이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 영향을 미치지 않거나 무시할 만한 영향을 미친다.
1) 약리작용 정보
(1) 작용기전
스페솔리맙은 인간 IL36R의 신호전달을 차단하는 인간화 길항 단일클론 면역글로불린 G1(IgG1) 항체이다. 스페솔리맙이 IL36R에 결합하면 동족 리간드(IL36 α, β 및 γ)에 의한 IL36R의 후속 활성화 및 전염증성 및 전섬유화 경로의 하류 활성화를 억제한다. IL-36R 신호전달은 전염증성 및 전섬유화 경로를 동시에 직접 차단함으로 TNF-α, 인테그린 및 IL-23 억제 경로와 구별된다. 유전자 인간 시험은 IL36R 신호전달과 피부 염증 사이에 강력한 연관성을 확립했다.
(2) 약력학
전신성 농포 건선 환자에게 이 약으로 치료한 후, 제1주에 베이스라인과 비교하여 혈청 및 피부에서 감소된 C-반응성 단백질(CRP), 인터루킨(IL)-6, T 헬퍼 세포(Th1/Th17) 매개 사이토카인, 각질세포-매개 염증, 호중구 매개체, 및 전염증성 사이토카인 수준이 관찰되었으며 임상적 중증도의 감소와 관련되었다. Effisayil 1에서 이러한 생체표지자의 감소는 제8주의 마지막 측정 시 더 두드러졌다.
2) 약동학적 정보
건강한 시험대상자, 전신 농포성 건선 환자 및 기타 질환 환자로부터 수집된 자료에 근거하여 집단 약동학 모델이 개발되었다. 900 mg을 정맥 투여한 후, 전형적인 ADA-음성 전신 농포성 건선 환자에서 집단 PK 모델-추정 AUC0-∞ (95% CI) 및 Cmax (95% CI)는 각각 4750 (4510, 4970) µg·day/mL 및 238 (218, 256) µg/mL였다.
(1) 분포
집단 약동학 분석을 근거로 항정상태에서 일반적인 분포 용적은 6.4 L였다.
(2) 대사
스페솔리맙의 대사 경로는 규명되지 않았다. 인간화 IgG1 단일클론 항체인 스페솔리맙은 내인성 IgG와 유사한 방식으로 이화 경로를 통해 작은 펩타이드 및 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.
(3) 소실
선형 용량 범위(0.3-20 mg/kg)에서, 집단 PK 모델에 기초하여 체중이 70 kg인, ADA가 없는 일반적인 전신 농포성 건선 환자의 스페솔리맙 청소율(95% CI)은 0.184 (0.175, 0.194) L/day였다. 말단 반감기는 25.5 (24.4, 26.3)일이었다.
(4) 선형성/비선형성
정맥 내 투여 시 스페솔리맙은 0.3~20 mg/kg의 단회 용량 범위에서 용량 비례적으로 노출이 증가하는 선형 약동학을 나타냈다. 청소율(CL) 및 최종 반감기는 모두 용량과 무관했다.
(5) 특정 인구 집단
- 노인 / 성별 / 인종
집단 약동학 분석에 따르면, 연령, 성별 및 인종은 스페솔리맙의 약동학에 영향을 미치지 않는다.
- 간 및 신 기능장애
단일클론 항체인 스페솔리맙은 간이나 신장에서 소실될 것으로 예상되지 않는다. 간 또는 신 기능장애가 스페솔리맙의 약동학에 미치는 영향에 대한 공식적인 시험은 수행되지 않았다.
집단 PK 분석은 스페솔리맙의 전신 노출에 미치는 영향과 같은 경증 간 기능장애 또는 경증이나 중등증 신기능장애를 확인하지 못했다.
- 체중
스페솔리맙 농도는 시험대상자의 체중이 낮을수록 높고, 체중이 높을수록 낮았다. 스페솔리맙은 164kg를 넘는 전신 농포성 건선 환자에서 연구되지 않았다.
- 소아 집단
소아 환자에서 스페솔리맙의 약동학은 아직 시험되지 않았다.
- 약물 상호작용
스페솔리맙에 대한 공식적인 약물 상호작용 시험은 수행되지 않았다.
3) 임상시험 정보
Effisayil 1 (1368.13)
IL36RN 돌연변이 상태와 상관없이, 유럽 희귀 및 중증 건선 전문가 네트워크(European Rare And Severe Psoriasis Expert Network, ERASPEN) 기준에 따라 진단된, 전신 농포성 건선(Generalized Pustular Psoriasis, GPP)의 악화(flares)가 있는 성인 환자를 대상으로 이 약의 임상적 유효성과 안전성을 평가하는 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험(Effisayil-1)이 수행되었다. 3점(중등증) 이상의 전신 농포성 건선에 대한 의사의 전반적 평가(Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment, GPPGA,) 총점(범위는 0점 [깨끗]에서 4점[중증]), 새로운 농포의 존재(농포의 새로운 발생 또는 악화), 2점(경증) 이상의 GPPGA 농포 하위 점수, 및 홍반 및 농포로 뒤덮인 5% 이상의 체표면적(BSA)으로 정의된 중등증에서 중증 GPP 악화가 발생한 환자가 무작위 배정되었다. 환자는 시험약을 투여 받기 전에 GPP에 대한 전신 및 국소 요법을 중단하였다.
