전문가를 위한 정보
1) 약리학적 정보
작용기전
이 약은 인체 인터루킨 23(interleukin 23; IL-23) 사이토카인의 p19 아단위(subunit)에 높은 친화력을 가지고 선택적으로 결합하여 IL-23과 IL-23 수용체 복합체와의 상호작용을 저해하는 인간화 면역글로불린 G1(immunoglobulin G1; IgG1) 단일클론 항체이다. IL-23은 자연적으로 발생하는 사이토카인으로 염증 및 면역 반응에 관여한다. IL-23은 Th17 세포의 생성, 유지 및 활성화를 지원하며, Th17 세포는 IL-17A, IL-17F, 및 IL-22뿐 아니라 다른 전(pro)-염증 사이토카인들을 생산하여 건선 및 크론병과 같은 염증성 자가 면역 질환을 유발하는 데 중요한 역할을 한다. IL-23은 건강한 사람의 결장 점막과 비교하여 크론병 환자의 염증이 있는 결장 점막에서 증가한다. 이 약은 IL-23이 수용체에 결합하는 것을 차단함으로써, IL-23-의존적 세포 신호전달 및 전-염증 사이토카인의 분비를 억제한다.
이 약은 IL-23과 p40 아단위를 공유하는 인체 IL-12에는 결합하지 않는다.
약력학
크론병 시험대상자에서의 2상 연구에서, 이 약을 여러 번 투여한 후 장 조직에서 IL-23/Th17 축(axis)과 관련된 유전자의 발현이 감소하였다. 대변 칼프로텍틴(FCP), 혈청 C 반응성 단백질(CRP) 및 IL-22의 감소도 크론병 시험대상자에 대한 3상 유도 연구에서 다회 투여 후 관찰되었다. FCP, CRP 및 혈청 IL-22의 감소는 유지 연구 52주차까지 유지되었다.
2) 약동학적 정보
① 흡수
이 약은 피하 투여 시 18 ~ 360 mg 및 0.25 ~ 1 mg/kg 용량 범위에서, 정맥 투여 시 200 ~ 1800 mg 및 0.01 ~ 5 mg/kg 용량 범위에서 노출이 용량에 비례하여 증가하는 선형 약동학을 나타냈다.
이 약을 피하 투여한 후, 투여 후 3-14일 사이에 최고 혈장 농도에 도달했고 추정된 절대 생체이용률은 74% - 89%였다.
크론병 시험대상자에서 0, 4, 8 주에 600mg의 정맥 투여 유도용량을 투여한 다음, 12주차 및 그 이후 8주마다 360mg을 피하 투여 유지용량으로 투여한 경우, 유도 기간 (8-12주) 동안의 추정된 최고 중앙값 피크 및 최저 농도는 각각 156ug/mL 및 38.8ug/mL이었고, 유지 기간 (40-48주) 동안의 추정된 항정상태 최고 피크 중앙값 및 최저 농도는 각각 28.0ug/mL 및 8.13ug/mL이었다.
② 분포
체중 70kg의 전형적인 크론병 시험대상자에서 항정상태 분포 용적(Vss) 는 7.68 L 였고, 이는 이 약의 분포가 주로 혈관 및 간질 영역에 한정됨을 나타낸다.
③ 대사
치료용 IgG 단일클론 항체는 내인성 IgG와 마찬가지로 일반적으로 이화 경로를 통해 소분자 펩티드와 아미노산으로 분해된다. 이 약은 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사되는 것으로 예상되지 않는다.
④ 배설
체중 70kg의 전형적인 크론병 시험대상자에서의 전신 청소율(CL)은 0.30 L/day였고 최종 제거 반감기는 21일이었다.
이 약은 IgG1단일클론 항체이기 때문에 신장 내 사구체 여과를 통해 여과되거나 온전한 분자로서 소변 중으로 배설되는 것으로 예상되지 않는다.
⑤ 약물 상호 작용
이 약의 반복 투여가 사이토크롬 P450 (CYP)에 민감한 탐침 기질들의 약동학에 미치는 효과를 평가하기 위해 판상 건선 시험대상자들에서 약물 상호작용 임상시험이 수행되었다. 이 약의 투여 후 카페인(CYP1A2 기질), 와파린(CYP2C9 기질), 오메프라졸(CYP2C19 기질), 메토프롤롤(CYP2D6 기질) 및 미다졸람(CYP3A 기질)의 노출은 이 약의 치료 전 노출과 동등했으며, 이는 이러한 효소들을 통해 임상적으로 유의미한 약물 상호작용이 없음을 나타낸다.
