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넥스비아자임주(아발글루코시다제알파) Nexviazyme Inj.
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전문의약품 | 급여 | 희귀의약품
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알림: |
드럭인포에서는 의약품 인터넷 판매를 하지 않습니다. |
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 | 허가정보 |
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| 항목 |
내용 |
청구코드(KD코드)
비급여점검코드
상한금액 |
652001461
[보험코드에 따른 약품기본정보 직접조회]
\1,436,600 원/1병(2023.09.01)(현재약가)
[상병코드조회]
[질병코드집 다운로드]
[우리집건강주치의 바로가기]
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| 빠른조회 |
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| 제품성상 |
백색 내지 연한 노란색의 동결 건조물이 무색투명한 바이알에 든 쓸 때 녹여 쓰는 주사제
[제형정보 확인]
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| 포장·유통단위 |
1 바이알/상자(바이알(518.2mg))
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| 포장·코드단위 |
| 약품규격 |
단위 |
대표코드 |
표준코드 |
비고 |
| 100밀리그램 |
1 바이알 |
8806520014600 |
8806520014617 |
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| 주성분코드 |
721001BIJ
[동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
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| 대표코드 |
8806520014600 |
| 보관방법 |
밀봉용기, 냉장 (2-8℃) 보관
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| 효능효과 |
[적응증 별 검색]
폼페병(산성 알파-글루코시다제 결핍)으로 확진된 환자의 장기 효소 대체 요법에 사용한다.
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| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
이 약은 폼페병 또는 다른 선천성 대사질환 또는 신경근육질환 환자 치료 경험이 있는 의사의 감독 하에 투여되어야 한다.
1. 용량
이 약의 권장용량은 체중 kg당 20mg으로 2주에 1회씩 정맥 내 투여한다.
영아발병형 폼페병(IOPD) 환자에서의 용량 조절:
체중 kg당 20mg으로 투여 받는 동안 심장, 호흡기, 및/또는 운동 기능의 개선 부족이나 불충분한 반응을 보이는 IOPD 환자의 경우, 안전성 우려 (예를 들어, 중증 과민반응, 아나필락시스반응, 또는 체액과부하 위험)가 없을 경우 2주에 1회 체중 kg당 40mg으로의 용량 증가를 고려해야 한다.
이 약의 40mg/kg 2주 1회 투여에 내약성이 없는 환자 (예를 들어, 중증 과민반응, 아나필락시스반응, 또는 체액과부하 위험)는 20mg/kg 2주 1회 용량으로의 감소를 고려한다.
알러지 반응을 예방하거나 줄이기 위하여 항히스타민제, 해열제 및/또는 코르티코스테로이드로 전처치를 할 수 있다.
2. 용법
주입속도는 환자 반응 및 편안함에 따라 결정하여 점차 증가하면서 투여되어야 한다. 초기 권장 주입 속도는 1 mg/kg/hour이다. 주입 관련 반응의 징후가 없을 경우 투여 후 매 30분마다 주입속도를 증가시킬 수 있으며 다음 표에 따른다. 주입 속도 증가 전, 각 주입단계의 마지막 시점에 활력징후를 확인한다.
주입 속도 증가 일정
| 권장 용량 |
주입속도 (mg/kg/hour) |
총 주입시간(h) |
| 1단계 |
2단계 |
3단계 |
4단계 |
5단계 |
| 20 mg/kg |
1 |
3 |
5a |
7a |
- |
4~5 |
| 40 mg/kg |
4 단계 절차 |
1 |
3 |
5 |
7 |
- |
7 |
| 5 단계 절차b |
1 |
3 |
6 |
8 |
10b |
5 |
a 권장용량이 20 mg/kg이고 체중이 1.25-5 kg인 환자에서 최대 주입 속도는 4.8 mg/kg/hour를 적용할 수 있다.
b 권장용량이 40 mg/kg이고 체중이 1.25-5 kg인 환자에서 최대 주입 속도는 9.6 mg/kg/hour를 적용할 수 있다.
