개월마다 실시하였다.
1차 평가변수는 ITT(intent-to-treat) 모집단의 전체 생존 (Overall Survival, OS)이었다. 2차 평가변수는 PD-L1 양성(PD-L1 점수 ≥ 10%) 집단에서 RECIST v1.1에 따라 연구자가 평가한 무진행 생존(Progression-Free Survival, PFS), 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR) 및 반응지속기간(Duration of Response, DoR)이었다.
총 649명의 환자가 이 약과 항암화학요법의 병용요법(n=326) 또는 위약과 항암화학요법과의 병용요법(n=323)에 무작위 배정되었다. 모든 무작위 배정된 환자에 대한 연구 집단 특성은 연령 중앙값 64세(범위: 26 ~ 84세), 65세 이상 48.1%, 남성 86.7%, 아시아인 74.9%, 백인 23.9%이었다. 86.4%가 연구 등록 시 전이성 질환을 가지고 있었고 13.6%는 국소 진행성 질환을 가지고 있었다. 환자들은 편평 세포 암이 조직학적으로 확인되었다(99.8%). 베이스라인 ECOG 신체활동도 점수는 0 (32.8%) 또는 1 (67.2%)이었다.
RATIONALE-306에서 위약 + 항암화학요법 병용요법군과 비교하여 이 약 + 항암화학요법 병용요법군에 무작위 배정된 환자에 대해 OS의 통계적으로 유의한 개선이 입증되었다. 최소 추적관찰 기간은 이 약 + 항암화학요법군에서 15.2개월이었고 위약 + 항암화학요법군에서 15.4개월이었다. 유효성 결과는 표 3 및 그림 1에 제시되어 있다.
표 3. RATIONALE-306 유효성 결과 (ITT 분석세트)
평가 지표
이 약 + 항암화학요법
(N = 326)
위약 + 항암화학요법
(N = 323)
전체생존(OS)
사망, n (%)
196 (60.1)
226 (70)
중앙값 (개월) (95% CI)a
17.2 (15.8, 20.1)
10.6 (9.3, 12.1)
층화 위험비 (95% CI) a, c
0.66 (0.54, 0.80)
p-값 b
<0.0001
무진행생존(PFS)d, h
질병 진행 혹은 사망, n (%)
220 (67.5)
254 (78.6)
중앙값 (개월) (95% CI)
7.3 (6.9, 8.3)
5.6 (4.9, 6.0)
층화 위험비 (95% CI)
0.62 (0.52, 0.75)
p-값 b
<0.0001
객관적 반응률(ORR) d, f
ORR, n
207
137
ORR, % (95% CI) e
63.5 (58, 68.7)
42.4 (37, 48)
CR, n (%)
15 (4.6)
8 (2.5)
PR, n (%)
192 (58.9)
129 (39.9)
SD, n (%)
83 (25.5)
122 (37.8)
p-값 g
<0.0001
연구자에 의해 확인된 객관적 반응률(ORR)
ORR, n
184
117
ORR, % (95% CI)e
56.4 (50.9, 61.9)
36.2 (31.0, 41.7)
CR, n (%)
13 (4)
8 (2.5)
PR, n (%)
171 (52.5)
109 (33.7)
SD, n (%)
104 (31.9)
142 (44)
반응 지속 기간(DoR) d
DoR 중간값 (개월)(95% CI) c
7.1 (6.1, 8.1)
5.7 (4.4, 7.1)
약어: OS = 전체 생존; CI = 신뢰 구간; PFS = 무진행생존; ORR = 객관적 반응률; CR = 완전 반응; PR = 부분 반응; SD = 안정병변; DoR = 반응 지속 기간
a 95% CI는 Brookmeyer and Crowley 방법을 이용하여 추정하였다.
b 단측 p-값은 로그 순위 검정으로부터 추정하였다.
c IRT(실시간)에 따른 통합된 지리상 지역(아시아 vs. 기타 지역), IRT에 따른 이전 근치적 치료(유 vs. 무), IRT에 따른 ICC 옵션(연구자가 선택한 항암화학요법(백금 + 플루오로피리미딘 vs 백금 + 파클리탁셀))에 따라 층화되었다.
d RECIST v1.1에 따라 연구자가 평가함
e 정확 Clopper-Person 양측 신뢰구간.
f ORR은 미확인된 값으로 RECIST v1.1에 따라 PR 또는 CR(즉, ORR = CR+PR)을 경험한 환자 수의 비율로 정의된다.
g 양측 p-값은 층화된 Cochran-Mantel-Haenszel 검정을 기반으로 하였다.
h 중간 분석 데이터를 이용하여 다음 순서로 순차적으로 검정한 2차 평가변수: 연구자가 평가한 PFS, 연구자가 평가한 (미확인된) ORR, PD-L1 점수 ≥10% 하위군에서 OS, HRQoL QLQ-OES18 사전 지정된 증상 연하 곤란, 식이, 역류.
그림 1. RATIONALE-306에서 전체생존(OS)의 카플란-마이어 그래프*
* 단측 p-값은 지리상 지역, 이전 근치적 치료 및 ICC 옵션에 따라 층화된 로그 순위 검정으로부터 추정하였다. 위험비는 공변량으로 치료와 계층으로 통합된 지리적 지역, 이전 근치적 치료 및 ICC 옵션을 포함하는 콕스 회귀분석 모델을 기반으로 하였다.
위약 + 항암화학요법과 비교하여 이 약 + 항암화학요법의 OS 유익성은 연령, 성별, 흡연 상태, ICC 옵션(백금 + 플루오로피리미딘 또는 백금 + 파클리탁셀), ECOG 신체활동도 점수, 지역(아시아 vs. 기타 지역), 인종(아시아인 및 기타 vs 백인), 연구 등록 시 질병 상태(전이성 vs. 국소 진행성), 이전 근치적 치료(유 vs 무), 베이스라인 PD-L1 상태를 포함하여 사전 지정된 하위군에서 일관되었다.
PD-L1 하위군
평가 가능한 베이스라인 PD-L1 상태를 보유한 환자 542명 중, 223명은 PD-L1 양성 ESCC(PD-L1 점수 ≥10%)이었고, 319명은 PD-L1 음성(PD-L1 점수 <10%)이었다. 107명은 베이스라인 PD-L1 상태를 알 수 없었다.
