| 이상반응 |
1) 안전성 프로파일 요약
단독요법으로서의 티슬렐리주맙의 안전성
단독요법으로 이 약의 안전성 프로파일은 9건의 연구(BGB-A317-001, BGB-A317-102, BGB-A317-203, BGB-A317-204, BGB-A317-208, BGB-A317-209, BGB-A317-301, BGB-A317-302, BGB-A317-303 )의 통합 데이터 세트(N= 2,390)를 기반으로 하며, ESCC 환자 307명, NSCLC 환자 639명, HCC 환자 655명, 고전적 호지킨 림프종(cHL) 환자 70명과 함께 다양한 다른 유형의 고형 종양 환자 719 명이 이 약을 1회 용량이상 치료받았다.
환자들이 200 mg 매 3주마다 투여를 포함한 다양한 용법으로 투여받은 BGB‑A317-001 연구를 제외하고, 이 약은 200 mg 용량으로 매 3주마다 정맥 주입으로 투여되었다.
2,390명의 환자 중, 38.3%는 6개월 이상 노출되었고 22.8%는 12개월 이상 노출되었다.
가장 흔하게 보고된 약물이상반응 (ADR)은 (이 약을 단독요법으로 투여 시 20% 이상의 빈도로 보고된) 피로와 아스파르트산 아미노전이효소 증가였다.
가장 흔하게 보고된 3/4등급 약물이상반응은 (이 약을 단독요법으로 투여 시 2% 이상의 빈도로 보고된) 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 혈액 빌리루빈 증가와 피로였다.
사망을 초래한 약물이상반응은 환자의 0.3%에서 보고되었고 폐염증(0.1%), 간염(0.1%), 및 호흡 곤란(0.04%)이었다.
병용요법으로서의 티슬렐리주맙의 안전성
항암화학요법과 병용요법으로서 이 약의 안전성 프로파일은NSCLC 환자 723명, SCLC 환자 244명, ESCC 환자 339명, G/GEJ 선암 환자513명 및 NPC 환자 131명을 대상으로 한 9건의 연구(BGB-A317-205, BGB-A317-206, BGB-A317-304, BGB-A317-305, BGB-A317-306, BGB-A317-307, BGB-A317-309, BGB-A317-312, BGB-A317-315)의 통합 데이터 세트(N= 1,950)를 기반으로 한다.
환자들이 선행 요법 및 수술 후 보조 요법으로 매 6주마다 400 mg으로 티슬렐리주맙을 투여 받았던 BGB-A317-315연구를 제외하고, 티슬렐리주맙을 매 3주마다 200 mg을 정맥 주입으로 투여하였다.
1,950명의 환자 중, 56.5%가 6개월 이상 이 약에 노출되었고, 31.9%는 12개월 이상 이 약에 노출되었다.
가장 흔하게 보고된 약물이상반응은(이 약을 항암화학요법과 병용요법으로 투여 시 20% 이상의 빈도로 보고된) 피로, 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 설사 및 발진이었다.
가장 흔하게 보고된 3/4등급 약물이상반응은 (이 약을 항암화학요법과 병용요법으로 투여 시 2% 이상의 빈도로 보고된) 피로, 저칼륨혈증, 발진, 알라닌 아미노전이효소 증가 및 아스파르트산 아미노전이효소 증가였다.
사망을 초래한 약물이상반응은 환자의 0.8%에서 보고되었고, 폐염증(0.3%), 심근염(0.2%), 호흡 곤란(0.2%), 간염(0.1%), 결장염(0.1%), 저칼륨 혈증(0.1%) 및 근육염(0.1%)을 포함한다.
2) 임상시험으로부터의 약물 이상반응 요약
이 약 단독요법 및 이 약과 항암화학요법과 병용요법에 관련한 약물이상반응은 표 1에 MedDRA기관계 대분류에 따라 기술되어 있다. 각 기관계 대분류에서, 약물이상반응은 빈도에 따라 제시되었고 빈도가 가장 높은 약물이상반응이 먼저 기술되었다. 각 빈도 그룹에서, 약물이상반응은 중대성이 감소하는 순으로 제시되었다. 또한, 각 약물이상반응에 대해 해당되는 빈도 범주는 다음 범례(CIOMS III)를 따른다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000) 매우 드물게(<1/10,000), 알 수 없음(가용데이터로부터 추정불가).
