운전 및 기계조작능력에 대한 영향
이 약은 운전하는 능력과 기계를 사용하는 능력에 영향을 미치지 않는다.
전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
이 약은 인간 보체 5a 수용체(C5aR1또는 CD88)의 선택적 길항제이며 C5aR1과 아나필라톡신 C5a 간의 상호작용을 경쟁적으로 억제한다.
이 약에 의한 C5aR1의 특이적이고 선택적인 차단은 호중구 활성화, 이동, 그리고 소혈관 염증 부위에 대한 부착, 혈관 내피 세포 수축 및 투과성을 포함한 C5a의 전염증 효과를 감소시킨다.
이 약은 투여한 사람에서 채취된 호중구의 C5a-유도 CD11b(인테그린 알파 M) 상향 조절(upregulation)을 차단한다. CD11b는 혈관염 질환 과정의 한 단계인 혈관 내피 표면에 대한 호중구 부착을 촉진한다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
음식 없이 투여할 때 이 약 최고 혈장 농도(Cmax)는 약 2시간의 중앙값 시간(Tmax)에서 나타난다. 이 약은 10~30mg의 용량 범위에서 전신 노출의 대략적인 용량 비례 증가를 보였다.
캡슐 제형 30mg을 고지방, 고칼로리 식사와 함께 투여하면 이 약의 혈장 노출(AUC)이 약 72%만큼 증가하고 Tmax가 약 3시간만큼 지연되지만, Cmax는 영향을 받지 않는다.
(2) 분포
이 약 및 대사물 M1의 (예컨대 알부민 및 α1-산 당단백질에 대한) 가역적인 혈장 단백 결합은 99.9%보다 더 크다. 겉보기 분포용적은 크며(Vz/F는 3,000~11,000 L), 이를 통해 주성분의 광범위한 조직 분포가 나타난다.
(3) 대사
이 약은 주로 I상 대사를 통해 제거된다. 방사성 표지된 이 약을 경구 투여한 후 주성분 관련 물질의 대부분은 I상 대사물의 형태로 대변에서 회수되었다. 이 약의 일수산화 생성물인 주요 혈중 대사물 1종(M1)은 혈장 내 총 주성분 관련 물질의 12%가량으로 존재하였다. 이 대사물은 모약물 노출의 30~50%를 구성하고 C5aR1에 대해서는 이 약과 거의 동일한 활성을 나타낸다. 사이토크롬 P450(CYP) 3A4는 이 약의 제거와 대사물 M1의 형성 및 제거를 담당하는 주요 효소이다.
이 약은 CYP3A4와 CYP2C9의 약한 억제제이기 때문에 이 효소들에 의해 대사되는 미다졸람(1.81배) 및 세레콕시브(1.15배)의 AUC가 약간 증가한 것으로 나타났다.
시험관 내에서 이 약은 다른 CYP 효소의 억제제 또는 유도제가 아니다.
이 약은 시험관 내에서 일반적인 수송체에 대한 억제는 무시할 만하거나 약한 수준으로 나타났다. 따라서 이 약이 이들 수송체의 기질 또는 억제제인 약물과 함께 투여될 때 임상적으로 유의한 상호작용이 일어날 가능성은 낮다.
(4) 배설
집단 약동학 분석에 따르면 이 약의 총 겉보기 체내 청소율(CL/F)은 16.3L/h(95% CI: 13.1~21.1L/h)이다. 집단 약동학 분석에 따르면 중앙값 최종 제거 반감기는 510시간(21일)이다. 항정상태에 도달한 후 이 약을 중단하면 이 약의 잔류 혈장 농도는 마지막 투여 후 각각 약 4주, 7주 및 10주차에 항정상태 최고 농도의 20%가량, 10% 미만 및 5% 미만으로 감소하리라 예상된다.
방사성 표지된 이 약을 경구 투여한 후 각각 대변과 소변에서 약 77% 및 10%의 방사능이 회수되었으며, 방사성 용량의 7% 및 0.1% 미만은 각각 대변 및 소변에서 미변화체로 회수되었다. 이러한 결과는 이 약의 주요 제거 경로가 대사 후 대사물이 대변으로 담즙 배설되는 것이며 담즙을 통해 이 약이 소변 또는 대변으로 직접 배설되는 것은 무시할 만함을 시사한다.
(5) 간장애 환자
이 약의 약동학적 특성은 경증(차일드-퍼 분류 A) 또는 중등증(차일드-퍼 분류 B) 간장애 시험대상자 16명에서 조사되었다. 정상 대조군과 비교했을 때 이 약 또는 주요 대사물 M1의 노출에서 약리학적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았기 때문에(Cmax 및 AUC의 평균비는 1.3 이하), 용량 조절은 필요하지 않다.