PD-L1 양성 하위군에서 OS의 사전 정의된 분석에서, 이 약+ 항암화학요법은 OS에 대해 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의미한 개선을 나타냈다. OS에 대한 층화 위험비(HR)는 0.62(95% CI: 0.44 ~ 0.87)였고, 단측 층화된 로그 순위 검정 p-값은 0.0029였다. 전체생존 중앙값은 이 약 + 항암화학요법군 및 위약 + 항암화학요법군에 대해 각각 16.6개월(95% CI: 15.3 ~ 24.4개월) 및 10개월(95% CI: 8.6 ~ 13.3개월)이었다.
PD-L1 음성 환자에 대한 사전 정의된 분석에서, OS에 대한 층화 위험비(HR)은 0.77(95% CI: 0.59 ~ 1.01)이었고, 중앙값 전체 생존기간은 이 약 + 항암화학요법군 및 위약 + 항암화학요법군에 대해 각각 15.8개월(95% CI: 12.3 ~ 19.6개월) 및 10.4개월(95% CI: 9.0 ~ 13.6개월)이었다.
PD-L1 상태를 알 수 없는 환자(n = 107)에 대한 사전 정의된 분석에서, OS중앙값은 이 약 + 항암화학요법군에 대해 23.7개월(95% CI: 16.6 ~ 28.4개월)이었고 위약 + 항암화학요법군에 대해 11.7개월(95% CI: 7.4 ~ 21.7개월)이었으며, 층화 위험비(HR)은 0.54(95% CI: 0.32 ~ 0.91)였다.
절제 불가능, 재발성, 국소진행성 또는 전이성 식도편평세포암에서 이차 치료
BGB-A317-302는 이전 전신 치료 도중 또는 이후에 진행된 절제 불가능, 재발성, 국소 진행성 또는 전이성 ESCC 환자를 대상으로 항암화학요법 대비 티슬렐리주맙의 효능을 비교하기 위한 무작위, 대조, 공개-라벨 글로벌 3상 연구이다. 환자는 종양 PD-L1 발현 수준에 관계없이 등록하였다. 가능한 경우, 보관/채취한 종양 조직 표본을 PD-L1 발현 상태에 대해 후향적으로 테스트하였다. PD-L1 발현은 종양세포 및 종양관련 면역세포에서 모두 PD-L1을 염색하는 것으로 확인된 Ventana PD-L1 (SP263) 분석법을 이용해 중앙 실험실에서 평가되었다.
이 연구에서는 이전에 항PD-1 항체 치료 경험이 있고, 종양이 식도 질환 부위(예: 대동맥 또는 호흡기)에 인접한 장기로 침범한 환자는 제외하였다.
무작위 배정은 지리적 지역(아시아[일본 제외] vs 일본 vs 미국/EU), ECOG PS 점수(0 vs 1), 그리고 연구자가 선택한 항암화학요법(ICC) 옵션(파클리탁셀 vs 도세탁셀 vs 이리노테칸)별로 층화되었다. ICC의 선택은 무작위배정 전 연구자가 결정하였다.
환자들은 무작위 배정되어(1:1) 이 약을 매 3주 마다 200mg씩 투여 받거나, 다음 중 연구자가 선택한 항암화학요법(ICC)을 투여 받았으며, 모두 정맥 투여 받았다.
⦁ 파클리탁셀 135 ~ 175 mg/m²을 매 3주마다 Day 1에 투여 (또한 해당 국가/지역-특이적 표준 치료지침 가이드라인에 따라 매주 80 ~ 100 mg/m² 투여), 또는
⦁ 도세탁셀 75 mg/m²을 매 3주마다 Day 1에 투여, 또는
⦁ 이리노테칸 125 mg/m²을 매 3주마다 Day 1, 8에 투여
환자들은 RECIST 버전1.1에 따라 연구자에 의해 질병이 진행되었다고 평가하거나 허용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 이 약 혹은 ICC 중 하나로 치료받았다.
종양 평가는 처음 6개월 동안은 6주마다, 그 이후에는 9주마다 수행하였다.
일차 유효성 평가변수는 ITT(intent-to-treat) 모집단의 전체 생존(Overall survival, OS)이었다. 이차 유효성 평가 변수는 PD-L1 양성 분석세트(현재Tumour Area Positivity점수 [TAP]로 알려진 시각적으로 추정된 Combined Positive Score [PD-L1 점수] ≥10%)의 OS, RECIST 1.1에 따라 연구자들이 평가한 객관적 반응률(Objective response rate, ORR), 무진행 생존(Progression-free survival, PFS) 및 반응지속기간(Duration of response, DoR)이였다.
총 512명의 환자가 모집되어 이 약 투여군 (n=256) 또는 ICC (n=256: 파클리탁셀 (n=85), 도세탁셀 (n=53) 혹은 이리노테칸 (n=118))에 무작위 배정되었다. 512명의 환자 중, 142명(27.7%)가 PD-L1 점수 ≥10% 이었고, 222명(43.4%)가 PD-L1점수 <10%였으며, 148명(28.9%)은 베이스라인 PD-L1 상태를 알 수 없었다.
해당 연구 모집단의 베이스라인 특징은 다음과 같다: 연령 중앙값 62세(범위: 35~86세), 65세 이상 37.9%; 남성 84%; 백인 19%, 아시아인 80%; 동부 협력 종양학 그룹 수행 상태(ECOG PS)가 0인 경우 25% 및 ECOG PS가 1인 경우 75%. 연구 모집단의 95%가 연구 시작부터 전이성 질환이었으며, 모든 환자는 이전에 적어도 한 번 이상의 항암 전신 요법을 받았으며, 그 중 97%의 환자가 백금 기반 병용 항암화학요법이었다.
BGB-A317-302는 ICC 군과 비교하여 이 약 투여군에 무작위 배정된 환자의 전체생존(OS)에 통계적으로 유의한 개선을 입증하였다. 역 Kaplan-Meier 방법론에 의한 추적 관찰 시간 중앙값은 이 약 투여군에서 20.8개월, ICC 군에서 21.1개월이었으며, 효능 결과는 표 4 및 그림 2에 나와 있다.