표 1. 단독요법(N=2,390) 및 항암화학요법과 병용요법(N=1,950)에서 이 약의 약물이상반응
| 주요 기관계 대분류 |
이 약 단독요법 N = 2,390 |
이 약과 항암화학요법의 병용요법 N = 1,950 |
| 약물이상반응 |
모든 등급 n(%) |
3-4등급 n(%) |
빈도 범주 (모든 등급) |
모든 등급 n(%) |
3-4등급 n(%) |
빈도 범주 (모든 등급) |
| 각종 면역계 장애 |
| 쇼그렌 증후군 |
0 |
0 |
- |
2 (0.10) |
0 |
흔하지 않게 |
| 면역 혈소판 감소증# |
0 |
0 |
- |
1 (0.05) |
1 (0.05) |
드물게 |
| 면역-매개 방광염# |
0 |
0 |
알 수 없음 |
0 |
0 |
알 수 없음 |
| 각종 내분비 장애 |
| 갑상선 저하증1 |
306 (12.80) |
2 (0.08) |
매우 흔하게 |
311 (15.95) |
5 (0.26) |
매우 흔하게 |
| 갑상선 항진증2 |
147 (6.15) |
1 (0.04) |
흔하게 |
152 (7.79) |
1 (0.05) |
흔하게 |
| 갑상선염3 |
27 (1.13) |
0 |
흔하게 |
14 (0.72) |
1 (0.05) |
흔하지 않게 |
| 부신 부전4 |
13 (0.54) |
5 (0.21) |
흔하지 않게 |
17 (0.87) |
9 (0.46) |
흔하지 않게 |
| 뇌하수체염5 |
4 (0.17) |
0 |
흔하지 않게 |
9 (0.46) |
1 (0.05) |
흔하지 않게 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 고혈당증6 |
191 (7.99) |
34 (1.42) |
흔하게 |
204 (10.46) |
18 (0.92) |
매우 흔하게 |
| 저칼륨혈증7 |
181 (7.57) |
46 (1.92) |
흔하게 |
334 (17.13)* |
88 (4.51) |
매우 흔하게 |
| 당뇨병8 |
23 (0.96) |
10 (0.42) |
흔하지 않게 |
32 (1.64) |
20 (1.03) |
흔하게 |
| 각종 신경계 장애 |
| 길랭-바레 증후군 |
1(0.04) |
1(0.04) |
드물게 |
1 (0.05) |
1 (0.05) |
드물게 |
| 뇌염9 |
0 |
0 |
- |
1 (0.05) |
1 (0.05) |
드물게 |
| 중증 근육 무력증 |
0 |
0 |
- |
1 (0.05) |
1 (0.05) |
드물게 |
| 각종 눈 장애 |
| 포도막염10 |
6 (0.25) |
0 (0.00) |
흔하지 않게 |
3 (0.15) |
1 (0.05) |
흔하지 않게 |
| 각종 심장 장애 |
| 심근염11 |
14 (0.59) |
4 (0.17) |
흔하지 않게 |
23 (1.18) * |
4 (0.21) |
흔하게 |
| 심낭염 |
2 (0.08) |
0 (0.00) |
드물게 |
1 (0.05) |
1 (0.05) |
드물게 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 기침 |
359 (15.02) |
5 (0.21) |
매우 흔하게 |
293 (15.03) |
5 (0.26) |
매우 흔하게 |
| 호흡 곤란 |
180 (7.53)* |
23 (0.96) |
흔하게 |
180 (9.23)* |
13 (0.67) |
흔하게 |
| 폐염증12 |
114 (4.77)* |
40 (1.67) |
흔하게 |
151 (7.74)* |
37 (1.90) |
흔하게 |
| 각종 위장관 장애 |
| 설사13 |
281 (11.76) |
20 (0.84) |
매우 흔하게 |
395 (20.26) |
35 (1.79) |
매우 흔하게 |
| 구내염14 |
74 (3.1) |
7 (0.29) |
흔하게 |
181 (9.28) |
22 (1.13) |
매우 흔하게 |
| 결장염15 |
22 (0.92) |
8 (0.33) |
흔하지 않게 |
20 (1.03)* |
8 (0.41) |
흔하게 |
| 췌장염16 |
19 (0.79) |
14 (0.59) |
흔하지 않게 |
54 (2.77) |
19 (0.97) |
흔하게 |
| 간담도 장애 |
| 간염17 |
61 (2.55)* |
31 (1.30) |
흔하게 |