중증 간장애(차일드-퍼 분류 C) 시험대상자에서는 이 약을 연구하지 않았으므로 이러한 환자 집단 대상의 사용은 권장하지 않는다.
(6) 신장애 환자
집단 약동학 분석에 따르면 이 약의 혈장 노출은 신장애 환자와 건강한 시험대상자 간에 유사하다. 따라서 신장 기능에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.
이 약은 eGFR이 15mL/min/1.73m² 미만인 환자, 투석 중이거나 투석 또는 혈장 교환이 필요한 ANCA 관련 혈관염 환자에서 연구되지 않았다.
(7) 고령 환자
집단 약동학 분석에서는 이 약의 혈장 노출에 미치는 연령(성인에서)의 유의한 영향을 발견하지 못했지만, 임상시험에서 75세를 넘는 환자에 대한 제한된 약동학적 자료가 있었다. 고령 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않다.
3) 임상시험 정보
3상 임상시험(ADVOCATE)
3상 임상시험은 육아종증 다발혈관염(GPA) (54.8%) 또는 현미경적 다발혈관염(MPA) (45.2%)을 나타낸 13세 이상의 환자 총 330명을 대상으로 하여, 활성 대조약, 무작위배정, 이중 눈가림, 이중 위약, 다기관에서 52주 동안 치료받았다. 3상 시험 설계는 아래와 같다.
환자는 다음 2개군 중 하나에 1:1 비율로 무작위 배정되었다:
• 아바코판 투여군(N=166) 환자는 이 약 30mg을 1일 2회 52주간 투여받았고 프레드니손에 대응하는 위약을 20주에 걸친 단계적 감량 요법으로 투여받았다.
• 대조군(N=164) 환자는 이 약에 대응하는 위약을 1일 2회 52주간 투여받았으며, 프레드니손을 20주간 60mg/day에서 0까지 단계적으로 감량하여 투여받았다.
2개군의 모든 환자는 다음 중 하나의 표준 면역억제요법을 받았다:
• 375mg/m² 용량으로 4회의 주 1회 리툭시맙 정맥 내 투여, 또는
• 13주 동안의 시클로포스파미드 정맥주사(15mg/kg 용량으로 2~3주마다 최대 1.2g까지), 이후 15주차에 아자티오프린 일일 1mg/kg 경구투여를 시작하여 최대 일일 2mg/kg까지 증량(단, 아자티오프린 대신 미코페놀레이트모페틸 일일 2g로 대체가 가능하였다. 만약 미코페놀레이트모페틸에 내약성이 없거나 사용할 수 없었던 경우, 미코페놀레이트나트륨 장용정을 1,440mg/day의 목표 용량으로 투여), 또는
• 14주 동안의 시클로포스파미드(일일 2mg/kg) 경구투여에 이어 15주차부터는 아자티오프린 또는 미코페놀레이트모페틸/나트륨 경구투여(시클로포스파미드 정맥주사와 동일한 용법·용량)
각 리툭시맙 주입 전에는 이상반응의 빈도 및 중증도 감소를 위해 투여 30분 전 정맥주사로 메틸프레드니솔론 100 mg 또는 이에 해당하는 약물의 사전투여가 허용되었다.
시클로포스파미드, 아자티오프린 및 미코페놀레이트의 용량 감량 또는 조절은 각 병용약물의 안전성을 최대로 확보하기 위하여 표준 접근 방식을 따르도록 허용되었다.
임상시험에 적용된 글루코코르티코이드 단계적 감량 일정은 아래의 표 2와 같다.
표 2: 글루코코르티코이드 단계적 감량 일정– 프레드니손 용량 (1일당 mg)
글루코코르티코이드를 사용해야 하는 상태(예: 부신 부전)로 인해 반드시 필요한 경우가 아니라면, 임상시험이 이루어진 기간 동안에는 시험 외에서 제공된 글루코코르티코이드 사용을 최대한 지양하는 것을 원칙으로 했다. 그러나 시험 기간 동안 ANCA 관련 혈관염의 악화 또는 재발을 경험했던 환자는 글루코코르티코이드를 제한적으로 적용하여 치료할 수 있었다.
3가지 요인에 따른 치료군 전반에서의 균형을 이루기 위해 무작위배정 시점에 다음과 같이 환자를 계층화하였다:
• ANCA 관련 혈관염의 신규 진단 또는 재발,
• 단백질분해효소-3(PR3) 양성 또는 골수세포형과산화효소 (MPO) 양성인 ANCA 관련 혈관염,
• 리툭시맙 정맥주사, 시클로포스파미드 정맥주사 또는 시클로포스파미드 경구투여를 받음
환자의 베이스라인 인구 통계 및 질병 특성을 고려했을 때 두 치료군은 균형을 잘 이루었다(표 3).