표 4. BGB-A317-302 유효성 결과
평가 지표
이 약
(N = 256)
항암화학요법
(N = 256)
전체생존(OS)
사망, n (%)
197 (77)
213 (83.2)
중앙값 (개월) a (95% CI)
8.6 (7.5, 10.4)
6.3 (5.3, 7)
위험비 (95% CI) b
0.7 (0.57, 0.85)
p-값 c
p = 0.0001
무진행생존(PFS)
질병 진행 혹은 사망, n (%)
223 (87.1)
180 (70.3)
중앙값 (개월) (95% CI) a
1.6 (1.4, 2.7)
2.1 (1.5, 2.7)
위험비 (95% CI) b
0.83 (0.67, 1.01)
연구자에 의해 확인된 객관적 반응률(ORR) d
ORR (%) (95% CI)
15.2 (11.1, 20.2)
6.6 (3.9, 10.4)
CR, n (%)
5 (2)
1 (0.4)
PR, n (%)
34 (13.3)
16 (6.3)
SD, n (%)
81 (31.6)
90 (35.2)
연구자에 의해 확인된 반응지속기간 중앙값 (개월) (95% CI) a
10.3 (6.5, 13.2)
6.3 (2.8, 8.5)
약어: OS = 전체 생존; CI = 신뢰 구간; PFS = 무진행생존; ORR = 객관적 반응률; CR = 완전 반응; PR = 부분 반응; SD = 안정병변;
a Kaplan-Meier 방법을 통해 평가함.
b 치료를 공변량으로 하고 베이스라인 ECOG 상태 및 연구자의 항암화학요법 선택에 따라 층화된 Cox 회귀 모델을 기반으로 함.
c ECOG 수행 상태 및 연구자의 항암화학요법 선택에 따라 층화된 로그 랭크 검정에 기반함.
d ad hoc 분석에 기반함.
그림 2. BGB-A317-302에서 전체생존(OS)의 카플란-마이어 그래프
유효성 및 PD-L1 하위군:
PD-L1 양성 하위군 (PD-L1점수≥10%)에 대한 사전에 지정된 OS분석에서, OS에 대한 층화 위험비(HR)은 0.49 (95% CI: 0.33 to 0.74)이며, 단측 층화로그순위 검정 p값은 0.0003이다. 티슬렐리주맙군과 ICC군의 전체 생존기간 중앙값은 각각 10.0개월(95% CI: 8.5~15.1개월), 5.1개월(95% CI : 3.8~8.2개월)이었다.
PD-L1 음성 하위군(PD-L1 점수 <10%)에서 OS에 대한 층화 HR은 0.83(95% CI: 0.62~1.12)였으며, 전체 생존기간 중앙값은 티슬렐리주맙군에서 7.5개월(95% CI: 5.5~8.9개월), ICC군에서 5.8개월(95% CI: 4.8~6.9개월)이었다.
위 또는 위식도 접합부(G/GEJ) 선암
위 또는 위식도 접합부 선암의1차 치료 RATIONAL-305 (NCT03777657)
국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 위 또는 위식도 접합부(G/GEJ) 선암 환자에서 1차 치료로 이 약 + 백금 및 플루오로피리미딘 기반 항암화학요법의 유효성과 안전성을 위약 + 백금 및 플루오로피리미딘 기반 항암화학요법과 비교한 무작위배정, 다기관, 이중-눈가림, 위약 대조 3상 시험이다.
연구에는 조직학적으로 확인된 선암이 있는 환자가 포함되었다. 비활성 또는 무증상 보균자인 환자, 만성 또는 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 상태인 환자 및 스크리닝 시 치료받은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염이 있는 환자도 연구에 등록되었다.
연구에서 편평세포 또는 미분화된 또는 기타 조직학적 유형의 G/GEJ 암이 있는 환자, 알려진 인간 표피 성장인자 수용체 2(HER2) 양성 종양이 있는 환자, 활동성 연수막병 또는 조절되지 않는 뇌 전이가 있는 환자, 활동성 자가 면역 질환 또는 재발될 수 있는 자가 면역 질환의 병력이 있는 환자는 제외되었다.
환자들은 21일 주기로 이 약 200 mg + 백금 및 플루오로피리미딘 기반 항암화학요법(T+PtF) 또는 위약 + 백금 및 플루오로피리미딘 기반 항암화학요법(P+PtF)을 투여받도록 무작위배정되었다 (1:1). 이 약 또는 위약은 질환 진행 또는 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 투여하였다.
항암화학요법 제제의 투여는 다음과 같이 구성되었다:
⦁ 1일째에 옥살리플라틴 130 mg/m² IV 및 연속14일동안 카페시타빈 1000 mg/m2 1일 2회 경구 투여를 3주마다 반복 실시. 옥살리플라틴은 최대 6주기 동안 투여하였고, 카페시타빈은 질환 진행 또는 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 연구자의 판단에 따라 유지요법으로 투여하였다.
또는
⦁ 1일째에 시스플라틴 80 mg/m² IV, 1-5일째에 1일 1회 24시간 동안 5-FU 800 mg/m2/day IV 연속 주입을 3주마다 반복 실시. 시스플라틴과 5-FU는 최대 6주기 동안 투여하였다.
치료군 간의 교차 투여는 허용되지 않았다.
무작위배정은 다음 요인에 따라 층화하였다: 지리상 지역(중국(대만 포함) vs 일본 및 한국 vs US 및 유럽을 포함한 기타 지역(ROW)); PD-L1 발현(PD-L1 점수 ≥ 5% vs PD-L1 점수 < 5%); 복막 전이의 존재(예 vs 아니오) 및 ICC 옵션(옥살리플라틴 + 카페시타빈 vs 시스플라틴 + 5-FU). 환자들은 종양 PD-L1 발현 수준에 관계없이 등록이 되었고, 이는 중앙실험실에서 종양 및 종양 관련 면역 세포 모두에서 PD-L1 염색을 확인하는 VENTANA PD-L1(SP263) 시험을 이용하여 전향적으로 평가하였다.