아나필락시스 또는 중증 과민 반응 또는 중증 주입 관련 반응이 발생하는 경우, 즉시 이 약 투여를 중단하고 적절한 의학적 치료를 시작한다. 경증-중등증 과민반응이나 주입 관련 반응이 발생하는 경우, 주입 속도를 감소하거나 투여를 일시적으로 중단하고/거나 적절한 의학적 치료를 할 수 있다.
주입을 일시적으로 중지해도 증상이 지속될 수 있기 때문에, 의료진은 30 분 이상 기다리며 증상이 소실되는지 살펴본 후 당일 주입 중단 여부를 결정한다. 증상이 진정되면 증상 발생 당시 주입 속도의 절반 또는 그 이하로 주입을 재개하여 30 분 동안 주입한 후 주입 속도를 50% 높여 15~30 분 동안 주입한다. 증상이 재발하지 않으면 증상 발생 당시의 주입 속도까지 주입 속도를 높이고 최대 속도에 도달할 때까지 단계적으로 계속 증가하는 것을 고려한다.
3. 용액 조제 방법
용액 제조는 무균적으로 실시되어야 한다. 바이알은 일회용이며, 사용하지 않은 용해된 용액이 담긴 바이알은 폐기한다.
1) 바이알 수 결정
환자 체중(kg) × 용량 (mg/kg) = 환자 투여량(mg)
환자 투여량(mg) ÷ 100 mg/vial = 필요 바이알 수(vial)
* 사용예1: 환자 체중 (16kg) x 용량 (20mg/kg) = 환자 투여량 (320mg)
환자 투여량 (320mg) ÷ 100 mg/바이알 = 3.2, 즉 4바이알 필요
* 사용예2: 환자 체중 (16kg) x 용량 (40mg/kg) = 환자 투여량 (640mg)
환자 투여량 (640mg) ÷ 100 mg/바이알 = 6.4, 즉 7바이알 필요
2) 필요한 만큼의 바이알을 냉장고에서 꺼내어 용해하기 약 30분 전부터 상온에 보관한다.
3) 각 바이알에 10.0mL의 멸균 주사용수를 천천히 주입한다. 각 바이알은 10mg/mL 농도 (100mg/10mL)가 된다. 주사용수가 동결건조 분말에 강한 충격을 주지 않도록 해야하며, 거품이 발생하지 않도록 한다. 바이알 안쪽 벽으로 천천히 주사용수를 가하며, 동결건조 분말 위에 직접적으로 떨어뜨려서는 안 된다. 각 바이알을 기울여 부드럽게 회전하며 용해시킨다. 바이알을 거꾸로 뒤집거나, 소용돌이치게 만들거나, 흔들어서는 안 된다.
4) 용해된 각 바이알 용액의 입자와 변색여부를 즉시 육안으로 검사한다. 만일 입자가 관찰되거나 용액이 변색된 경우 사용해서는 안 된다.
5) 용해된 용액은 최종 농도 0.5mg/mL ~ 4mg/mL가 되도록 5% 포도당(덱스트로스) 주사액으로 희석되어야 한다. 환자 체중에 근거한 총 주입 부피는 아래 표(환자 체중에 따른 권장주입량)를 참고한다.
6) 환자 체중에 따라 계산된대로 각 바이알에서 용해된 용액을 천천히 뽑아낸다.
7) 이를 즉시 5% 포도당(덱스트로스) 주사액에 주입한다. 주입백에 거품이 발생하거나 교반되지 않도록 하고, 공기가 들어가지 않도록 한다.
8) 희석액이 섞이도록 주입백을 부드럽게 뒤집거나 주무른다. 흔들어서는 안된다.
9) 주입 시 0.2㎛ 저 단백결합 in-line filter를 사용하는 것이 권고된다. 주입이 끝난 후 정맥 주사선을 5% 포도당(덱스트로스) 주사액으로 세척한다.
10) 이 약을 다른 제품들과 동일한 정맥 주사선으로 같이 주입하지 않는다.