73 (3.74)* |
33 (1.69) |
흔하게 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 발진18 |
420 (17.57) |
33 (1.38) |
매우 흔하게 |
418 (21.44) |
57 (2.92) |
매우 흔하게 |
| 소양증 |
270 (11.30) |
1 (0.04) |
매우 흔하게 |
198 (10.15) |
3 (0.15) |
흔하게 |
| 백반증19 |
15 (0.63) |
0 |
흔하지 않게 |
6 (0.31) |
0 |
흔하지 않게 |
| 다형성 홍반 |
4 (0.17) |
2(0.08) |
흔하지 않게 |
1 (0.05) |
0 |
드물게 |
| 스티븐스-존슨 증후군 |
1 (0.04) |
1(0.04) |
드물게 |
0 |
0 |
- |
| 독성 표피 괴사 용해#,* |
0 |
0 |
알 수 없음 |
0 |
0 |
알 수 없음 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 관절통 |
229 (9.58) |
4 (0.17) |
흔하게 |
227 (11.64) |
3 (0.15) |
매우 흔하게 |
| 근육통 |
48 (2.01) |
0 |
흔하게 |
80 (4.10) |
3 (0.15) |
흔하게 |
| 관절염20 |
25 (1.05) |
4 (0.17) |
흔하게 |
21 (1.08) |
4 (0.21) |
흔하게 |
| 근염21 |
18 (0.75) |
5 (0.21) |
흔하지 않게 |
14 (0.72)* |
4 (0.21) |
흔하지 않게 |
| 신장 및 요로 장애 |
| 신장염22 |
6 (0.25) |
1 (0.04) |
흔하지 않게 |
8 (0.41) |
4 (0.21) |
흔하지 않게 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 피로23 |
614 (25.69) |
52 (2.18) |
매우 흔하게 |
796 (40.82) |
81 (4.15) |
매우 흔하게 |
| 발열24 |
355 (14.85) |
9 (0.38) |
매우 흔하게 |
360 (18.46) |
11 (0.56) |
매우 흔하게 |
| 임상 검사 |
| 아스파르트산 아미노전이효소 증가 |
503 (21.05) |
79 (3.31) |
매우 흔하게 |
590 (30.26) |
42 (2.15) |
매우 흔하게 |
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
453 (18.95) |
45 (1.88) |
매우 흔하게 |
597 (30.62) |
41 (2.1) |
매우 흔하게 |
| 혈액 빌리루빈 증가25 |
31 2(13.05) |
58 (2.43) |
흔하게 |
271 (13.90) |
18 (0.92) |
매우 흔하게 |
| 혈액 알칼리 인산분해효소 증가 |
175 (7.32) |
27 (1.13) |
흔하게 |
132 (6.77) |
5 (0.26) |
흔하게 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
| 주입 관련 반응26 |
113 (4.73) |
3 (0.13) |
흔하게 |
123 (6.31) |
12 (0.62) |
흔하게 |
| 1 갑상선 저하증은 대표용어로 갑상선 저하증, 면역-매개 갑상선 저하증, 항-갑상선 항체 증가, 유리 티록신 감소, 유리 삼-요오드티로닌 감소, 삼-요오드티로닌 감소, 갑상선 호르몬 감소, 원발성 갑상선 저하증, 중추성 갑상선 저하증 및 티록신 감소를 포함한다. 2 갑상선 항진증은 대표용어로 갑상선 항진증, 면역-매개 갑상선 항진증, 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소, 유리 삼-요오드티로닌 증가, 유리 티록신 증가, 티록신 증가 및 삼-요오드티로닌 증가를 포함한다. 3 갑상선염은 대표용어로 갑상선염, 자가 면역성 갑상선염, 면역-매개 갑상선염, 무통성 갑상선염, 아급성 갑상선염을 포함한다. 4 부신 부전은 대표용어로 부신 부전, 애디슨병, 글루코코르티코이드 결핍, 면역-매개 부신 부전, 원발성 부신 부전 및 이차성 부신 피질부전을 포함한다. 5 뇌하수체염은 대표용어로 뇌하수체염, 뇌하수체기능저하증 및 림프구성 