1차 평가변수는 PD-L1 양성 분석 세트(PD-L1 점수 ≥ 5%) 및 ITT 분석 세트에서 전체 생존(OS)이었다. 2차 평가변수는 RECIST v1.1에 의거 연구자가 평가한 무진행 생존(PFS), 객관적 반응률(ORR)반응 지속기간(DoR)이었다.
종양 반응은 RECIST v1.1에 의거하여 연구자가 평가하였다. 종양 영상 촬영은 처음 48주 동안 대략 6주마다 그리고 이후에는 대략 9주마다 실시하였다.
총 997명의 환자는 이 약 + 백금 및 플루오로피리미딘 기반 항암화학요법(T+PtF 군, N=501), 또는 위약 + 백금 및 플루오로피리미딘 기반 항암화학요법(P+PtF 군, N=496)을 투여받도록 무작위배정되었다 (1:1). 997명의 환자 중, 546명(54.8%)이 PD-L1 점수 ≥ 5%를 나타냈다 (T+PtF 군, N=274; P+ PtF 군, N=272).
연구 모집단에 대한 베이스라인 특성은 다음과 같았다: 연령 중앙값 61세(범위: 23 ~ 86세); 65세 이상 34.5%, 남성 69.4%, 베이스라인 ECOG PS 점수1은 67.6% (32.4%는 ECOG 0이었다), 아시아인 75%, 백인 22.4%. 환자의 80.2%가 원발성 종양 부위가 위였다. 환자의 98.7%는 베이스라인에서 전이성 질병이 있었고, 간 전이 및 복막 전이는 각각 37.9% 및 43.5%였다.
최종 분석에서 (자료마감일 2023년 2월 28일, 최소 시험 추적관찰 기간 24.6개월), 시험은 ITT 분석 세트에서 1차 평가변수 OS를 충족하였고, 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의미한 개선이 입증되었으며 사망 위험은 20% 감소되었고 (층화 HR 0.8 (95% CI: 0.7 ~ 0.92), 단측 p-값 =0.0011), OS중앙값이 2.1개월 개선되었다 (T+PtF 치료군에서 15.0개월 vs P+PtF 치료군에서 12.9개월). 최종 분석에서 PD-L1 점수 ≥ 5% 분석 세트의 OS 결과, 층화 HR는 0.71(95% CI: 0.58~0.86)이었으며, OS중앙값은 3.6개월로 개선되어(T+PtF군 16.4개월, P+PtF군 12.8개월) 사망 위험이 29% 감소되었다.
PD-L1 score ≥5% 및 ITT 집단에서 최종 분석 유효성 결과는 표 5, 그림 3 및 그림 4에 제시되어 있다.
표 5. RATIONALE-305 유효성 결과 (ITT)
이 약 + 항암화학요법
(N=274)
위약 + 항암화학요법
(N=272)
이 약 + 항암화학요법
(N=501)
위약 + 항암화학요법
(N=496)
PD-L1 score ≥5%
최종분석*
모든 환자
최종분석*
최소 시험 추적관찰 기간 (개월)
24.6
24.6
OS
사건, n (%)
192 (70.1)
219 (80.5)
370 (73.9)
406 (81.9)
중앙값1 (개월) (95% CI)
16.4
(13.6, 19.1)
12.8
(12, 14.5)
15
(13.6, 16.5)
12.9
(12.1, 14.1)
층화 위험비2 (95% CI)
0.71
(0.58, 0.86)
0.80 (0.7, 0.92)
p-값2,3
-4
0.0011
PFS
사건, n (%)
189 (69.0)
216 (79.4)
361 (72.1)
391 (78.8)
중앙값1 (개월) (95% CI)
7.2
(5.8, 8.4)
5.9
(5.6, 7)
6.9
(5.7, 7.2)
6.2
(5.6, 6.9)
층화 위험비2 (95% CI)
0.68
(0.56, 0.83)
0.78
(0.67, 0.9)
p-값2,3
-4
-4
사건, n (%)
34.2
(28.1, 40.3)
19.4
(14.6, 24.8)
30.7
(26.4, 35.1)
21.5
(17.6, 25.5)
중앙값1 (개월) (95% CI)
21.5
(16.3, 27.2)
9.8
(6.3, 14.2)
17.6
(14.0, 21.5)
9.1
(6.5, 12.3)
ORR
ORR, n (%)
(95% CI)
141 (51.5)
(45.4, 57.5)
116 (42.6)
(36.7, 48.8)
237 (47.3)
(42.9, 51.8)
201 (40.5)
(36.2, 45.0)
CR
12 (4.4)
7 (2.6)
19 (3.8)
19 (3.8)
PR
129 (47.1)
109 (40.1)
218 (43.5)
182 (36.7)
SD
90 (32.8)
104 (38.2)
185 (36.9)
197 (39.7)
DoR
중앙값1 (개월) (95% CI)
10
(8.2, 16.8)
6.9
(5.7, 8.5)
8.6
(7.9, 11.1)
7.2
(6.0, 8.5)
*최종 분석에 대한 자료 마감일: 2023년 2월 28일
약어: OS = 전체 생존; CI = 신뢰 구간; PFS = 무진행생존; ORR = 객관적 반응률; CR = 완전 반응; PR = 부분 반응; SD = 안정병변;
DoR = 반응 지속 기간.
1 중앙값은 카플란-마이어 방법으로 추정하였고 95% CIs는 Brookmeyer and Crowley 방법을 이용하여 추정하였다.
2 지역 (동아시아 vs US, 유럽 및 기타 지역을 포함한 기타 국가), PD-L1 발현 및 복막 전이 존재 유무에 따라 층화하였다.
3 층화시킨 로그 순위 검정으로부터 구한 단측 p-값
4 통계적 유의성에 대해 추정하지 않음.
그림 3. 전체생존(OS)의 카플란-마이어 그래프 – 305 연구(ITT, 최종분석)*
* A군 = 티슬렐리주맙 + 항암화학요법, B군 = 위약 + 항암화학요법. 로그 순위 및 콕스 회귀분석 모델은 지역(동아시아 vs US, 유럽 및 기타 지역) 및 복막 전이 존재에 따라 층화하였다. P-값은 단측이며 층화시킨 로그 순위 검정에 근거한다.