<환자 체중에 따른 권장주입량>
| 환자체중범위 (kg) |
20mg/kg 용량 시 총 주입량(mL) |
40 mg/kg 용량 시 총 주입량 (mL) |
| 1.25 - 5 |
50 |
50 |
| 5.1 - 10 |
50 |
100 |
| 10.1 - 20 |
100 |
200 |
| 20.1 - 30 |
150 |
300 |
| 30.1 - 35 |
200 |
400 |
| 35.1 - 50 |
250 |
500 |
| 50.1 - 60 |
300 |
600 |
| 60.1 - 100 |
500 |
1000 |
| 100.1 - 120 |
600 |
1200 |
| 120.1 - 140 |
700 |
1400 |
| 140.1 - 160 |
800 |
1600 |
| 160.1 - 180 |
900 |
1800 |
| 180.1 - 200 |
1000 |
2000 |
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| 경고 |
1) 아나필락시스를 포함한 과민반응
아나필락시스 등의 과민반응이 이 약 투여환자에게 보고된 바 있다. (3. 약물이상반응 2)항 참조)
이 약을 투여하는 동안 특히 심장비대증 환자 및 호흡 기능이 현저히 저하된 환자를 위한 심폐소생술 장비 등의 적절한 의학적 지원 조치를 즉시 이용할 수 있어야 한다.
중증 과민반응이나 아나필락시스가 발생하는 경우, 즉시 이 약 투여를 중지하고 적절한 의학적 처치를 시작해야 한다. 아나필락시스 또는 중증 과민반응 후 이 약의 재투여는 위험 및 이익을 고려해야 한다. 일부 환자에서 권장 용량보다 낮은 용량을 더 느린 주입 속도로 재투여한 바 있다. 중증 과민 반응이 발생한 환자에서는 이 약에 대한 탈감작 절차를 고려할 수 있다. 재투여하기로 결정한 경우, 적절한 소생 조치가 가능한 상태에서 극도의 주의를 기울여야 한다. 환자가 주입에 대한 내약성을 보이면 허가된 용량까지 증량할 수 있다. 경증 또는 중등증 과민 반응이 발생하는 경우, 주입 속도를 늦추거나 주입을 일시적으로 중지할 수 있다.
2) 주입관련반응
임상시험에서 주입관련반응은 이 약 주입 도중 및/또는 주입 후 수 시간 이내에 어느 때든 발생한 것으로 보고되었으며 주입 속도가 빠를수록 발생 가능성이 더 높았다. (3. 약물이상반응 3)항 참조)
이 약 주입 시점에 급성 기저 질환이 있는 환자는 주입관련반응에 대한 위험이 더 높을 수 있다. 진행성 폼페병 환자는 심장 및 호흡 기능 손상이 발생할 수 있으며, 이 경우, 주입관련반응의 중증 합병증이 발생할 위험이 더 높아질 수 있다. 항히스타민제, 해열제 및/또는 코르티코스테로이드를 주입관련반응을 예방하거나 줄이기 위해 쓸 수 있다. 그러나, 주입관련반응은 전처치 후에도 여전히 나타날 수 있다.
중증 주입관련반응이 발생하는 경우, 즉시 이 약 투여를 중지하고 적절한 의학적 처치를 시작해야 한다. 중증 주입관련반응 이후 이 약의 재투여는 위험 및 이익을 고려해야 한다. 일부 환자에서 권장 용량보다 낮은 용량으로 더 느린 주입 속도로 재투여한 바 있다. 환자가 주입에 대한 내약성을 보이면 허가된 용량까지 증량할 수 있다. 전처치와 관계없이 경증에서 중등증의 주입관련 반응이 발생하는 경우, 주입 속도를 줄이거나 주입을 일시적으로 중단하면 증상이 완화될 수 있다.