뇌하수체염을 포함한다. 6 고혈당증은 대표용어로 고혈당증 및 혈당 증가를 포함한다. 7 저칼륨혈증은 대표용어로 저칼륨혈증과 혈액 칼륨 감소를 포함한다. 8 당뇨병은 대표용어로 당뇨병, 1형 당뇨병, 당뇨성 케톤산증, 당뇨성 케톤증, 케톤산증 및 성인 잠재성 자가 면역성 당뇨를 포함한다. 9 뇌염은 대표용어로 면역-매개 뇌염을 포함한다. 10 포도막염은 대표용어로 포도막염, 홍채염, 홍채 섬모체염 및 맥락 망막염을 포함한다. 11 심근염은 대표용어로 심근염, 면역-매개 심근염 및 자가면역 심근염을 포함한다. 12 폐염증은 대표용어로 폐염증, 면역-매개 폐 질환, 간질성 폐 질환 및 기질성 폐렴을 포함한다. 13 설사는 대표용어로 설사 및 배변 잦음을 포함한다. 14 구내염은 대표용어로 구내염, 입 궤양 형성, 구강 점막 미란 및 아프타성 궤양을 포함한다. 15 결장염은 대표용어로 결장염, 면역-매개 소장 결장염, 궤양성 결정염 및 자가 면역성 결장염을 포함한다. 16 췌장염은 대표용어로 아밀라아제 증가, 리파아제 증가, 췌장염, 자가 면역성 췌장염 및 급성 췌장염을 포함한다. 17 간염은 대표용어로 간염, 간 독성, 간 기능 이상, 면역-매개 간염, 약물-유발 간 손상, 간 손상 및 자가 면역성 간염을 포함한다. 18 발진은 대표용어로 발진, 반상-구진 발진, 습진, 홍반성 발진, 피부염, 탈락 피부염, 알레르기성 피부염, 구진 발진, 두드러기, 홍반, 피부 탈락, 약물 발진, 반상 발진, 건선, 농포성 발진, 여드름양 피부염, 소양성 발진, 태선형 각화증, 손 피부염, 면역-매개 피부염, 모낭성 발진, 급성 발열 호중구성 피부병, 결절 홍반, 육아종성 피부염, 결절성 발진, 유사 천포창 및 일과성 극세포 분리 피부병을 포함한다. 19 백반증은 대표용어로 백반증, 피부 색소 침착 저하, 피부 탈색소, 백색 피부증을 포함한다. 20 관절염은 대표용어로 관절염, 면역-매개 관절염 및 다발 관절염을 포함한다. 21 근염은 대표용어로 근염, 면역-매개 근염, 횡문근 융해 및 류마티스성 다발 근육통을 포함한다. 22 신장염은 대표용어로 신장염, 국소 분절성 사구체 경화증, 사구체 신염, 간질성 신세뇨관염, 면역-매개 신장 장애 및 면역-매개 신장염을 포함한다. 23 피로는 대표용어로 피로, 무력증, 병감(권태), 신체 기능 저하 및 기면을 포함한다. 24 발열은 대표용어로 체온 증가 및 발열 보고를 포함한다. 25 혈액 빌리루빈 증가는 대표용어로 혈액 빌리루빈 증가, 결합 빌리루빈 증가, 혈액 비결합 빌리루빈 증가 및 고빌리루빈 혈증을 포함한다. 26 주입 관련 반응은 대표용어로 발진, 주입 관련 반응, 오한, 홍반성 발진, 알레르기성 비염, 두드러기, 약물 과민성, 후두 부종, 후두 폐쇄, 반상 발진, 소양성 발진, 얼굴 종창, 아나필락시스 반응, 각막 부종, 알레르기성 피부염, 약물 발진, 안면 부종, 치은 종창, 입술 부종, 입술 종창, 입 종창, 알레르기성 소양증, 혀 부종, 과민반응 및 1형 과민반응을 포함한다. 아나필락시스 반응 및 아나필락시스성 쇼크를 포함한 아나필락시스 증례가 시판 후 환경에서 보고되었다. * 치명적인 결과 포함. # 시판 후 환경에서 보고됨. |
3) 자발적 보고와 문헌 증례에서 수집된 약물 이상 반응 (빈도 알 수 없음)
다음과 같은 약물 이상 반응은 자발적 증례 보고와 문헌 증례를 통해 이 약의 사용에 따른 시판 후 경험으로부터 얻은 것이다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 그 빈도를 신뢰성 있게 추정할 수 없으므로 알 수 없음으로 분류된다.
| 기관계 대분류 |
약물이상반응 |
| 피부 및 피하 조직 장애: |
스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성 표피 괴사 용해(TEN)1 (4. 일반적 주의 참조). |
| 1치명적인 결과가 보고됨. |
4) 특정 약물 이상반응
면역-관련 약물이상반응
아래 나열된 데이터는 임상연구에서 이 약을 단독 투여 시 약물이상반응에 대한 정보를 반영한다. 병용요법으로 이 약을 투여 시 약물이상반응에 대한 상세정보는 이 약의 단독요법과 비교하였을 때 임상적으로 유의미한 차이가 확인된 경우 제시되어 있다.
