1) 약력학적 정보
이 약의 첫 주입 종료 시까지 즉각적이고 90%를 초과하는 보체경로 억제가 관찰되었으며, 이러한 억제는 100 mcg/mL를 초과하는 이 약의 농도에서 한랭응집소병이 있는 모든 환자에서 전체 26주 투여 기간 동안 지속되었다. 보체단백질 C4 수치는 이 약의 첫 투여 후 1주일 이내에 한랭응집소병 환자에서 정상 수치(0.2g/L)로 회복되었다. 이 약 투여 시작 후 고전 보체 경로 억제는 빌리루빈 정상화, LDH 감소, 합토글로빈 증가, 망상적혈구 감소에 의해 입증되는 바와 같이 급속한 용혈 억제를 초래했다.
이 약의 첫 투여 후, 헤모글로빈의 급속한 >1 g/dL 증가와 연관된 빌리루빈의 근접 정상화가 관찰되었으며, 이는 보체 경로 억제의 효과를 입증한다. 한랭응집소병 환자에서의 약력학 반응의 정도 및 지속기간은 이 약에 대해 노출 의존적이었다.
2) 약동학적 정보
이 약의 약동학은 24명의 환자(CARDINAL 연구) 및 22명의 환자(CADENZA 연구)에서 규명되었다. 여기에는 6,500 mg을 투여 받은 34명의 환자 및 7,500 mg을 투여 받은 12명의 환자가 포함되었고, 정맥 내 주입 후 7일 후 부하 용량을 투여 받고, 이후 26주 동안 2주마다 유지 용량이 이어졌다. 제안된 투여 용법의 시험 상태에서의 총 노출은 표 2에 제시되어 있다.
표 2. 이 약의 평균(SD) 항정상태 노출 매개변수
| 시험 |
용량(mg) |
Cmin(µg/mL)* |
AUCSS(μg·h/mL)* |
| CARDINAL 평균(SD) |
6,500 (n=17) 7,500 (n=7) |
1562 (878) 1031 (733) |
751276 (324039) 550913 (277222) |
| CADENZA 평균(SD) |
6,500 (n=17) 7,500 (n=5) |
1604 (569) 1287 (928) |
774183 (199415) 631063 (349816) |
* Abbreviations: AUCss = 항정 상태에 도달한 후 2회 연속 투여 사이의 곡선 아래 면적; Cmin = 다음 용량 투여 전 1시간으로 정의된 항정 상태에서의 최저 농도
항정상태는 이 약의 투여 시작 후 7주 이내에 도달했으며, 축적비는 2 미만이었다.
분포
한랭응집소병 환자에서 중심 및 말초구획의 항정상태 분포용적은 약 5.8 L였다.
대사
이 약은 단백질이다. 항체는 일반적으로 작은 펩티드 및 개별 아미노산으로의 분해과정을 통해 대사되는 것으로 예상된다.
배설
이 약의 말단 소실 반감기(t1/2β)는 21일이었다.
직선성/비직선성
단회 투여 후, 이 약의 청소율은 30 mg/kg(약 2 g) 미만의 용량에서 급격한 초기 감소를 보였으며, 이는 60~100 mg/kg에서 용량과 무관하게 되었다.
약동학/약력학 관계
100 μg/mL를 초과하는 이 약의 농도는 최대 보체 경로 억제를 초래했다. 제안된 투여 용법은 Hgb, 빌리루빈, 총 C4 수치에 대한 영향을 최대화하기 위해 항정상태에서 적절한 이 약의 노출을 제공했다. Hgb, C4, 빌리루빈에 대한 반수 최대 효과(EC50 또는 IC50)에 대해 항정상태에서 추정된 최소 농도는 유사하여, 86~369 μg/mL 범위였다.
특수집단
성별, 연령, 민족, 간 장애 또는 신장 장애에 기반한 이 약의 약동학적 정보에서 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
모집단 약동학 분석은 체중 및 민족(일본인 대 비일본인)이 이 약의 약동학에 영향을 미쳤음을 보여주었다. 체중이 더 높은 시험대상자에서 더 낮은 노출이 관찰되었다. 약동학에 대한 체중의 영향은 체중에 따라 층화된 권장 용량 요법에 통합되었다. 일본인 시험대상자에서 비일본인 시험대상자에 비해 더 높은 노출(38%~44%)이 관찰되었지만, 그 차이는 임상적으로 유의하지 않았다.