3) 면역원성
이전 치료 경험이 없는 환자 및 치료 경험이 있는 환자에서 이 약 투여 후 항-약물 항체(Anti-Drug Antibodies, ADA)의 발생이 각각 95%, 62% 보고되었다. (3. 약물이상반응 4)항 참조)
주입관련반응과 과민반응은 ADA와 무관하게 발생할 수 있다. 대부분의 주입관련반응과 과민반응은 경증에서 중등증이었으며 표준 진료지침에 의해 관리되었다.
임상시험에서, 대부분의 환자에서 유효성에 대한 ADA의 임상적으로 유의한 영향은 확인되지 않았다.
치료에 반응하지 않는 환자들은 ADA 검사를 고려할 수 있다. 알글루코시다제 알파에 대한 알러지 반응 위험이 있거나 이전의 아나필락시스 반응을 경험했던 환자들에서 IgG 및 IgE ADA를 포함한 이상사례 기반 면역원성 항체 검사를 고려할 수 있다.
4) 급성 심장호흡부전 위험
체액량 과부하에 대한 감수성이 높은 환자 또는 급성 호흡기계 기저 질환이나 심장 및/또는 호흡 기능의 손상이 있어 체액을 제한해야 하는 환자에게 이 약을 투여할 때 주의해야한다. 이 환자들은 주입하는 동안 심장 또는 호흡 상태의 중대한 악화가 발생할 위험이 있다. 이 약을 주입하는 동안 적절한 의학적 지원과 모니터링 조치를 즉시 이용할 수 있어야 하며, 일부 환자들의 경우 개별 필요에 따라 관찰 기간을 연장해야 할 수 있다.
5) 중심 정맥 카테터 삽입을 위한 전신마취 중 심장 부정맥 및 돌연사
심장 비대가 있는 영아발병형 폼페병 환자에 중심정맥 카테터 삽입 또는 기타 수술을 위해 전신마취를 시행할 때 주의해야한다.
심정지 또는 사망을 초래하거나, 심장 소생 또는 제세동이 필요한 심실세동, 심실빈맥, 서맥을 포함한 심부정맥은 심장 비대가 있는 영아발병형 폼페병 환자의 전신 마취와 관련이 있다.
|
| 금기 |
재투여에 실패하였을 때, 이 약의 주성분이나 첨가제에 대한 생명을 위협하는 과민반응을 경험한 환자
|
| 이상반응 |
1) 임상시험에서 보고된 이상사례
4건의 임상 시험(EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO, LTS13769/NEO-EXT)의 통합 안전성 분석에는 이 약 투여 환자 총 142명 (성인 118명, 소아 24명)이 포함되었다.
이 약 투여 환자에서 보고된 중대한 약물이상반응은 오한, 두통, 호흡 곤란, 호흡 고통, 저산소증, 혀 부종, 구역, 소양증, 두드러기, 피부 변색, 흉부 불편감, 발열, 혈압 증가 또는 감소, 체온 증가, 심박수 증가, 그리고 산소 포화도 감소였다.
임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 4.9%가 이 약을 영구적으로 중단하였다. 그 중 4명은 약물이상반응으로 인해 투여를 영구적으로 중단하였으며, 여기에는 중대한 약물이상반응으로 인해 투여를 영구적으로 중단한 3명의 환자가 포함된다.
이 약과 관련해서 치료 중단으로 이어진 약물이상반응은 호흡 고통, 흉부 불편감, 어지러움, 기침, 구역, 홍조, 안 충혈, 두드러기, 홍반이었다.
가장 빈번하게 보고된 약물이상반응 (>5%)은 소양증, 구역, 두통, 발진, 두드러기, 오한, 피로, 그리고 홍반이었다.
통합 안전성 분석에서 이 약을 투여한 2명 이상의 환자 (≥1%)에서 보고된 약물이상반응은 아래 표와 같다.