집단 약동학 분석은 이 약의 노출이 임상 시험 기간 동안 일부 판상 건선 시험대상자들이 사용한 병용 약물에 의해 영향을 받지 않았음을 나타낸다. 이와 유사한 영향 없음이 건선성 관절염 및 크론병 집단 약동학 분석에서 관찰되었다.
특수 집단에서의 약동학
① 소아
16세 미만 소아 시험대상자에서 이 약의 약동학은 확립되지 않았다. 16 ~ 17세 크론병 시험대상자에서 이 약의 노출은 성인과 유사하였다. 집단 약동학 분석에 따르면 나이는 이 약의 노출에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
② 노인
이 약에 노출된 2234명의 판상 건선 시험대상자 중, 243명이 65세 이상이었고 24명은 75세 이상이었다. 이 약에 노출된 크론병 시험대상자 1574명 중 72명이 65세 이상이었다. 이 약을 투여 받은 나이가 더 많은 시험대상자와 더 젊은 시험대상자 간에 이 약의 노출, 안전성 및 유효성 면에서 전체적인 차이는 없었다.
③ 간장애 또는 신장애
이 약의 약동학에 대한 간장애 또는 신장애의 영향을 결정하기 위해 특별히 수행된 시험은 없다. 집단 약동학 분석에 근거할 때, 혈청 크레아티닌 수치, 크레아티닌 청소율, 또는 간기능 지표(ALT/AST/빌리루빈)는 크론병 시험대상자에서 이 약의 청소율에 유의미한 영향을 미치지 않았다.
IgG1 단일클론 항체이기 때문에, 이 약은 주로 세포 내 이화 작용에 의해 제거되며, 간의 사이토크롬 P450 효소에 의한 대사나 신장 배설을 거칠 것으로 예상되지 않는다.
④ 체중
이 약의 청소율과 분포 용적은 체중이 증가함에 따라 증가한다. 그러나, 이 약의 유효성과 안전성 면에서 체중 증가에 따른 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았으며, 따라서 체중에 따라 용량을 조절할 필요는 없다.
⑤ 성별 또는 인종
이 약의 청소율은 성인 크론병 시험대상자들에서 성별이나 인종에 의해 유의한 영향을 받지 않았다. 건강한 자원자를 대상으로 한 임상 약동학 시험에서 백인 시험대상자와 중국인 또는 일본인 시험대상자를 비교했을 때 이 약의 노출 면에서 임상적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았다.
3) 임상시험 정보
크론병
이 약은 내시경 검사에 의해 측정된 점막 염증 감소뿐만 아니라 징후와 증상 그리고 건강과 관련된 삶의 질을 향상시키는 것으로 나타났다.
3건의 다기관, 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약 대조 임상 시험에서 중등도에서 중증의 활동성 크론병 시험대상자 1,419명을 대상으로 이 약의 유효성 및 안전성을 평가하였다. 등록된 시험대상자는 크론병 활동 지수(CDAI)가 220 ~ 450 이고, 평균 일일 배변 횟수(SF)가 4 이상 및/또는 일일 평균 복통 점수(APS)가 2 이상이고, 협착 부분을 제외하고 중앙 검토자가 확인한 크론병 단순 내시경 점수(SES-CD)가 6점 이상 또는 단독 회장 질환의 경우 4점 이상의 16세 이상이었다.
배변 횟수(SF)/복통 점수(APS) 임상 반응(배변 횟수의 30% 이상 감소 및/또는 복통 점수의 30% 이상 감소 및 두 개 모두 베이스라인 대비 악화되지 않음)을 12주차에 달성하지 못한 시험대상자들에 대한 12주 연장 기간을 포함하는 2건의 12주 정맥투여 유도 연구(ADVANCE 및 MOTIVATE)가 있었다. ADVANCE 및 MOTIVATE에 이어 정맥 투여 유도 치료에 대해 배변 횟수(SF)/복통(APS)에 대한 임상반응이 있는 시험대상자를 등록한 52주의 피하 주사 유지 투여 무작위 중단 연구(FORTIFY)가 뒤따랐으며 이는 최소 64주 치료기간을 나타내었다.
ADVANCE 및 MOTIVATE
ADVANCE 및 MOTIVATE 시험에서 시험대상자들은 0주, 4주 및 8주에 이 약 600mg 정맥 투여(권장 용량) 받거나, 이 약 1,200mg 정맥 투여, 또는 위약을 투여 받도록 무작위 배정되었다.