* A군 = 티슬렐리주맙 + 항암화학요법, B군 = 위약 + 항암화학요법. 로그 순위 및 콕스 회귀분석 모델은 지역(동아시아 vs US, 유럽 및 기타 지역) 및 복막 전이 존재에 따라 층화하였다. P-값은 단측이며 층화시킨 로그 순위 검정에 근거한다.
하위군 분석 결과, 연령, 성별, 연구자가 선택한 항암화학요법 옵션(옥살리플라틴 + 카페시타빈 또는 시스플라틴 + 5-플루오로우라실), ECOG 상태, 지리학적 지역(아시아 대비 미국 및 유럽을 포함한 기타 국가), 베이스라인 PD-L1 상태 및 인종을 포함한 하위군 전반에 걸쳐 T+PtF에서 P+PtF 보다 일관된 OS 이점을 나타냈다.
PD-L1 점수가 5% 미만인 환자(n=451)의 OS에 대한 사전 지정 분석에서 OS에 대한 층화 위험비(HR)는 0.92(95% CI: 0.75~1.13)였다. T+PtF군과 P+PtF군의 생존 중앙값은 각각 14.1개월(95% CI: 11.9~15.6개월)과 12.9개월(95% CI: 11.3~14.7개월)이었다.
비소세포폐암(NSCLC)
비편평 비소세포폐암 환자에서의 1차 치료: BGB-A317-304
BGB-A317-304는 절제술 또는 백금 기반 화학방사선요법에 적합하지 않은 국소 진행성 비편평 비소세포폐암, 또는 전이성 비편평 비소세포폐암의 이전에 치료를 받은 적이 없는 환자에서의 1차 치료로서 백금-페메트렉시드 단독 대비 이 약과 백금-페메트렉시드의 병용요법의 유효성 및 안전성을 조사하기 위한 무작위 배정, 공개-라벨, 다기관 3상 연구이다.
이 연구에서는 활동성 뇌 또는 연수막 전이가 있거나; 이용가능한 표적 억제제 치료에 민감한 알려진 EGFR 돌연변이 또는 ALK 전좌가 있거나, 활동성 자가 면역 질환이 있거나, 또는 코르티코스테로이드(1일 >10 mg의 프레드니손 또는 동등한 것)나 기타 면역억제제로 전신 치료가 필요한 상태에 있는 환자들은 제외되었다. EGFR 유전자의 엑손 18, 19, 20 및 21 변이는 현지 실험실 시험법 또는Cobas® EGFR Mutation Test를 사용하여 중앙 실험실에서 실시되었다.
총 334명의 환자들이 이 약 200mg과 페메트렉시드 500mg/m2 및 카보플라틴 AUC 5mg/ml/min 또는 시스플라틴 75mg/m2 병용요법(T+PP군, N = 223), 또는 페메트렉시드 500mg/m2 및 카보플라틴 AUC 5mg/ml/min 또는 시스플라틴 75 mg/m2 병용요법(PP군, N = 111)을 투여받도록 무작위배정(2:1)되었다. 백금 기반 제제(시스플라틴 또는 카보플라틴)의 선택은 연구자의 결정에 따랐다.
치료는 3주 주기로 투여되었다. 항암화학요법 또는 이 약과 연구자가 선택한 항암화학요법 병용을 4주기, 5주기, 6주기 투여한 후, T+PP 군의 환자들은 질병 진행 또는 수용 불가능한 독성이 발생할 때까지 3주 주기로 이 약 200 mg을 페메트렉시드 500 mg/m2와 함께 투여받았다. PP 군의 환자들은 질병이 진행되거나 수용 불가능한 독성이 발생할 때까지 페메트렉시드 500 mg/m2을 단독으로 투여받았고, 독립적 검토위원회 (Independent Review Committee, IRC)가 평가한 질병 진행을 나타낸 환자는 이 약 단독요법을 3주 주기로 투여받도록 교차 전환할 수 있는 옵션이 제공되었다.
무작위배정은 종양 세포(TC)에서 PD-L1 발현(<1% vs 1% ~ 49% vs ≥50%) 및 미국암연합회(American Joint Committee on Cancer, AJCC) 7차 암 병기 설정 매뉴얼에 따라 분류한 질병 병기(IIIb vs IV)에 따라 층화하였다. PD-L1 발현은 종양 세포에서 PD-L1 염색을 확인하는 Ventana PD-L1(SP263) 분석 검사를 이용하여 중앙 실험실에서 평가하였다.
종양 평가는 처음 6개월 동안에는 6주마다, 이후 6개월 동안에는 9주마다, 그 후에는 12주마다 실시하였다.
BGB-A317-304 연구에서 환자에 대한 베이스라인 특성은 다음과 같았다: 중앙값 연령 61세(범위: 25 ~ 75세), 65세 이상 29%; 남성 74%; 아시아인 100%; ECOG PS 점수 0은 23.4% 이었고, ECOG PS 점수 1은 75%이었다; 질병 병기 IIIB기는 18.3%이었다; 26.6%는 ALK 재배열 상태를 알 수 없었으나 73.4%는 ALK 재배열이 음성이었다; 36.2%는 흡연력이 없었다; 5.4%에서 뇌 전이가 있었다. 연령, 성별, ECOG PS, 병기, 흡연 상태, PD-L1 TC 점수 및 이전의 항암 치료의 특성은 치료군 간에 균형을 이루었다.
일차 유효성 평가변수는 ITT분석에서 RECIST v.1.1에 따라IRC가 평가한 무진행 생존(PFS)였다. 이차 유효성 평가변수는 전체 생존(OS), 연구자가 평가한 PFS, IRC 및 연구자가 평가한 객관적 반응률(ORR) 및 반응지속기간(DoR)이었다.
이 연구는 중간 분석에서 일차 평가변수를 충족하였고 (자료마감일 2020년 1월 23일), PP와 비교하여 T+PP 병용요법에서 PFS가 통계적으로 유의하게 개선된 것으로 나타났다. 층화 위험비는 0.65(95% CI: 0.47, 0.91; p = 0.0054)였고, PFS 중앙값은 T+PP에서 9.7개월이었고 PP에서 7.6개월이었다. 역 Kaplan-Meier 방법에 따른 OS 중앙값의 추적기간은 T+PP군이 9.9개월, PP군이 9.7개월이었다.