표3: 3상 임상시험에서의 선택된 베이스라인 특성(치료 의향 집단)
| 인구 통계 특성 |
이 약 (N=166) |
대조약 (N=164) |
| 스크리닝 시 연령 |
| 평균 (SD), 세 |
61 (14.6) |
61 (14.5) |
| 범위, 세 |
13-83 |
15-88 |
| ANCA 연관 혈관염 상태, n (%) |
| 신규 진단 |
115 (69.3) |
114 (69.5) |
| 재발 |
51 (30.7) |
50 (30.5) |
| ANCA 양성, n (%) |
| PR3 |
72 (43.4) |
70 (42.7) |
| MPO |
94 (56.6) |
94 (57.3) |
| ANCA 연관 혈관염의 종류, n (%) |
| 육아종증 다발혈관염(GPA) |
91 (54.8) |
90 (54.9) |
| 현미경적 다발혈관염(MPA) |
75 (45.2) |
74 (45.1) |
| BVAS 점수 |
| 평균 (SD) |
16.3 (5.87) |
16.2 (5.69) |
| eGFR |
| 평균 (SD), mL/min/1.73m2 |
50.7 (30.96) |
52.9 (32.67) |
| 이전 글루코코르티코이드 사용 (스크리닝 동안) |
| n (%) |
125 (75.3) |
135 (82.3) |
| 평균 (SD), 프레드니손에 해당하는 용량 (mg) |
907 (1145.9) |
978 (1157.5) |
ANCA=항호중구세포질자가항체(antineutrophil cytoplasmic autoantibody), BVAS=버밍엄혈관염활동점수(Birmingham Vasculitis Activity Score), MPO=골수세포형과산화효소(myeloperoxidase), PR3=단백질분해효소‑3(proteinase‑3), SD=표준 편차(standard deviation)
이 임상시험의 목표는 이 약을 통한 ANCA 관련 혈관염 환자에게 효과적인 치료법의 제공 가능성과, 안전성이나 유효성을 저해시키지 않으면서 글루코코르티코이드 사용을 감소시킬 수 있는 가능성을 확인하는 것이었다.
이 임상시험의 1차 목표는 아래의 2가지 일차 평가변수를 기반으로 ANCA 관련 혈관염 환자에서 관해를 유도 및 유지하기 위한 상기 치료 요법의 유효성을 평가하는 것이었다:
• 버밍엄혈관염활동점수(BVAS) 0의 달성 및 26주차 직전 4주 이내에 ANCA 관련 혈관염에 대해 어떠한 글루코코르티코이드도 복용하지 않음으로 정의된 질병 관해 상태 환자의 비율
• 52주차까지 재발하지 않은 26주차의 관해, 그리고 BVAS 0점 및 52주차 직전 4주 이내에 ANCA 관련 혈관염 치료에 대한 어떠한 글루코코르티코이드도 복용하지 않음으로 정의된 관해 유지 상태의 환자 비율
이러한 2가지 일차 평가변수는 제I종 오류율을 0.05로 유지하도록 게이트키핑(gatekeeping) 절차를 사용하여 비열등성 및 우월성에 대해 순차적으로 검정되었다. 본 시험의 결과는 표 4에 나와 있다.
표 4: 3상 임상시험에서의 26주차 관해 및52 주차 관해 유지(치료의향 집단)
| |
이 약 N=166 n (%) |
대조약 N=164 n (%) |
% 단위의 치료 차이 추정치a |
| 26주차의 관해 |
120 (72.3) |
115 (70.1) |
3.4 |
| 95% CI |
64.8, 78.9 |
62.5, 77.0 |
−6.0, 12.8 |
| 52주차의 관해 유지 |
109 (65.7) |
90 (54.9) |
12.5 b |
| 95% CI |
57.9, 72.8 |
46.9, 62.6 |
2.6, 22.3 |
CI=신뢰 구간(confidence interval)
a 양측 95% CI 는 무작위배정 층화 인자에 대해 보정하여 계산되어 있다.
b 우월성 p값=0.013(양측)
관찰된 유효성은 관련 하위군, 즉 신규 진단 및 재발 질환을 나타낸 이들, PR3 및 MPO ANCA 양성, GPA 및 MPA, 그리고 남성과 여성에 걸쳐 일관적이었다. 배경 치료별 유효성 결과는 표 5에 나와있다.