ADVANCE에서 58%(491/850)의 시험대상자들은 하나 이상의 생물학적 요법으로 치료에 실패했거나 내약성이 없었고 (이전의 생물학적 요법 실패), 42%(359/850)는 생물학적 요법이 아닌 기존 요법으로 치료에 실패했거나 내약성이 없었다 (이전 생물학적 요법 실패 없음). ADVANCE에서 이전의 생물학적 요법 실패가 없는 시험대상자 중87%(314/359)가 생물학적 요법에 대해 경험이 없었고 나머지 13%는 생물학적 요법 치료를 받았지만 실패하지 않았거나 불내성을 나타내지 않았다. MOTIVATE에서의 모든 시험대상자는 이전에 생물학적 요법 실패가 있었다.
공동 1차 평가변수는 12주에서 배변 횟수(SF) 및 복통 점수(APS)에 따른 임상 관해(일일 평균 SF ≤ 2.8회 및 베이스라인 대비 악화되지 않음 그리고 일일 평균 AP 점수 ≤ 1 및 베이스라인 대비 악화되지 않음) 및 내시경 반응 (베이스라인 대비 SES-CD에서 50% 초과 감소, 또는 베이스라인 점수가 4점이고 단독 회장 질환이 있는 시험대상자에서 최소 2점 감소) 이었다. 두 시험 모두에서, 12주차에서 임상 관해 및 12주차에서 내시경 반응을 달성한 비율은 위약과 비교하여 이 약으로 치료받은 시험대상자에서 더 높았다(표 2). 개선된 배변 횟수(SF)/복통 점수(APS)에 대한 임상 반응과 임상 관해는 이 약으로 치료받은 시험대상자에서 이르면 4주차부터 유의했으며 12주차까지 지속적으로 개선되었다.
12주차에 측정된 추가 2차 평가변수에는 개선된 SF/APS임상 반응이 있는 시험대상자 비율(일일 평균 SF에서 60% 이상 감소 및/또는 일일 평균 AP 점수에서 35% 이상 감소 및 둘 다 베이스라인 대비 악화되지 않음 및/또는 임상 관해), 내시경 관해 (SES-CD 4 이하 및 베이스라인 대비 최소 2점 감소 및 개별 변수에서 1보다 큰 하위 점수 없음) 그리고 점막 치유(베이스라인에서 하위 점수가 1보다 큰 시험대상자에서 SES-CD 궤양 표면 하위 점수 0) 가 포함되었다.
표 2. ADVANCE 및 MOTIVATE 에서의 유효성 결과
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ADVANCE |
MOTIVATE |
| |
위약 정맥투여 (N=175) % |
이 약 600 mg 정맥투여 (N=336) % |
위약 정맥투여 (N=187) % |
이 약 600 mg 정맥투여 (N=191) % |
| 12주차에서 임상 관해a |
22% |
43%b |
19% |
35%c |
| 12주차에서 내시경 반응a |
12% |
40%b |
11% |
29%b |
| 4주차에서 개선된 SF/APS 임상 반응 |
31% |
46%c |
32% |
45%d |
| 12 주차에서 개선된 SF/APS 임상 반응 |
42% |
63%b |
39% |
62%b |
| 12 주차에서 내시경 관해 |
9% |
24%b |
4% |
19%b |
| a. 공동 1차 평가 변수 b. 이 약 vs 위약 비교 다중성 조정에서 통계적으로 유의함 (p <0.001). c. 이 약 vs 위약 비교 다중성 조정에서 통계적으로 유의함 (p ≤ 0.01). d. 명목 p ≤ 0.01이 약 vs 위약 비교 |
12주차에, 점막 치유를 달성한 시험대상자의 비율은 위약에 비해 이 약을 투여받은 시험대상자에서 더 높았다. (ADVANCE에서, 이 약 = 21% (N=336명), 위약 = 8%(N=173명), p < 0.001; MOTIVATE에서, 이 약 = 14%(N=190명), 위약 = 4%(N=186명), p = 0.001).
12주차에, 개선된 SF/APS 임상 반응 및 내시경 반응을 모두 달성한 시험대상자의 비율은 위약에 비해 이 약을 투여받은 시험대상자에서 더 높았다. (ADVANCE에서, 이 약 = 31%, 위약 = 8%, p < 0.001; MOTIVATE에서, 이 약 = 21%, 위약 = 7%, p < 0.001).