최종 유효성 결과 분석(자료마감일 2020년 10월 26일)에서는 중간 분석 결과와 일치하였다. 최종 분석에서 역 Kaplan-Meier 방법에 따른 OS 중앙값 추적 기간은 T+PP군이 18.4개월, PP군이 18.0개월이었다.
BGB-A317-304 연구에 참여한 334명의 환자 중 110명(33%)가 종양 세포 PD-L1 발현이 50% 이상이었다. 이 중, 74명이 약과 항암화학요법 군이었고, 36명이 위약 및 항암화학요법 군이었다. 최종 분석에서 종양 세포 PD-L1 발현이 ≥50%인 환자의 유효성 결과는 표 6에 제시되어 있으며, PFS 및 OS에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 각각 그림 5 및 그림 6에 제시되어 있다.
표 6. BGB-A317-304에서 PD-L1 발현이 50% 이상인 환자에서 확인된 유효성 결과
평가변수
이 약 + 페메트렉시드 + 백금
(N = 74)
페메트렉시드 + 백금
(N = 36)
PFS
사건, n (%)
33 (44.6)
22 (61.1)
PFS 중앙값 (개월) (95% CI)
14.6 (11.5, NE)
4.6 (3.5, 9.7)
층화 위험비a (95% CI)
0.31 (0.18, 0.55)
OS
사망, n (%)
24 (32.4)
20 (55.6)
OS 중앙값 (개월) (95% CI)
NE (NE, NE)
13.1 (5.6, NE)
층화 위험비a (95% CI)
0.39 (0.22, 0.71)
최적의 전체 반응, n (%)b
ORRb, n (%)
52 (70.3)
11 (30.6)
95% CIc
(58.5, 80.3)
(16.3, 48.1)
DoRb
DoR 중앙값(개월) (95% CI)
NE (13.2, NE)
8.5 (3.3 NE)
PFS = 무진행 생존; CI = 신뢰구간; OS =전체 생존; ORR = 객관적 반응률; DoR = 반응지속기간; NE = 추청불가.
중앙값은 카플란-마이어 방법으로 추정하였고, 95%의 Cis는 Brookmeyer and Crowley 방법을 이용하여 추정하였다.
a 위험비는 페메트렉시드+백금 치료군을 대조군으로 한 층화 콕스 모델로부터 추정하였으며 질병 단계(IIIB vs IV)에 따라 층화되었다.
b PFS는 IRC의 평가를 기반으로 하며 ORR/DoR은 IRC에 의해 확인된 반응을 기반으로 하였다.
c 95% CI는 Clopper-Pearson 방법을 이용하여 계산되었다.
그림 5. 연구 BGB-A317-304에서PD-L1 ≥50%인 환자에서의 무진행 생존(PFS) 카플란-마이어 그래프
그림 6. 연구 BGB-A317-304에서 PD-L1 ≥50%인 환자에서의 전체 생존(OS) 카플란-마이어 그래프
편평 비소세포폐암 환자에서의 1차 치료: BGB-A317-307
BGB-A317-307은 절제술 또는 백금기반 화학방사선 요법이 이 적합하지 않은 국소 진행성 편평비소세포폐암, 또는 전이성 편평 비소세포폐암의 이전에 화학항암요법으로 치료받은 적이 없는 환자의 1차 치료로 파클리탁셀+카보플라틴 단독 대비이 약과 파클리탁셀+카보플라틴 또는 nab-파클리탁셀+카보플라틴 병용요법의 유효성과 안전성을 비교하기 위한 무작위배정, 공개-라벨, 다기관, 3상 연구이다.
이 연구에는 활동성 뇌 또는 연수막 전이가 있거나, 이용 가능한 표적 억제제 치료에 민감한 알려진 EGFR 돌연변이 또는 ALK 전좌가 있거나, 활동성 자가 면역 질환이 있거나, 또는 코르티코스테로이드(1일 >10 mg의 프레드니손 또는 동등한 것)나 다른 면역억제 치료제로 전신 치료가 필요한 상태에 있는 환자는 제외되었다.
총 360명의 환자가 이 약 200 mg 과 파클리탁셀 175 mg/m2 및 카보플라틴 AUC 5 mg/ml/min(T+PC 군, N = 120), 또는 이 약 200 mg과 nab-파클리탁셀 100 mg/m2 및 카보플라틴 AUC 5 mg/ml/min(T+nPC 군, N = 119), 또는 파클리탁셀 175 mg/m2 및 카보플라틴 AUC 5 mg/ml/min(PC 군, N=121)을 투여받도록 무작위배정(1:1:1)되었다.
치료는 환자가 항암화학요법 또는 이 약 및 연구자가 선택한 항암화학요법 병용을 4-6주기 투여를 완료할 때까지 3주 주기로 투여되었다. T+nPC 군 및 T+PC 군의 환자는 질병 진행 또는 수용 불가능한 독성이 발생할 때까지 이 약을 투여받았다. 질병 진행을 보인 PC 군의 환자에 대해 이 약 단독요법을 3주 주기로 투여받도록 교차 전환할 수 있는 옵션이 제공되었다.
무작위배정은 종양 세포에서의 PD-L1 발현 (TC)(<1% vs 1%~49% vs ≥50%) 및 미국암연합회(AJCC) 7차 암 병기 설정 매뉴얼에 따라 분류한 질병 병기 종양 병기(IIIB vs IV)에 따라 층화하였다. PD-L1 발현은 종양 세포에서 PD-L1 염색을 확인한 Ventana PD-L1(SP263) 분석 검사를 이용하여 중앙 실험실에서 평가하였다. 종양 평가는 처음 6개월 동안에는 6주마다, 처음 1년의 나머지 기간 동안은 9주마다, 이후에는 질병 진행이 발생할 때까지 12주마다 실시하였다.
연구 모집단에 대한 베이스라인 특성은 다음과 같았다: 중앙값 연령 62.0세(범위: 34~74세), 65세 이상 35.3%; 남성 91.7%; 아시아인 100%, ECOG PS 점수 0은 23.6%이었고, ECOG PS 점수 1은 76.4%이었다; 베이스라인에서 병기 IIIb로 진단받은 환자는 33.9% 이었고, IV기는 66.1%이었다; 흡연력이 없는 자는 16.4% 이었다; PD-L1 TC 점수 <1%는 38.3%, PD-L1 TC 점수 ≥1% 및 ≤49%는 25.3%, PD-L1 TC 점수 ≥50%은 34.7%였다. 연령, ECOG PS, 병기, 흡연 상태, PD-L1 TC 점수 및 이전의 항암 치료의 특성은 치료군 간에 균형이 유지되었다.