표1: 임상시험들의 통합 안전성 분석에서 2명의 이상의 환자(≥1%)에서 보고된 약물이상반응
| 기관계 |
빈도 |
이 약 투여 환자 (N = 142) |
| |
|
약물이상반응 |
환자 수(%) |
| 신경계 장애 |
매우 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
두통 어지러움 졸림 진전 작열감 |
15 (10.6) 5 (3.5) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4) |
| 눈 장애 |
흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
안 충혈 결막 충혈 눈 소양증 눈꺼풀 부종 |
2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) |
| 심장 장애 |
흔하게 |
빈맥 |
4 (2.8) |
| 혈관 장애 |
흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
홍조 고혈압 청색증 열감 홍조 저혈압 창백 |
5 (3.5) 4 (2.8) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) |
| 호흡기, 흉곽, 종격 장애 |
흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
기침 호흡곤란 호흡 고통 인후 자극 구인두 통증 |
5 (3.5) 5 (3.5) 3 (2.1) 3 (2.1) 2 (1.4) |
| 위장관계 장애 |
매우 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
구역 구토 설사 입술 종창 혀 종창 복통 상복부 통증 소화 불량 |
17 (12.0) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) |
| 피부 및 피하조직 장애 |
매우 흔하게 매우 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
소양증 발진 두드러기 홍반 홍반성 발진 다한증 손바닥 홍반 소양성 발진 피부 반점 |
19 (13.4) 15 (10.6) 12 (8.5) 8 (5.6) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) |
| 근골격계 및 결합조직 장애 |
흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
근육 연축 근육통 사지통증 옆구리 통증 |
4 (2.8) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4) |
| 전신 및 투여부위 반응 |
흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
피로 오한 발열 흉부 불편감 통증 인플루엔자 유사 질환 주사부위 통증 무력증 안면 부종 한랭감 열감 나태 |
11 (7.7) 11 (7.7) 5 (3.5) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) |
| 검사 |
흔하게 흔하게 흔하게 |
혈압 증가 산소 포화도 감소 체온 증가 |
3 (2.1) 2 (1.4) 2 (1.4) |
후기 발병형 폼페병 임상시험에서 약물이상반응
16~78세의 효소 대체 요법을 받은 적 없는 후기발병형 폼페병 환자 100명을 대상으로 한 비교임상시험 (EFC14028/COMET)에서, 이 약 20 mg/kg (51명) 또는 알글루코시다제 알파 20 mg/kg (49명) 이 투여되었다. 49주의 이중 눈가림 활성대조기간동안, 중대한 약물이상반응은 이 약 투여 환자의 2%, 그리고 알글루코시다제 알파 투여 환자의 6.1%에서 보고되었다. 이 시험에서 알글루코시다제 알파를 투여받은 환자 총 4 명 (8.2%)이 이상 반응으로 투여를 영구적으로 중단하였으며, 이 약 투여 군에서는 영구적으로 투여를 중단한 환자가 없었다.
표 2: 비교임상시험 (EFC14028/COMET)에서 이 약을 투여받은 환자 2명(≥2%) 이상에서 보고된 약물이상반응
| 기관계 |
약물이상반응 |
이 약 (51명) 환자 수 (%) |
알글루코시다제 알파 (49명) 환자 수 (%) |
| 신경계 장애 |
두통 |
3 (5.9) |
6 (12.2) |
| 위장관계 장애 |
구역 |
3 (5.9) |
5 (10.2) |
| 설사 |
2 (3.9) |
0 (0) |
| 구토 |
2 (3.9) |
0 (0) |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
소양증 |
4 (7.8) |
4 (8.2) |
| 두드러기 |
3 (5.9) |
1 (2.0) |
| 발진 |
2 (3.9) |
3 (6.1) |
| 전신 및 투여 부위 반응 |
피로 |
3 (5.9) |
3 (6.1) |
영아발병형 폼페병 임상시험에서 약물이상반응
ACT14132/mini-COMET 임상시험에서, 영아발병형 폼페병 환자에서의 약물이상반응은 1~12세의 환자 19명에 대한 노출을 기준으로 한다. 약물이상반응은 4명의 환자에서 발생하였으며, 이 약 투여군 환자 2명에서 발진 및 1명에서 두드러기, 그리고 알글루코시다제 알파 투여군 환자 1명에서 발진과 소양증이 나타났다. 해당 임상에서 중대한 약물이상반응은 없었다. 약물이상반응으로 인한 사망 또는 투여중단은 없었다.