(1) 면역-관련 폐염증
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 폐염증은 2,390명의 환자 중 113명(4.7%)에서 발생하였고, 1등급(25명, 1%), 2등급(46명, 1.9%), 3등급(33명, 1.4%), 4등급(6명, 0.3%) 및 5등급(3명, 0.1%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 3.9개월(범위: 1일 ~ 55개월)이었고, 사례 지속 기간의 중앙값은 6개월(범위: 1+일 ~ 48.2+ 개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 44명(1.8%)에서 영구 중단되었고, 40명(1.7%)에서 이 약 치료가 일시 중단되었다.
113명의 환자 중 81명(71.7%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 초회 용량 중앙값은 72.5 mg/day(범위: 5~ 1250 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 49일(범위: 1일 ~ 39.6+개월)이었다. +는 중도절단된 관찰결과를 나타낸다. 113명의 환자 중 74명(65.5%)은 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 113명의 환자 중 2명(1.8%)은 면역억제 치료를 받았다. 폐염증은 113명 중 55명(48.7%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간의 중앙값은 2.4개월(범위: 6일 ~ 33.7개월)이었다.
(2) 면역-관련 간염
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 간염은 2,390명의 환자 중 30명(1.3%)에서 발생하였고, 1등급(2명, 0.1%), 2등급(7명, 0.3%), 3등급(15명, 0.6%) 및 4등급(6명, 0.3%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 1.1개월(범위:1일 ~ 34.8개월)이었고, 사례 지속 기간의 중앙값은 1.9개월(범위: 6일 ~ 6.6개월)이었다. 이 약은 6명(0.3%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 19명(0.8%)에서 일시 중단되었다.
30명의 환자 중 25명(83.3%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 100 mg/day(범위: 20 ~ 1250 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 64일(범위: 1일 ~ 50.9+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 30명의 환자 중 24명(80%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 30명의 환자 중 2명(6.7%)은 다른 면역억제 치료를 받았다. 간염은 30명 중 20명(66.7%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간의 중앙값은 27.5일(범위: 6일 ~ 6.6개월)이었다.
(3) 면역-관련 피부 이상반응
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 피부 이상반응은 2,390명의 환자 중 311명(13%)에서 발생하였고, 1등급(201명, 8.4%), 2등급(82명, 3.4%), 3등급(26명, 1.1%) 및 4등급 (2명, 0.1%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 1.5개월(범위: 1일 ~ 36.1개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 2.1개월(범위: 1일 ~ 61.6+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 3명(0.1%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는30명(1.3%)에서 일시 중단되었다.
311명의 환자 중 44명(14.1%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 30 mg/day(범위: 5 ~ 100 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 19일(범위: 1일 ~ 60.1+개월)이었다. +는 중도절단된 관찰결과를 나타낸다. 311명의 환자 중 19명(6.1%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 311명의 환자 중 2명(0.6%)은 면역억제 치료를 받았다. 피부 이상반응은 311명의 환자 중 208명(66.9%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간의 중앙값은 32일(범위: 1일 ~ 36.7개월)이었다.
(4) 면역-관련 결장염
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 결장염은 2,390명의 환자 중 19명(0.8%)에서 발생하였고, 1등급(1명, 0.04%), 2등급(10, 0.4%) 및 3등급(8, 0.3%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 6개월(범위: 6일 ~ 26.5개월)이었고 사례 지속 기간의 중앙값은 26일(범위: 5일 ~ 26.7개월)이었다. 이 약은 5명(0.2%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는10명(0.4%)에서 일시 중단되었다.
19명의 환자 중 17명(89.5%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 47.5 mg/day(범위: 30 ~ 312.5 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 29일(범위: 1일 ~ 29.7+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 19명의 환자 중 12명(63.2%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)으로 치료받았다. 19명 중 2명(10.5%)은 면역억제 치료를 받았다. 결장염은 19명의 환자 중 17명(89.5%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 26일(범위: 5일 ~ 26.7개월)이었다.
(5) 면역-관련 근염/횡문근융해증
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 근염/횡문근 융해는 2,390명의 환자 중 17명(0.7%)에서 발생하였고, 1등급(7명, 0.3%), 2등급(5명, 0.2%), 및 3등급(4명, 0.2%) 및 4등급(1명,0.04%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 1.6개월(범위:15일 ~ 39.2개월)이었고, 사례 지속 기간의 중앙값은 43일(범위: 5일 ~ 5.2개월)이었다. 이 약은 4명(0.2%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는9명(0.4%)에서 일시 중단되었다.