크론병 관련 입원
12주차까지 크론병 관련 입원 비율은 위약에 비해 이 약을 투여 받은 시험대상자에서 더 낮았다 (ADVANCE에서, 이 약 = 3%, 위약 = 12%, p < 0.001; MOTIVATE에서, 이 약 = 3%, 위약 = 11%, p ≤ 0.01).
ADVANCE에서, 이전의 생물학적 요법 실패 경험이 있으면서 이 약을 투여 받은 시험대상자 및 이전의 생물학적 요법에 실패 경험이 없으면서 이 약을 투여 받은 시험대상자가 위약을 투여 받은 시험대상자보다 더 높은 비율로 임상 관해 및 내시경 반응을 달성했다 (표 3).
표 3. ADVANCE에서 이전의 생물학적 요법 실패 경험이 있는 시험대상자 및 이전의 생물학적 요법 실패 경험이 없는 시험대상자의 12주차에서의 유효성 결과
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ADVANCE |
| 위약 정맥투여 |
이 약 600mg |
| 임상 관해 |
| 이전의 생물학적 요법 실패 |
23% (N=97) |
41% (N=195) |
| 이전의 생물학적 요법 실패 없음 |
21% (N=78) |
48% (N=141) |
| 내시경 반응 |
| 이전의 생물학적 요법 실패 |
11% (N=97) |
33% (N=195) |
| 이전의 생물학적 요법 실패 없음 |
13% (N=78) |
50% (N=141) |
FORTIFY
유지요법 시험 FORTIFY는 ADVANCE 및 MOTIVIATE 연구에서 12주간의 이 약 정맥 투여 유도 치료에 대하여 SF/APS임상 반응을 보이는 462명의 시험대상자에 대하여 평가하였다. 시험대상자들은 최대 52주까지 매 8주 마다 이 약 360mg 피하투여(권장 용량) 유지요법 또는 이 약 180mg 피하투여 유지 요법을 계속 받거나, 또는 이 약 유도를 중단하고 매 8주마다 위약 피하 투여를 받도록 무작위 배정되었다.
공동 1차 평가변수는 52주차에서 임상 관해 및 52주차에서 내시경 반응이었다. 공동 1차 평가변수는 또한 이전에 생물학적 요법 실패 경험이 있거나 없는 시험대상자에서 측정되었다(표 4).
52주차에 측정된 2차 평가변수는 개선된 SF/APS임상 반응, 임상 관해 유지(0주차에 임상 관해가 있는 시험대상자에서 52주차에서의 임상 관해), 점막 치유, 내시경 관해, 그리고 깊은 관해(임상 관해 및 내시경 관해) 였다.
표 4. 52 주차에서FORTIFY의 유효성 결과 (이 약 유도 용량 개시로부터 64주차)
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FORTIFY |
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이 약 정맥 투여 유도/ 위약 피하투여g (N=164) % |
이 약 정맥 투여 유도/ 이 약 360 mg 피하투여 (N=141) % |
| 임상 관해a |
40% |
52%b |
| 이전의 생물학적 요법 실패 |
34% (N=123) |
48% (N=102) |
| 이전의 생물학적 요법 실패 없음 |
56% (N=41) |
62% (N=39) |
| 내시경 반응a |
22% |
47%c |
| 이전의 생물학적 요법 실패 |
20% (N=123) |
44% (N=102) |
| 이전의 생물학적 요법 실패 없음 |
27% (N=41) |
54% (N=39) |
| 개선된 SF/APS 임상 반응 |
49% |
59%f |
| 임상 관해 유지 |
51% (N=91) |
69% (N=72)e |
| 내시경 관해 |
13% |
39%d |
| 점막 치유 |
10% (N=162) |
31% (N=141)d |
| a. 공동 1차 평가 변수 b. 이 약 vs 위약 비교 다중성 조정에서 통계적으로 유의함(p ≤ 0.01). c. 이 약 vs 위약 비교 다중성 조정에서 통계적으로 유의함(p < 0.001). d. 명목p <0.001이 약 vs 위약 비교 e. 명목 p ≤ 0.01 이 약 vs 위약 비교 f. 명목 p ≤ 0.05 이 약 vs 위약 비교 g. 유도 전용군은 이 약 유도 요법에 대한 임상 반응을 달성하고 유지 시험(FORTIFY)에서 위약을 투여 받도록 무작위 배정된 시험대상자로 구성되었다. |
52주차에 깊은 관해(deep remission)을 보인 시험대상자의 비율은 이 약 정맥 투여/위약 피하주사를 투여 받은 시험대상자에 비해 이 약 정맥 투여/이 약 피하주사를 투여 받은 시험대상자에서 더 높았다 (각각 28% vs. 10%, p<0.001).