일차 유효성 평가변수는ITT 분석에서 RECIST v1.1에 따라 IRC가 평가한 무진행 생존(PFS)이었고, PC군 대비 T+PC군, PC군 대비 T+nPC군으로 순차적으로 검정하였다. 이차 유효성 평가변수는 IRC 및 연구자가 평가한 전체 생존(OS), 객관적 반응률(ORR) 및 반응지속기간(DoR)이었다.
이 연구는 중간 분석에서 일차 평가변수를 충족하였고(자료마감일 2019년 12월 6일), 파클리탁셀 및 카보플라틴 단독요법(PC 군)과 비교하여 이 약+파클리탁셀 및 카보플라틴(T+PC 군) 및 이 약+nab-파클리탁셀 및 카보플라틴(T+nPC 군)에서 PFS가 통계적으로 유의하게 개선된 것으로 나타났다. 층화 HR(T+PC 군 vs PC 군)은 0.48(95% CI: 0.34, 0.69; p <0.0001)였다. 층화 HR(T+nPC 군 vs PC 군)은 0.45(95% CI: 0.32, 0.64; p <0.0001)였다. PFS 중앙값은 T+PC 군에서 7.6개월, T+nPC 군에서 7.6개월 및 PC군에서 5.4개월이었다. 역 Kaplan-Meier 방법에 따른 OS 중앙값 추적 기간은 T+PC군이 8.8개월, T+nPC군이 8.8개월, 및 PC군이 8개월이었다.
최종 분석(자료마감일 2020년 9월 30일)은 중간 분석과 일관된 결과를 보여주었다. 최종 분석에서 역 Kaplan-Meier 방법에 따른 OS 중앙값 추적 기간은 T+PC군에서 18.8개월, T+nPC군에서 18.9개월, 및 PC군에서 18.1개월이었다.
최종 분석에 대한 유효성 결과는 표 7, 그림 7 및 그림 8에 제시되어 있다.
표 7. BGB-A317-307에서 확인된 유효성 결과
평가변수
이 약 + 파클리탁셀 + 카보플라틴 (N = 120)
이 약 + nab-파클리탁셀 + 카보플라틴 (N = 119)
파클리탁셀 + 카보플라틴 (N = 121)
PFS
사건, n (%)
80 (66.7)
79 (66.4)
86 (71.1)
PFS 중앙값 (개월) (95% CI)
7.7 (6.7, 10.4)
9.6 (7.4, 10.8)
5.5 (4.2, 5.6)
층화 위험비a (95% CI)
0.45 (0.33, 0.62)
0.43 (0.31, 0.60)
-
OS
사망, n (%)
48 (40.0)
47 (39.5)
52 (43.0)
OS 중앙값 (개월) (95% CI)
22.8 (19.1, NE)
NE (18.6, NE)
20.2 (16.0, NE)
층화 위험비 (95% CI)
0.68 (0.45, 1.01)
0.752 (0.50, 1.12)
-
ORR b
ORR, n（%）
74 (61.7)
74 (62.2)
45 (37.2)
95% CI
(52.4, 70.4)
(52.8, 70.9)
(28.6, 46.4)
DoR b
DoR 중앙값 (개월) (95% CI)
13.2 (7.85, 18.79)
10.4 (8.34, 17.15)
4.8 (4.04, 5.72)
PFS = 무진행 생존; CI = 신뢰구간; OS = 전체 생존; ORR = 객관적 반응률; DoR = 반응지속기간; NE = 추정 불가.
a 다음 층화 요인에 따라 층화함: 질병 병기(3b기 vs 4기) 및 종양 세포에서의 PD-L1 발현(≥ 50% TC vs 1%-49% TC vs < 1% TC).
b PFS는 IRC의 평가를 기반으로 하며 ORR/DoR은 IRC에 의해 확인된 반응을 기반으로 하였다.
그림 7. BGB-A317-307에서 무진행 생존(PFS) 카플란-마이어 그래프
T+PC 군 vs T+nPC군 vs PC 군
CI = 신뢰 구간; T+PC = 티슬렐리주맙+파클리탁셀+카보플라틴; T+nPC =
티슬렐리주맙+nab-파클리탁셀+카보플라틴; PC = 파클리탁셀+카보플라틴.
그림 8. 연구 BGB-A317-307에서 무진행 생존(PFS) 카플란-마이어 그래프
T+PC군 vs T+nPC 군 vs PC 군
CI = 신뢰 구간; T+PC = 티슬렐리주맙+파클리탁셀+카보플라틴; T+nPC =
티슬렐리주맙+nab-파클리탁셀+카보플라틴; PC = 파클리탁셀+카보플라틴; NE = 추정 불가.
하위군 분석은 PD-L1 <1%, 1-49%, 그리고 ≥50% 발현 및 질병 병기 IIIB기 및 IV기를 포함한 주요 인구통계학 및 예후 하위군에 걸쳐서 일관된 PFS 치료 효과가 있는 것으로 나타났다:
BGB-A317-303이전에 백금 기반 요법 중 또는 이후 질병 진행을 경험한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(편평 세포 또는 비편평 세포) 환자를 대상으로 도세탁셀 대비 이 약의 유효성 및 안전성을 조사하기 위한 무작위 배정, 공개-라벨, 다기관, 3상 연구이다.
이 연구에서는 알려진 EGFR 돌연변이 또는 ALK 재배열, 이전 PD-(L)1 억제제 또는 CTLA-4 억제제 치료, 활동성 자가 면역 질환, 코르티코스테로이드(1일 >10 mg의 프레드니손 또는 동등한 것) 또는 기타 면역억제 치료에 의한 전신 치료를 필요로 하는 상태가 있는 환자는 제외되었다.