17명의 환자 중 9명(52.9%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 75 mg/day(범위: 5 ~ 120 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 45일(범위: 6일 ~ 7.1개월)이었다. 17명의 환자 중 8명(47.1%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)으로 치료받았다. 17명의 환자 중 1명(5.9%)이 면역억제 치료를 받았다. 근염/횡문근 융해는 17명 중 13명(76.5%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한지속기간 중앙값은 40.5일(범위: 5일 ~ 5.2개월)이었다.
(6) 면역-관련 내분비병증
갑상선 장애
갑상선 저하증
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 299명(12.5%)에서 갑상선 저하증이 발생하였고, 1등급(137명, 5.7%), 2등급(160명, 6.7%), 3등급(1명, 0.04%) 및 4등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 3.7개월(범위: 1일 ~ 29.9개월)이었다. 사례지속기간의 중앙값은 10.3개월(범위: 1+일 ~ 56+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 2명(0.1%)에서 영구 중단되었고12명(0.5%)에서 일시 중단되었다.
299명의 환자 중 2명(0.7%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량의 중앙값 10 mg/day(범위: 5 ~10 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 1.9개월(범위: 20일 ~ 5.1+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 고용량 전신 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 없었다. 195명이 호르몬 대체 요법을 받았다. 갑상선 저하증은 299명의 환자 중 103명(34.4%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 2.1개월(범위: 2.0일 ~ 27.0개월)이었다.
갑상선 항진증
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 118명(4.9%)에서 갑상선 항진증이 발생하였고, 1등급(95명, 4.0%), 2등급(22명, 0.9%) 및 3등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 2.1개월(범위: 6일 ~ 39.4개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 2.1개월(범위: 8일 ~ 48.4+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 1명(0.04%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 7명(0.3%)에서 일시 중단되었다.
118명의 환자 중 3명(2.5%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량의 중앙값은 30 mg/day(범위: 20 ~ 50 mg/day)였고 투여 기간의 중앙값 26일(범위: 25일 ~ 29일)이었다. 1명이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 118명의 환자 중 19명(16.1%)이 호르몬 대체 요법을 받았다. 갑상선 항진증은 118명의 환자 중 90명(76.3%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 1.4개월(범위: 8일 ~ 22.1개월)이었다.
갑상선염
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 25명(1%)에서 갑상선염이 발생하였고, 여기에는 1등급(12명, 0.5%) 및 2등급(13명, 0.5%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 2개월(범위: 14일 ~ 20.7개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 7.3개월(범위: 20일 ~ 34.5+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 어떠한 환자에서도 영구 중단되지 않았고, 이 약의 치료는 5명(0.2%)에서 일시 중단되었다.
25명의 환자 중 2명(8%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량의 중앙값은 22.5 mg/day(범위: 15 ~ 30 mg/day)였고 투여 기간은 1.4개월(범위: 1.2개월 ~ 1.7개월)이었다. 고용량 전신 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 없었다. 25명의 환자 중16명(64%)은 호르몬 대체 요법을 받았다. 갑상선염은 25명 중 9명(36%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 2개월(범위: 20일 ~ 15.3개월)이었다.
부신 부전
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 12명(0.5%)에서 부신 부전이 발생하였고, 2등급(7명, 0.3%), 3등급 (4명, 0.2%) 및 4등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 9.7개월(범위: 1.4개월 ~ 16.9개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 추정 불가능하였다(범위: 1개월 ~ 27.9+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 어떠한 환자에서도 영구 중단되지 않았고, 이 약의 치료는10명(0.4%)에서 일시 중단되었다. 12명 모두 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 20mg/day(범위: 2.5 ~ 375 mg/day)였고 투여기간의 중앙값은 추정 불가능하였다(범위: 35일 ~ 30.8+개월). 12명 중 3명(25%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 부신 부전은 12 중 3명(25%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 1.9개월(범위: 30일 ~ 13.6개월)이었다.
뇌하수체염
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 6명(0.3%)에서 뇌하수체염이 발생하였고, 모두 2등급이었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 8.7개월(범위: 22일 ~ 16.2개월)이었다. 사례지속 기간의 중앙값은 도달하지 않았다(범위: 70일 ~ 30+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 어떠한 환자에서도 영구 중단되지 않았고 1명(0.04%)에서 이 약 치료가 일시 중단되었다.
6명의 환자 중 5명(83.3%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량의 중앙값은 15 mg/day(범위: 5.0 ~ 112.5 mg/day)였다. 스테로이드 치료 기간 중앙값은 평가 불가능하였다(범위: 3.0일 ~ 29.8+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 6명의 환자 중 1명(16.7%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 뇌하수체염은 6명 중 1명(16.7%)에서 소실되었다. 소실된 사례에 대한 지속 기간은 2.3개월이었다.