3) 임상시험 정보
2건의 6개월 간 임상시험에서 한랭응집소병 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성을 평가했다.
- 한랭응집소병 환자를 대상으로 한 단일군 임상시험(CARDINAL 연구)
- 한랭응집소병 환자를 대상으로 한 위약 대조 임상시험(CADENZA 연구)
6개월 투여 기간 완료 후, 두 시험의 환자들은 추가 12개월 동안 장기 안전성 및 반응 연장 단계에서 이 약을 계속 투여받았다.
두 임상시험 모두 만성 용혈, 다중특이적 직접항글로불린검사(direct antiglobulin test, DAT), C3d에 특이적인 단일특이적 DAT, 4°C에서의 한랭응집소 역가 ≥64, IgG DAT ≤1+에 근거하여 한랭응집소병 진단이 확인된 환자를 포함했다. 감염, 류마티스 질환 또는 활동성 현성 혈액암에 의한 이차성 한랭응집소병 환자는 임상시험에서 제외되었다. CARDINAL 연구에 등록된 환자는 연구 등록 전 6개월 이내에 최소 1회의 수혈 이력이 있었다. CADENZA 연구의 환자는 연구 등록 전 6개월 이내에 수혈 이력이 없었거나, 12개월 이내에 1회를 초과하는 수혈 이력이 없었다. 저등급 림프구증식 질환의 병력 또는 동반이 있는 환자가 시험에 포함되었다. 시험 모집단의 주요 베이스라인 특성은 아래 표 3에 요약되어 있다.
표 3. CARDINAL 연구 및 CADENZA 연구에 포함된 환자의 베이스라인 특성
| 매개변수 |
통계 |
CARDINAL |
CADENZA |
| |
|
이 약 N=24 |
위약 N=20 |
이 약 N=22 |
| 연령 |
평균 최소, 최대 |
71.3 55, 85 |
68.2 51, 83 |
65.3 46, 88 |
| 헤모글로빈 |
평균, g/dL |
8.59 |
9.33 |
9.15 |
| 빌리루빈(총)* |
μmol/L |
53.26 (2.6 × ULN†) |
35.778 (1.75 X ULN) |
41.175 (2 X ULN) |
| LDH† |
평균 U/L |
438.13 |
380.8 |
421.5 |
| 수혈 이력 지난 6개월 이내 지난 12개월 이내 |
평균 수혈 횟수(범위) |
3.2 (1, 19) 4.8 (1, 23) |
NC NC |
0 1.5 (1, 2) |
| FACIT†-fatigue 척도 |
평균 |
32.5 |
32.99 |
31.67 |
* 길버트 증후군에 대한 검사 결과가 양성이거나 없는 환자를 제외한 빌리루빈 데이터의 경우 CARDINAL에서 N=21; CADENZA에서 위약 N=18 및 이 약 N= 20
†ULN: Upper limit of normal, LDH: Lactate dehydrogenase, FACIT: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-Fatigue is measured on a scale of 0 (worst fatigue) to 52 (no fatigue)
CARDINAL 연구
24명의 환자가 제0일, 제7일, 그리고 이후 제25주까지 14일마다 약 60분에 걸쳐 정맥 내 6,500 mg 또는 7,500 mg(체중에 기반)의 이 약을 투여 받았다.
유효성은 투여 평가 시점에 베이스라인 대비 Hgb 수치 ≥2 g/dL 또는 Hgb 수치 ≥12 g/dL 증가(제23, 25, 26주의 평균값), 제5주부터 제26주까지 수혈 없음, 제5주부터 제26주까지 임상시험 계획서에 따라 허용되는 범위를 초과하는 한랭응집소병에 대한 치료 없음을 충족한 환자의 비율에 기반했다. 삶의 질 변화는 주요 이차 평가변수로서 FACIT-fatigue 점수의 베이스라인 대비 평균 변화로 평가했다. 수집된 근거 유효성 자료에는 5주 투여 후 수혈 사용이 포함되었다.