이 시험의 일차 목적은 치료 후 제1주에 GPPGA 농포 하위 점수가 0점(육안으로 보이는 농포가 없음)인 환자의 비율이었다. 이 시험의 주요 이차 평가변수는 제1주에 GPPGA 총점이 0 또는 1점(깨끗하거나 거의 깨끗한 피부)인 환자의 비율이었다. 제4주에 추가 이차 평가변수는 전신 농포성 건선에 대한 건선 면적 및 중증도 지표의 75% 감소(75% reduction in the Psoriasis Area and Severity Index for Generalized Pustular Psoriasis, GPPASI 75)를 나타낸 환자 비율, 및 통증 시각적 사상 척도(Visual Analog Scale, VAS) 점수의 베이스라인 이후 변화, 건선 증상 척도(Psoriasis Symptom Scale, PSS) 점수의 베이스라인 이후 변화, 및 만성 질환 요법의 기능적 평가(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) 피로 점수의 베이스라인 이후 변화를 포함한 환자 보고 결과였다.
총 53명의 환자가 이 약 900 mg (n= 35) 또는 위약(n=18)을 단회 정맥 투여 받도록 무작위 배정되었다(2:1). 제1주에도 여전히 악화(flares) 증상을 경험한 치료군의 환자는 이 약 900 mg 의 단회 정맥 투여를 받기에 적합했으며, 그 결과 스페솔리맙군의 12명 환자(34%)가 제8일에 이 약의 이차 용량을 투여 받았고 위약군에서 15명(83%)의 환자가 이 약의 일차 용량을 투여 받았다. 또한, 6명(4명 스페솔리맙군; 2명 위약군)의 환자가 제8일 이후 재발성 악화로 인해 이 약 900 mg의 1회 정맥 투여로 구제 치료를 받았다.
시험 집단은 32% 남성 및 68% 여성으로 구성되었다. 평균 연령은 43세(범위: 21-69세)였고 환자의 55%가 아시아인이고 45%가 백인이었다. 시험에 포함된 대부분 환자의 GPPGA 농포 하위 점수가 3점(43%) 또는 4점(36%)이었으며, GPPGA 총점은 3점(81%) 또는 4점(19%)이었다. 24.5%의 환자가 기존에 GPP에 대해 생물학적 요법으로 치료를 받았다.
제1주에, 위약군과 비교하여 이 약 군에서 GPPGA 농포 하위 점수가 0점(육안으로 보이는 농포 없음) 및 GPPGA 총점 0 또는 1점(깨끗하거나 거의 깨끗한 피부)에 도달한 환자의 비율에서 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
표 2 제1주 GPPGA 농포 하위 점수 및 GPPGA 총점(Effisayil 1)
| |
위약 |
이 약 900mg iv |
| 분석 환자 수 |
18 |
35 |
| GPPGA 농포 하위 점수 0점에 도달한 환자, n (%) |
1 (5.6) |
19 (54.3) |
| 위약 대비 위해성 차이, % (95% CI) |
48.7 (21.5, 67.2) |
| p-값* |
0.0004 |
| GPPGA 총점 0점 또는 1점에 도달한 환자, n (%) |
2 (11.1) |
15 (42.9) |
| 위약 대비 위해성 차이, % (95% CI) |
31.7 (2.2, 52.7) |
| p- 값* |
0.0118 |
GPPGA = 전신 농포성 건선에 대한 의사의 전반적 평가; iv = 정맥
*단측 p-값
스페솔리맙군에 무작위 배정된 환자의 11.4% (4/35)에서 농포 소실(GPPGA 농포 하위 점수 0점)은 빠르면 치료 후 1일에 달성되었다. 이 약의 최대 2회 투여가 GPPGA 농포 하위 점수 및 GPPGA 총점에 미치는 영향은 제12주까지 지속되었다.
4) 독성 정보
비임상 자료는 인간에 대한 특별한 위험을 나타내지 않는다.
실험적 마우스 결장 염증 모델에서 보호된 용량보다 5배 높은 용량(50 mg/kg)에서 26주 동안 주2회 정맥 주사로 대리, 마우스 특이적 항-IL36R 단일클론 항체를 사용한 반복 투여 독성 시험이 마우스를 대상으로 수행되었다. 이 용량에서는 체중, 사료 소비 또는 임상적 관찰의 유해한 변화가 관찰되지 않았다. 혈액학, 면역표현형, 임상화학 및 림프 조직을 포함한 조직 병리학 등 임상 병리학 파라미터에 미치는 유해한 영향도 관찰되지 않았다.
인간 조직에 대한 스페솔리맙의 결합 특이성은 조직 교차 반응성 시험에서 평가되었다. 예상하지 못한 조직 결합은 관찰되지 않았다.
(1) 발달 및 생식 독성
마우스 IL-36R에 대한 대리 항체를 사용하여 마우스를 대상으로 수행된 비임상 시험은 주2회 최대 50 mg/kg을 정맥 투여 시 수태, 배자/태자 발달 또는 생식 능력에 대해 직간접적인 유해 효과를 나타내지 않았다.
동물실험 결과
대리 마우스 특이적 항 IL36R 단일클론 항체를 사용한 마우스에서 배·태자 발생시험 및 출생 전·후 발생 시험이 수행되었다. 배·태자 발생시험에서, 대리항체는 기관 형성 기간 동안 임신한 암컷 마우스에 주 2회 정맥투여로 50 mg/kg까지 증량하여 투여하였다. 대리항체는 배태자 사망 또는 태자 기형과 연관되지 않았다. 출생 전·후 발생 시험에서 대리항체는 임신 6일째부터 수유 18일까지 임신한 암컷 마우스에 주 2회 정맥투여로 50 mg/kg까지 증량하여 투여하였다. 모체 효과는 관찰되지 않았다. 출생후 발생, 출생자 신경행동 성능 또는 생식능에서 치료 관련된 효과는 나타나지 않았다.
(2) 유전독성
스페솔리맙에 대한 유전 독성 시험은 수행되지 않았다.
(3) 발암성
스페솔리맙에 대한 발암성 및 돌연변이원성 시험은 수행되지 않았다.
전문/일반