ADVANCE 및 MOTIVATE 시험에서 이 약 유도 후 12주 후에 SF/APS 임상 반응을 나타내지 않은 91명의 시험대상자에게 12주차 및 20주차에 이 약 360mg용량을 피하 투여하였다. 이들 시험대상자 중, 64%(58/91)가 24주차에 SF/AP 임상 반응을 달성했다. SF/APS 임상 반응을 달성한 시험대상자 33명이 FORTIFY에 등록되었으며 최대 52주 동안 매 8주마다 계속 이 약 360 mg를 피하 투여 받았다. 52주차에서 이들 시험대상자 중55%(18/33)가 임상 관해에 도달했고 45%(15/33)가 내시경 반응을 달성했다.
FORTIFY 시험 동안, 30명의 시험대상자가 이 약 360mg 피하 투여에 반응 손실이 있었고, 이 약으로 구조 치료(1200mg 단회 정맥 투여, 이어서 매8주마다 360mg 피하주사 투여)를 받았다. 이들 시험대상자중, 57%(17/30)가 52주차에 SF/APS 임상 반응을 달성했다. 또한, 52주차에 시험대상자의 20%(6/30) 및 34%(10/29)가 각각 임상 관해 및 내시경 반응을 달성했다.
건강 관련 및 삶의 질 결과
건강 관련 삶의 질은 염증성 장 질환 설문지(IBDQ)로 평가되었다. 피로의 개선은 만성 질환 치료의 기능적 평가-피로(FACIT-Fatigue) 척도로 평가하였다.
ADVANCE 및 MOTIVATE에서 이 약으로 치료받은 시험대상자들은 12주차에서 위약 대비 IBDQ 총 점수, 모든 IBDQ 분야 점수(장 증상, 전신 기능, 감정 기능 및 사회적 기능) 및 FACIT-Fatigue에서 베이스라인 대비 임상적으로 의미 있는 개선을 달성하였다.
4) 비임상 정보
비임상 자료는 안전성 약리학 평가 및 시노몰구스 원숭이에 최대 50 mg/kg/week 용량을 투여한 강화된 출생 전 및 후 발생 독성시험을 포함하는 반복-투여 독성 시험들에 근거할 때 인체에 대하여 특별한 위해가 없음을 입증했다. 이러한 투여량은 크론병 관련하여 매 4주마다 600mg 정맥 투여 유도 시 임상 노출의 10배 및 매 8주마다 360mg 피하 투여 유지 시 임상 노출의 39배를 보였다.
발암성
이 약을 이용한 발암성 시험은 수행되지 않았다. 시노몰구스 원숭이에 최대 50 mg/kg/week 용량을 투여한 26주 만성 독성 시험에서, 전(pre)-신생물성 또는 신생물성 병변은 관찰되지 않았다. 시노몰구스 원숭이에 대한 26주 만성 연구에서 이러한 투여량은 크론병 관련 매 4주마다 600mg 정맥 투여 유도 시 임상 노출의 7배 및 매 8주마다 360mg 피하투여 유지 시 임상 노출의 28배를 보였다.
돌연변이원성
이 약을 이용한 돌연변이원성 시험은 수행되지 않았다.
수태능 손상
시노몰구스 원숭이에 이 약을 최대 50 mg/kg/week 용량(크론병에서의 유도 및 유지 동안 임상 노출의 각 약 7배 및 28배)으로 투여한 시험들에서 수컷이나 암컷의 수태능에 대한 직접적 또는 간접적인 유해 효과는 없었다. 26주 반복 투여 독성 시험에서, 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이 모두의 생식 기관에 대한 조직 병리학 평가는 어떠한 유해 소견도 나타내지 않았다. 성적으로 성숙한 수컷 시노몰구스 원숭이를 대상으로 한 26주 반복 투여 독성 시험에서, 수컷의 수태능 변수에 대하여 아무런 영향이 관찰되지 않았다.
동물 약리학 및/또는 독성학
50 mg/kg까지의 용량을 매주 피하 투여한 26주 독성학 시험에서, 크론병 관련 매4주마다 600mg 정맥 투여 유도 시 임상 노출의 7배 및 매 8주마다 360mg 피하 투여 유지 시 임상 노출의 28배에서 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이에서 유해한 영향은 관찰되지 않았다. |
전문/일반