한랭응집소병 환자에서의 용혈 억제에 대한 이 약의 유효성은 아래 표에 기술된 바와 같다.
표 4. CARDINAL 연구에서 한랭응집소병 환자의 유효성 결과
| 매개변수 |
통계 |
이 약 N=24 |
| 반응자a |
n (%) |
13 (54) |
| 헤모글로빈 수치 ≥12 g/dL 또는 헤모글로빈 수치 증가 ≥2 g/dL |
n (%) |
15 (63) |
| 헤모글로빈 수치 ≥12 g/dL |
n (%) |
9 (38) |
| 헤모글로빈 수치 증가 ≥2 g/dL |
n (%) |
15 (63) |
| 제5주부터 제26주까지 수혈을 받지 않은 환자(수혈 회피) |
n (%) |
17 (71) |
| 5주차부터 26주차까지 프로토콜에서 금지된 CAD 약물치료*를 받지 않은 환자 |
n (%) |
22 (92) |
a반응자 정의: 5주부터 26주까지 수혈을 받지 않고, 5주차부터 26주차까지 프로토콜에 따라 허용된 것 이상으로 CAD에 대한 치료를 하지 않고, 치료 평가 시점(23주, 25주 및 26주의 평균값)에 헤모글로빈 수치가 기준선에서 ≥2g/dL 증가 또는 헤모글로빈 수치가 ≥12g/dL인 환자
*금지된 치료요법에는 리툭시맙 단독 또는 세포독성제와의 병용요법 포함.
CARDINAL 연구에서, 평균 헤모글로빈 수치 1.21 g/dL 및 2.29 g/dL의 증가가 각각 제1주 및 제3주에 관찰되었다. 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치의 평균 증가는 제3주부터 모든 시점에서 >2 g/dL였다. 투여 평가 시점에 18/24명(75%)의 환자가 임상적으로 유의한 헤모글로빈 증가(>1g/dL)를 경험했다. 시험에 참여한 환자 중 대다수는 빈혈 증상(피로, 쇠약, 숨참, 두근거림, 흉통)이 베이스라인과 비교하여 개선되었다고 보고했다.
그림 1. CARDINAL 시험: 방문별 평균 헤모글로빈(g/dL) (±SE) 도표
투여 평가 시점에서, 베이스라인 대비 38.18 μmol/L의 평균 빌리루빈 감소가 환자들에서 보고되었다. 첫 번째 베이스라인 후 평가(제1주)에서 빌리루빈 감소가 관찰되었으며, 평균 빌리루빈 수치는 두 번째 베이스라인 평가(제3주)부터 투여 평가 시점까지 정상치 상한 미만으로 유지되었다.
건강 관련 삶의 질
평균 FACIT-fatigue 점수의 증가는 제1주부터 시작하여 제5주까지 계속 관찰되었으며, 이후 투여 평가 시점까지 유지되었다. 6개월 시점에서, CARDINAL 연구의 환자들은 평균 FACIT-fatigue 점수 44.26점을 보고했으며 베이스라인 대비 평균 10.85점 증가를 보고했다.
제1주 이후, 환자들은 피로 감소를 보고했다. 전체 환자들은 이 약 제1주 종료 시 FACIT-fatigue 점수의 7.24점 증가에 해당하는 임상적으로 의미 있는 개선을 보고했다. FACIT-fatigue 점수의 변화는 헤모글로빈 변화와 강한 상관관계가 있었다.
CADENZA 연구
42명의 환자가 무작위 배정되어 제0일, 제7일에, 그리고 이후 제25주까지 14일마다(n=22) 6,500 mg 또는 7,500 mg(체중에 기반)의 이 약을 정맥 내로 투여 받거나(n=22) 또는 위약(n=20)을 투여 받았다.
유효성은 투여 평가 시점에서 베이스라인 대비 ≥1.5 g/dL의 Hgb 수치 증가(23, 25, 26주차의 평균 값), 제5주부터 제26주까지 수혈 없음, 제5주부터 제26주까지 임상시험 계획서에 따라 허용되는 범위를 초과하는 CAD에 대한 치료 없음의 기준을 충족한 환자의 비율에 기반했다. 유효성은 Hgb, 총 빌리루빈의 베이스라인 대비 평균 변화를 포함한 용혈의 실험실 척도 등에 대한 이 약의 영향에 기반하여 평가되었다. 삶의 질 변화는 주요 이차 평가변수로서 FACIT-fatigue 점수의 베이스라인 대비 평균 변화로 평가했다. 수집된 근거 유효성 자료에는 5주 투여 후 수혈 사용이 포함되었다.