당뇨병
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 16(0.7%)명에서 당뇨병이 발생하였고, 1등급(1명, 0.04%), 2등급(6명, 0.3%), 3등급(6명, 0.3%) 및 4등급(3명, 0.1%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 6.5개월(범위: 22일 ~ 36.1개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 도달하지 않았다(범위: 2일 ~ 44.5+개월) +는 중도 절단된 관찰결과를 나타냈다. 이 약은 4명(0.2%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 4명(0.2%)에서 일시 중단되었다.
당뇨병은 16명의 환자 중 2명(12.5%)에서 발생하였다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 22일(범위: 2일 ~ 3.6개월)이었다. 16명의 환자 중 14명(87.5%)이 당뇨병에 대해 인슐린을 투여받았다.
(7) 면역-관련 신장염 및 신기능 장애
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 5명(0.2%)에서 면역-관련 신장염 및 신기능 장애가 발생하였고, 1등급(1명, 0.04%), 2등급(3명, 0.1%), 및 3등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다.
첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 2.1개월(범위: 15일 ~ 34.5개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 도달하지 않았다 (범위: 9일 ~ 16.2+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 1명(0.0.4%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 3명(0.1%)에서 일시 중단되었다.
5명의 환자 중 3명(60%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 90 mg/day(범위: 80 ~ 100 mg/day)였다. 투여 기간 중앙값은 도달하지 않았다(범위: 1.7+개월+ ~ 16+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 3명 모두 고용량 전신코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 5명의 환자 중 1명(20%)은 면역억제 치료를 받았다. 면역-관련 신장염 및 신 기능 장애는 5명의 환자 중 2명(40%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속 기간은 9일이었다.
(8) 면역-관련 심근염
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 15명(0.6%)에서 면역-관련 심근염이 발생하였고, 1등급(8명, 0.3%), 2등급(3명, 0.1%), 3등급(3명, 0.1%) 및 4등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 1.6개월(범위: 14일 ~ 33.6개월)이었고, 중앙값 사례지속기간의 중앙값은 5.1개월(4.0 ~ 26.4+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 7명(0.3%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 8명(0.3%)에서 일시 중단되었다.
15명의 환자 중 10명(66.7%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 75 mg/day(범위: 20 ~ 200 mg/day)이었고 투여 기간 중앙값은 28.5일(범위: 1일 ~ 2.4+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 15명 중 9명(60%)이 고용량 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 15명의 환자 중 1명(6.7%)은 면역억제 치료를 받았다. 심근염은 15명 중 9명(60%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 1.2개월(범위: 4일 ~ 15.6개월)이었다.
(9) 주입 관련 반응
이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 113명(4.7%)에서 주입 관련 반응이 발생하였고, 1등급(74명, 3.1%), 2등급(36명, 1.5%), 3등급(2명, 0.1%) 및 4등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다. 113명 중 23명(20.4%)이 코르티코스테로이드로 치료받았다.
이 약은 4명(0.2%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 17명(0.7%)에서 일시 중단되었다.
아나필락시스 반응과 아나필락시스성 쇼크를 포함한 아나필락시스 증례가 시판 후 환경에서 보고되었다.
(10) 실험실적 이상
이 약의 단독요법에 대한 9개의 통합 연구와 이 약과 항암화학요법의 병용요법에 대한 9개의 통합 연구 데이터 세트로부터 일상적인 혈액학 또는 생화학 실험실 검사치에서 임상적으로 유의미한 이상이 표 2에 제시되었다.