표5: 3상 임상시험에서의 배경 치료별 26주차 관해 및 52주차 관해 유지 (치료 의향 집단)
| |
이 약 n/N (%) |
대조약 n/N (%) |
% 단위의 차이, 95% CIa |
| 26주차의 관해 |
| 리툭시맙 정맥주사를 받은 환자 |
83/107 (77.6) |
81/107 (75.7) |
1.9 (−9.5, 13.2) |
| 시클로포스파미드 정맥 주사 또는 경구투여를 받은 환자 |
37/59 (62.7) |
34/57 (59.6) |
3.1 (−14.7, 20.8) |
| 52주차의 관해 유지 |
| 리툭시맙 정맥주사를 받은 환자 |
76/107 (71.0) |
60/107 (56.1) |
15.0 (2.2, 27.7) |
| 시클로포스파미드 정맥주사 또는 경구투여를 받은 환자 |
33/59 (55.9) |
30/57 (52.6) |
3.3 (−14.8, 21.4) |
a 비율의 차이(이 약-대조군)에 대한 양측 95% 신뢰 구간(CI)은 왈드(Wald) 방법으로 계산되어 있다.
글루코코르티코이드 독성
3상 임상시험에서 1일차부터 치료 종료까지의 평균 총 누적 프레드니손에 해당하는 용량은 대조약군(3846.9 mg)에서 이 약 투여군(1675.5mg)에 비해 약 2.3배 더 높았다.
글루코코르티코이드 독성 지수(GTI)는 체질량 지수, 포도당 내성, 지질, 스테로이드 근육병증, 피부독성, 신경정신독성 및 감염의 척도를 포함하여 글루코코르티코이드 관련 이환율을 평가한다. 더 높은 GTI는 더 큰 글루코코르티코이드 독성을 나타낸다. GTI에는 시간 경과에 따른 누적 독성을 포착하는 누적악화점수(CWS)와 시간 경과에 따른 독성의 개선 및 악화를 모두 포착하는 종합개선점수(AIS)가 포함된다.
이 약 투여군 대 대조약군의 2가지 GTI 점수(CWS 및 AIS)가 표 6에 요약되어 있다. GTI 척도는 이 시험의 이차 평가변수였으며, 다중성은 통제되지 않았다.
표6: 3상 임상시험에서의 글루코코르티코이드 독성 지수 결과(치료 의향 집단)
| |
이 약 (N = 166) |
대조약 (N = 164) |
군 간 차이, 95% CI |
| 누적악화점수(CWS) |
| 13주(최소 제곱 평균) |
25.7 |
36.6 |
−11.0 (−19.7, −2.2) |
| 26주(최소 제곱 평균) |
39.7 |
56.6 |
−16.8 (−25.6, −8.0) |
| 종합개선점수(AIS) |
| 13주(최소 제곱 평균) |
9.9 |
23.2 |
−13.3 (−22.2, −4.4) |
| 26주(최소 제곱 평균) |
11.2 |
23.4 |
−12.1 (−21.1, −3.2) |
4) 비임상시험 안전성 정보
안전성약리, 반복투여독성, 유전독성 및 발암성 시험 결과, 이 약의 비임상 자료는 인체에 특별한 위험이 없음을 보여주었다.
수태능 및 초기배 발생
이 약은 임상적 AUC의 최대 6.8배에 해당하는 경구투여 용량으로 햄스터의 수컷 또는 암컷에 투여되었을 때, 생식 능력(수태능) 또는 초기 발생에 영향을 미치지 않았다.
배태자 발생
이 약은 햄스터와 토끼에게 경구 투여했을 때 기형을 유발하지 않았다. 햄스터에서 임상적 AUC의 5.3배에 해당하는 노출 시 골격 변이(짧은 흉요추 과잉늑골)의 발생률 증가가 관찰되었다. 토끼에서 이 약은 임상적 AUC의 0.6배로 모체독성(유해한 임상적 징후 및 낙태)을 일으켰지만 태자독성은 일으키지 않았다.
출생 전후 발생
이 약은 임신 기간과 젖을 뗄 때까지의 수유 기간 동안 임상적 AUC의 최대 6.3배의 노출로 햄스터에게 투여했을 때 암컷 새끼에게 악영향을 일으키지 않았다. 수컷에서는 임상적 AUC의 3.7배로 음경 꺼풀 분리가 다소 지연되었다. 이 단독 소견은 독성학적 중요성이 낮은 것으로 여겨졌으며 어떠한 생식 능력의 손상과도 관련이 없었다.
수유 중인 어미에서 이 약의 혈장 농도와 수유 중인 새끼에서의 혈장 농도를 분석한 결과 이 약이 존재하는 것으로 나타났으며, 이는 이 약이 수유 중인 햄스터의 모유로 분비될 가능성이 있음을 시사하였다.
발암성
이 약의 잠재적 발암성은 랫드와 햄스터를 대상으로 한 2년간의 시험으로 평가되었다. 수컷 랫드에서 약간 증가한 C세포 갑상선 선종의 발생률이 확인되었으나, 통계적으로 유의하지 않았으며 그 발생률은 과거의 대조군 범위 내에 있었다. 약리학적으로 유의한 종인 햄스터에서는 이 약이 암을 유발하지 않았다. |
전문/일반