투여 평가 시점(treatment assessment timepoint, TAT)에서 이 약을 투여받은 22명의 환자 중 16명(72.7%; 95% CI: 49.8% ~ 89.3%)과 20명의 환자 중 3명(15.0%; 95% CI: 3.2% ~ 37.9%)이 베이스라인 대비 ≥1.5 g/dL(제23, 25, 26주차의 평균 값)의 Hgb 수치 증가를 보였고, 제5주부터 제26주까지 임상시험 계획서에 따라 허용되는 범위를 초과하는 한랭응집소병에 대한 수혈은 없었다. 한랭응집소병 환자에서의 용혈 억제에 대한 이 약의 유효성은 아래 표에 기술된 바와 같다.
표 5. CADENZA 연구에서 한랭응집소병 환자의 유효성 결과
| 매개변수 |
통계 |
위약 N=20 |
이 약 N=22 |
투여 효과 |
| 반응자a |
n (%) |
3 (15) |
16 (72.7) |
58.78 (34.6, 82.96)b |
| p-value: |
<0.001 |
| 헤모글로빈 |
베이스라인 대비 평균 변화 (LS† Mean), g/dL |
0.09 |
2.66 |
2.56 |
| LS Mean의 95% CI |
|
|
(1.75, 3.38) |
| p-value: |
|
|
<0.001 |
| 베이스라인에서 평균 변화가 있는 환자: 1.5 g/dL 이상 |
n (%) |
3 (15) |
16 (72.7) |
NC |
| 제5주부터 제26주까지 수혈을 받지 않은 환자(수혈 회피) |
n (%) |
16 (80) |
18 (81.8) |
NC |
| 5주차부터 26주차까지 프로토콜에서 금지된 CAD 약물치료c를 받지 않은 환자 |
n (%) |
20 (100) |
19 (86.4) |
NC |
a 반응자 정의: 5주부터 26주까지 수혈을 받지 않고, 5주차부터 26주차까지 프로토콜에 따라 허용된 것 이상으로 CAD에 대한 치료를 하지 않고, 치료 평가 시점(23주, 25주 및 26주의 평균값)에 헤모글로빈 수치가 기준선에서 ≥1.5 g/dL 증가한 환자
b Mantel-Haenszel stratum-weighted estimator의 비율차는 95% CI로 Sato variance estimator를 사용하여 계산됨. 계층화 요인은 기준선 헤모글로빈(< 중앙값 vs ≥ 중앙값) 및 지리적 위치(아시아/기타, 북미 및 유럽).
c 금지된 치료요법에는 리툭시맙 단독 또는 세포독성제와의 병용요법 포함.
†LS: Least Square
NC= Not calculated
CADENZA 연구에서, 제1주 및 제3주에 각각 이 약을 투여받은 환자에서 평균 헤모글로빈 수치 1.19 g/dL 및 2.02 g/dL 증가가 관찰되었으며, 위약군에서 평균 헤모글로빈 수치는 각각 0.25 g/dL 및 0.31 g/dL 감소했다. 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치의 평균 증가는 이 약 투여군에서 제3주부터 모든 시점에 >2 g/dL였다. 투여 평가 시점에 이 약 투여군 환자 22명 중 17명(77.3%)과 위약 투여군 환자 20명 중 4명(20%)이 베이스라인 대비 임상적으로 유의한 헤모글로빈 증가(>1g/dL)를 경험했다. 대부분의 빈혈 증상의 개선 및 증상 중증도의 감소는 위약군보다 이 약에서 제26주에 더 빈번하게 보고되었다.
