전문가를 위한 정보
1) 약리작용
① 작용기전(Mechanism of Action)
이 약은 리파마이신계 항균성 약물로, 박테리아 효소 DNA 의존성 RNA 중합효소의 베타 서브유닛에 비가역적으로 결합하여 박테리아 RNA합성을 억제한다.
이 약은 암모니아 생성 종을 포함하여 대부분의 그람 양성 및 음성, 호기성 및 혐기성 박테리아에 대해 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는다. 이 약은 요소-탈아민기 박테리아(urea-deaminating bacteria)의 분열을 억제하여, 간성뇌증의 발병에 중요한 것으로 여겨지는 암모니아 및 다른 화합물의 생성을 감소시킬 수 있다.
② 내성기전(Mechanism of resistance)
이 약에 대한 내성발달은 주로 박테리아 RNA 중합효소(RNA polymerase)를 코딩하는 rpoB 유전자에서의 가역적인 염색체 1 단계 변경으로 진행된다.
③ 감수성
이 약은 비흡수성 항균제이다. 생체외(in vitro) 약물 감수성 검사는 이 약에 대한 박테리아의 감수성 또는 내성을 확실하게 확립하는데 사용될 수 없다. 현재 약물감수성 검사의 임상 중 판정기준점(breakpoint) 설정을 지원할 수 있는 데이터가 충분하지 않다.
이 약은 대장균 종(Escherichia coli spp), 클로스트리듐 종(Clostridium spp), 장내 세균(Enterobacteriaceae), 및 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)과 같은 암모니아 생성 박테리아를 포함한 여러 병원체에서 생체외(in vitro) 시험이 평가되었다. 이 약은 위장관으로부터의 매우 낮은 흡수율로 인해 박테리아가 생체외(in vitro)에서 약물감수성이 있음에도 불구하고 침습성 병원체에 대해 임상적으로 효과적이지 않다.
2) 약동학적 정보
① 흡수
랫트, 개 및 인간에서의 약물동태학 연구에서 경구투여 후 다형체 α 형태의 리팍시민이 잘 흡수되지 않는 것으로 나타났다(1% 미만). 건강한 지원자 및 장점막이 손상된 환자(염증성 장질환)에서 치료 용량으로 이 약을 반복 투여 했을 때, 혈장 수치는 무시할 수 있을 만한 수준이었다(10 ng/mL 미만).
간성뇌증 환자에서 이 약 550mg,을 1일 2회 투여시 리팍시민의 평균 노출은 동일한 반복투여 요법에서의 건강한 지원자에서 관찰된 것보다 약 12배 더 높은 것으로 나타냈다. 고지방 아침 식사 후 30 분 이내에 투여 할 때 임상적으로 의미없는 리팍시민 전신 흡수의 증가가 관찰되었다.
② 분포
이 약은 인간 혈장 단백질에 중등도로 결합된다. 생체 내에서, 이 약 550 mg을 투여했을 때 건강한 시험대상자에서 평균 단백질 결합 비율은 67.5% 이였으며, 간장애 환자에서는 62%였다.
③ 생체변환
대변 추출물 분석에서 이 약의 대부분이 미변화체로 확인되었으며, 이는 이 약이 위장관을 통과하는 동안 분해되거나 대사되지 않음을 의미한다.
방사성표지 리팍시민을 이용한 연구에서 이 약의 소변배설량은 투여된 용량의 0.025 % 이었으며, 용량의 <0.01 %는 인간에서 확인된 유일한 리팍시민 대사산물인 25-데스아세틸리팍시민(25-desacetylrifaximin)으로 배설되었다.
④ 배설
방사성표지 리팍시민을 사용한 연구에서 14C-리팍시민(14C-rifaximin)이 대변을 통해 거의 전적으로 또는 완전히 배설되는 것으로 나타났다(투여된 용량의 96.9%).
14C-리팍시민(14C-rifaximin)의 소변배설량은 투여량의 0.4%를 초과하지 않는다.
3) 임상시험 정보
간성뇌증으로부터 완화된 성인 환자에서의 이 약의 안전성 및 유효성은 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조시험(RFHE3001)에서 평가되었다.
299명의 시험대상자를 무작위 배정하여 6개월 동안 이 약 550mg(n=140) 또는 위약 (n=159)을 1일 2회 투여하였다. 두 군에서 시험대상자의 91%가 락툴로오스를 병용투여 받았으며, MELD 점수가 10 이하인 환자는 27%, MELD 점수가 11~18인 환자는 64%, MELD 점수가 19~25인 환자 9%가 포함되었으며, MELD 점수 >25 인 환자는 등록되지 않았다.
일차 평가 변수는 최초의 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현시점이었으며, 환자는 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현 후에 중도 탈락되었다.
돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 에피소드의 정의는 신경학적 기능의 현저한 악화 및 Conn 점수의 2등급 이상 증가였다. 기준선 Conn 점수가 0인 환자에서 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 에피소드는 Conn 점수(정신상태 등급) 1등급 및 신경운동기능 등급(Asterixis grade) 1등급이 증가한 것으로 정의되었다.
시험군의 140명의 시험대상자 중 31명(22%) 및 위약군의 159명의 시험대상자 중 73명 (46%)은 6개월 동안 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현을 경험했다. 이 약은 위약에 비해 간성뇌증 돌발(breakthrough) 발생 위험을 58% (p <0.0001), 간성뇌증 관련 입원 위험을 50% (p <0.013) 감소시켰다.
장기연장시험(RFHE3002)에서, 현성 간성뇌증으로부터 완화된 322명의 시험대상자는 24개월 이상 동안 이 약 550 mg을 1일 2회 투여받았으며, 장기 안전성 및 내약성을 평가하였다. 152명의 시험대상자가 RFHE3001(시험군 70명, 위약군 82명)로부터 연장하여 참여하였으며, 새로운 시험대상자는 170명이었다. 환자의 88%는 락툴로오스를 병용투여 받았다.
최소 24개월 이상의 기간동안 이 약의 치료에서(OLE 연구 RFHE3002), 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현으로부터 보호 및 입원 부담 감소와 관련하여 어떠한 효과의 손실도 초래하지 않았다. 최초의 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현시점 분석은 신규 및 계속된 치료군 모두에서 장기적인 완화 유지를 보였다.
4) 독성시험 정보
안전성 약리, 반복투여 독성시험, 유전 독성 및 발암성시험에 대한 기존의 연구에 근거하여 비임상시험자료는 인간에게 특별한 위험을 나타나지 않는다.
랫드 배태자 발생시험의 300 mg/kg/day에서 관찰된 약간의 일시적 골화 지연은 새끼의 정상적인 발달에 영향을 미치지 않았다 (체표면적을 고려하였을 때, 간성뇌증에 대해 제안된 임상 용량의 2.7 배).
토끼에게 임신기간 동안 이 약을 경구 투여하였을 때, 골격 변이의 발생률 증가가 관찰되었다(간성뇌증에 대해 임상적으로 제안된 용량과 유사한 용량에서). 이러한 발견의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다. |
전문/일반