표 2. 이 약의 단독요법(N=2,390) 및 항암화학요법과의 병용요법(N=1,950)에서 베이스라인 대비 심화된 실험실적 이상
| |
이 약의 단독요법 N=2,390 |
이 약과 항암화학요법의 병용요법 N=1,950 |
| 실험실적 이상 매개변수* |
모든 등급 n(%) |
3-4등급 n(%) |
빈도 범주 (모든 등급) |
모든 등급 n(%) |
3-4등급 n(%) |
빈도 범주 (모든 등급) |
| 혈액학적 매개변수 |
| 헤모글로빈 증가 |
91 (3.9) |
2 (0.1) |
흔하게 |
39 (2.1) |
- |
흔하게 |
| 헤모글로빈 감소 |
905 (38.8) |
108 (4.6) |
매우 흔하게 |
1559 (82) |
269 (14.2) |
매우 흔하게 |
| 백혈구 감소 |
372 (16) |
19 (0.8) |
매우 흔하게 |
1454 (76.5) |
443 (23.3) |
매우 흔하게 |
| 림프구 증가 |
44 (2) |
3 (0.1) |
흔하게 |
38 (3.3) |
1 (0.1) |
흔하게 |
| 림프구 감소 |
897 (40.8) |
194 (8.8) |
매우 흔하게 |
714 (61.5) |
208 (17.9) |
매우 흔하게 |
| 중성구 감소 |
280 (12.7) |
39 (1.8) |
매우 흔하게 |
1499 (79.7) |
887 (47.2) |
매우 흔하게 |
| 혈소판 감소 |
361 (15.5) |
25 (1.1) |
매우 흔하게 |
1148 (60.4) |
267 (14.1) |
매우 흔하게 |
| 생화학적 매개변수 |
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
741 (31.8) |
63 (2.7) |
매우 흔하게 |
794 (41.8) |
66 (3.5) |
매우 흔하게 |
| 알부민 감소 |
799 (34.3) |
17 (0.7) |
매우 흔하게 |
887 (46.7) |
9 (0.5) |
매우 흔하게 |
| 알칼리 인산분해효소 증가 |
759 (32.6) |
74 (3.2) |
매우 흔하게 |
593 (31.3) |
15 (0.8) |
매우 흔하게 |
| 아스파르트산 아미노전이효소 증가 |
838 (36) |
111 (4.8) |
매우 흔하게 |
883 (46.5) |
58 (3.1) |
매우 흔하게 |
| 빌리루빈 증가 |
502 (21.6) |
62 (2.7) |
매우 흔하게 |
500 (26.3) |
38 (2) |
매우 흔하게 |
| 크레아틴 키나아제 증가 |
259 (20.7) |
24 (1.9) |
매우 흔하게 |
433 (23.9) |
41 (2.3) |
매우 흔하게 |
| 크레아티닌 증가 |
333 (14.3) |
24 (1) |
매우 흔하게 |
420 (22.1) |
35 (1.8) |
매우 흔하게 |
| 칼륨 증가 |
236 (10.2) |
19 (0.8) |
매우 흔하게 |
263 (13.8) |
24 (1.3) |
매우 흔하게 |
| 칼륨 감소 |
348 (15) |
65 (2.8) |
매우 흔하게 |
571 (30) |
144 (7.6) |
매우 흔하게 |
| 나트륨 증가 |
142 (6.1) |
2 (0.1) |
흔하게 |
127 (6.7) |
5 (0.3) |
흔하게 |
| 나트륨 감소 |
763 (32.8) |
151 (6.5) |
매우 흔하게 |
1025 (53.9) |
219 (11.5) |
매우 흔하게 |
| *각 검사 이상 발생률은 베이스라인 및 최소 1개 이상 베이스라인 후 실험실 측정값을 사용할 수 있었던 환자 수에 근거한다: 단독요법(범위: 1,254 ~ 2,331명), 병용요법(범위: 1,161 ~ 1,901) |
(11) 면역원성
전체적으로, 매 2주마다 0.5 – 10 mg/kg, 매 3주마다 2 – 5 mg/kg, 매 3주마다 1회200 mg(선행 요법으로 매 3주마다 1회200 mg 투여 후 보조 요법으로 매 6주마다 400 mg 투여 포함)을 포함한 모든 용량 수준에서 이 약을 투여한 후20.8% (항약물 항체(ADA) 평가 가능한 환자 4035명 중 839명)의 치료-유발 ADA가 관찰되었다. 중화 항체는 이러한 4035명 중 45명(1.1%)에서 검출되었다.
이 약을 단독요법으로 또는 항암화학요법과의 병용요법으로 200 mg의 권장 용량을 매 3주마다 투여받은 ADA 평가 가능한 환자 3674명 중, 776명(21.1%)에서 치료-유발 ADAs가 있었고, 치료-유발ADA의 발생은 단독요법의 경우 16.8% (1822명 중 307명), 병용요법의 경우 25.3% (1852명 중 469명)였다. 중화 항체(Nabs)는 45명(1.2%)에서 검출되었다. 중화 항체의 발생은 단독요법의 경우 1.3%(1822명 중 23명), 병용요법의 경우 1.2%(1852명 중 22명)였다. 집단 약동학 분석에서, ADA 상태는 청소율에 대한 통계적으로 유의한 공변량인 것으로 확인되었으나, 티슬렐리주맙에 대한 치료 후 발생한 ADA의 존재는 약동학, 유효성 또는 안전성에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.
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전문/일반