그림 2. CADENZA 연구: 방문별 헤모글로빈(g/dL)의 베이스라인 대비 평균 변화 도표(+/- SE) - 관찰 - 전체 분석군
투여 평가 시점에서, 이 약을 투여받은 환자에서 베이스라인 대비 22.13 μmol/L의 빌리루빈 평균 감소가 보고되었다. 위약군의 환자에서 1.83(SD 13.894) μmol/L의 감소가 관찰되었다. 이 약 투여군의 평균 빌리루빈 값은 첫 번째 베이스라인 후 평가(제1주)에서 정상 범위 내에 속했으며, 제7주까지 계속 감소했으며, 이후 투여 평가 시점까지 안정적으로 유지되었다.
그림 3. CADENZA 연구: 방문별 평균 빌리루빈(μmol/L) (+/- SE) 도표(길버트 증후군 검사 결과가 양성 또는 미상인 시험대상자 제외) - 관찰 - 전체 분석군
건강 관련 삶의 질
이 약 투여군에서 평균 FACIT-fatigue 점수의 증가는 제1주부터 제17주까지 계속 관찰되었으며, 투여 평가 시점까지 유지되었다. 위약군에서, 점수는 제26주에 점수의 미미한 증가와 함께 약간 변동했다. 6개월 시점에서, CADENZA 연구에서의 이 약 투여군의 환자들은 평균 FACIT-fatigue 점수 43.15점을 보고했으며 베이스라인 대비 10.21점의 임상적으로 의미 있는 개선(평균 증가)을 보고했다. 6개월 시점에서, 위약군은 평균 FACIT-fatigue 점수 33.66점을 보고하였으며 베이스라인 대비 평균 0.68점 증가를 보고했다. 이 약 투여군은 투여 평가 시점에 위약과 비교하여 8.93점의 LS 평균 차이를 보고했다(SE 2.45, 95% CI: 4.0-13.85, p <0.001).
그림 4. CADENZA 연구: 방문별 FACIT-fatigue 점수(SE)의 평균 변화 도표 - 관찰 - 전체 분석군
4) 비임상시험 정보
(1) 반복투여 독성시험
독성 시험은 사람 최대권장용량으로부터 예상되는 노출(AUC)의 최대 2~3배 노출을 산출하는 최대 180 mg/kg/용량에 해당하는 용량으로 최대 6개월 동안 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 수행되었다. 안전성 약리시험은 이러한 반복 투여 시험의 일부로 평가되었다. 이러한 시험들에서 최대 용량까지 이 약과 관련된 유해성은 관찰되지 않았다.
(2) 유전독성 시험
이 약에 대한 유전독성 시험은 수행되지 않았다.
(3) 발암성 시험
이 약에 대한 발암성 시험은 수행되지 않았다.
(4) 생식 발달 독성시험
이 약의 생식 및 발달 독성 프로파일은 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 반복투여 독성시험의 일부로, 그리고 강화된 출생전후발달(enhanced pre- and post-natal development, ePPND) 시험에서 평가되었다. 사람 최대권장용량에서 AUC의 약 2~3배 노출 시, 기관형성부터 분만 시까지 사이노몰거스 원숭이에서 이 약 정맥 내 투여 시 유해성의 증거는 없었다.
임신한 암컷 원숭이에게 임신 제20일부터 분만(약 21회 투여) 시까지 주 1회 30분 IV 주입을 통해 용매 대조물질 또는 60 또는 180 mg/kg/용량 이 약을 투여했으며, 이는 사람 최대권장용량에서 AUC의 약 2~3배 노출을 초래했다. 180 mg/kg/주에 노출된 임신한 암컷에서 출생한 영아에서 이 약이 검출 가능했다. 모체, 발달 및 영아 매개변수에서 투여 관련 차이는 관찰되지 않았다. 180 mg/kg/용량을 투여받은 모체 원숭이에서의 임상병리학 변화에는 미미하게 더 높은 평균 글로불린 농도 및 이와 관련된 미미하게 더 낮은 평균 알부민:글로불린 비율이 포함되었다. 180 mg/kg/용량은 이상사례가 없는 수준(모체 및 발달)으로 간주되었다.
수컷 및 암컷 수태능에 대한 이 약의 영향은 동물을 대상으로 연구되지 않았다. 사람 권장용량의 최대 약 5배에 해당하는 노출과 함께 이 약을 사용한 반복 투여 시험에서, 사이노몰거스 원숭이에서 생식 기관에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
전문/일반