총 805명의 환자가 이 약 200 mg IV 3주마다 투여(N = 535) 또는 도세탁셀 75 mg/m2 IV 3주마다 투여(N = 270) 받도록 무작위배정(2:1)되었다. 무작위배정은 조직학(편평 세포 vs 비편평 세포), 치료 차수(2차 vs 3차), 및 종양 세포에서PD-L1 발현(TC)(≥25% vs <25%)에 따라 층화하였다. 도세탁셀 및 이 약 투여는 RECIST v1.1에 따라 연구자가 평가한 질병 진행 또는 수용 불가능한 독성이 발생할 때까지 계속되었다.
PD-L1 발현은 종양 세포에서 PD-L1 염색을 확인하는 Ventana PD-L1(SP263) 분석 검사를 이용하여 중앙 실험실에서 평가하였다. 종양 평가는 무작위배정 후 52주 동안 9주마다 실시하였고 이후에는 12주마다 계속하였다. 생존기간 상태는 시험 치료 중단 후 3개월마다 추적관찰하였다.
연구 모집단에 대한 베이스라인 특성은 다음과 같았다: 연령 중앙값 61세(범위: 28 ~ 88), 65세 이상 32.4 %, 75세 이상 3.2%; 남성 77.3%; 백인 17.0% 및 아시아인 79.9%; ECOG PS 0이 20.6% 및 ECOG PS 1이 79.4%; 전이성 질병이 85.5%; 흡연력이 없음이 30.3% 이었다; 46.0%는 편평 세포 조직학적 특성이 있었고, 54.0%는 비편평 세포 조직학적 특성이 있었다; 65.8%는 정상형(wild-type) EGFR 상태였고 34.0%는 EGFR 상태를 알 수 없었고, 46.1%는 정상형(wild-type) ALK 상태였고 53.9%는 ALK 상태를 알 수 없었다; 7.1%는 이전에 치료받은 뇌 전이가 있었다.
환자의 57.0%는 PD-L1 TC 점수 <25%였고 42.5%는 PD-L1 TC 점수 ≥25%였다. 모든 환자는 2제 백금 요법으로 이전에 치료를 받았고, 84.7%는 이전에 한 가지 치료를 받았고, 15.3%는 이전에 두 가지 치료를 받았다.
이중-일차 유효성 평가변수는 ITT 및 PD-L1 TC 점수 ≥25% 분석 세트에서 OS였다. 추가적인 유효성 평가변수로는 연구자가 평가한 PFS, ORR, 및 DoR이 있었다.
BGB-A317-303은 ITT 분석 및 PD-L1 ≥25% 분석 세트에서 이중-일차 평가변수인 OS를 모두 충족하였다. 사전 지정된 중간 분석(자료마감일 2020년 8월 10일)에서, 통계적으로 유의한 OS에서의 개선이 ITT집단에서관찰되었다. 결과는 이 약 투여군에 유리하였다(HR = 0.64; 95% CI: 0.53, 0.78; p <0.0001).
OS 중앙값은 이 약 투여군에서 17.2개월 및 도세탁셀군에서 11.9개월이었다. 역 Kaplan-Meier 방법에 따른 추적 기간 중앙값은 이 약 투여군에서 19.5개월 및 도세탁셀 군에서 17.0개월이었다. 최종 분석(데이터 마감일 2021년 7월 15일)에서, 통계적으로 유의한OS의 개선이 PD-L1 ≥25% 분석 세트에서 관찰되었고, OS 중앙값이 티슬렐리주맙군에서 19.3개월 및 도세탁셀 군에서 11.5개월로 이 약 투여군에 더 유리하였다 (층화 HR = 0.53; 95% CI: 0.41, 0.70; p <0.0001), 최종 분석에서 역 Kaplan-Meier 방법에 따른 추적 기간 중앙값은 이 약 투여군에서 31.1개월 및 도세탁셀군에서 27.9개월이었다.
최종 분석 (자료마감일 2021년 7월 15일)은 중간분석과 비교시 ITT 집단에서 일관적인 유효성 결과를 보여주었다. BGB-A317-303(ITT 분석 세트)의 최종 분석에 대한 유효성 결과는 표 8 및 그림 9에 제시되어 있다.
표 8. BGB-A317-303에서 유효성 결과
평가변수
이 약
(N = 535)
도세탁셀
(N = 270)
OS
사망, n (%)
365 (68.2)
206 (76.3)
OS중앙값 (개월) (95% CI)
16.9 (15.24, 19.09)
11.9 (9.63, 13.54)
위험비 (95% CI) a, b
0.66 (0.56, 0.79)
PFS
사건, n (%)
451 (84.3)
208 (77.0)
PFS중앙값, 개월 (95% CI)
4.2 (3.88, 5.52)
2.6 (2.17, 3.78)
위험비 a (95% CI)
0.63 (0.53, 0.75)
ORR (%) (95% CI) c
20.9 (17.56, 24.63)
3.7 (1.79, 6.71)
DoR c
중앙값 DoR (개월) (95% CI)
14.7 (10.55, 21.78)
6.2 (4.11, 8.31)
OS = 전체 생존; CI = 신뢰구간; PFS = 무진행 생존; ORR = 객관적 반응률; DoR = 반응지속기간.
중앙값은 카플란-마이어 방법으로 추정하였고, 95% CIs는 Brookmeyer Crowley 방법을 이용하여 추정하였다.
a 위험비는 도세탁셀을 대조군으로 한 층화 콕스 모델로부터 추정하였다
b다음 층화 요인에 따라 층화함: 조직학적 특성(편평 세포 vs 비편평 세포), 치료 차수(2차 vs 3차), 및 종양 세포에서 PD-L1 발현(≥25% PD-L1 vs <25% PD-L1).
c 연구자에 의해 확인된
그림 9. BGB-A317-303에서 전체 생존(OS) 카플란-마이어 그래프
4) 독성 시험 정보
사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 반복투여 독성시험에서, 3, 10, 30 또는 60 mg/kg으로 2주마다 13주 동안 정맥 주입하였을 때(총 7회 투여), 사람에서 임상용량인 200 mg을 4.3~6.6배의 노출에 상응하는 용량인 매2주마다 30mg/kg 까지는 명백하게 치료와 관련된 독성 또는 조직병리학적 변화는 관찰되지 않았다.
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