2) 아나필락시스를 포함한 과민반응
통합 안전성 분석에서 86명 (60.6%)의 환자가 과민반응을 경험했으며, 이 중 7명에서는 중증 과민반응이 보고되었고, 4명에서는 아나필락시스가 관찰되었다. 일부 과민반응은 IgE 매개 반응이었다. 아나필락시스의 징후 및 증상으로는 혀 부종, 저혈압, 저산소증, 호흡 고통, 흉부 불편감, 기침, 호흡음 이상, 산소 포화도 감소, 인후 긴장, 연하 곤란, 구역, 입술 종창(swelling), 혀 종창, 조음 장애, 어지러움, 전신 부종, 홍조, 열감, 홍반, 손바닥 홍반, 그리고 소양증이 있었다.
중증 과민 반응의 증상으로는 혀 부종, 호흡 부전, 호흡 고통, 전신 부종, 홍반, 두드러기, 그리고 발진이 있었다.
3) 주입 관련 반응
통합 안전성 분석에서 주입관련반응은 이 약을 투여받은 환자 중 약 39.4%에서 보고되었다. 대부분의 주입관련반응은 경증 – 중등증으로 평가되었고 1명을 초과하는 환자에서 보고된 증상은 호흡 고통, 흉부 불편감, 호흡 곤란, 기침, 산소 포화도 감소, 인후 자극, 소화 불량, 구역, 구토, 설사, 입술 종창, 혀 종창, 홍반, 손바닥 홍반, 발진, 홍반성 발진, 소양증, 두드러기, 다한증, 피부 반점, 안 충혈, 눈꺼풀 부종, 안면 부종, 혈압 상승 또는 저하, 빈맥, 두통, 어지러움, 진전, 작열감, 통증 (사지 통증, 상복부 통증, 구인두 통증, 옆구리 통증 포함), 졸림, 나태, 피로, 발열, 인플루엔자 유사 질병, 오한, 홍조, 열감 또는 한랭감, 청색증, 그리고 창백이었다.
6명 (4.2%)의 환자에서 호흡 고통, 저산소증, 흉부 불편감, 전신 부종, 혀 부종, 연하 곤란, 구역, 홍반, 두드러기, 그리고 혈압 상승 또는 저하의 증상을 포함하는 중증 주입관련반응이 보고되었다.
비교임상시험(EFC14028/COMET)에서 주입관련반응은 이 약 투여 환자에서 25.5%, 알글루코시다제 알파 투여 환자에서 32.7% 로 보고되었다. 이 약 투여 후 가장 빈번하게 발생한 주입관련반응은 소양증, 두드러기였고 알글루코시다제 알파군에서는 구역, 소양증, 그리고 홍조였다. 중대한 주입관련반응은 알글루코시다제 알파를 투여한 2명의 환자에서 보고되었으며, 이 약 투여 환자에서는 보고되지 않았다.
4) 면역원성
아발글루코시다제 알파 투여 후 항-약물항체 (ADA)의 발현 빈도는 표3에 나타났다. 혈청전환까지의 시간(중간값)은 8.3주였다.
이전에 치료 경험이 없는 성인 환자들에서, 주입관련반응은 ADA-양성 및 ADA-음성 환자 모두에서 관찰되었다. IgG ADA 역가가 더 높은 환자에서 주입관련반응과 과민 반응의 발생률이 더 높았다. 이전에 치료 경험이 없는 환자에서, ADA 역가가 증가됨에 따라 주입관련반응 발생률이 증가하는 경향이 있었다. 주입관련반응의 발생률은 ADA 최고 역가 ≥12,800범위에서 가장 높게 보고되었고 (69.2%), 중간 ADA 역가 1,600-6,400인 환자에서는 33.3%, 낮은 ADA 역가 100-800인 환자에서는 14.3% 였으며, ADA 음성 환자에서는 33.3% 였다. 효소 대체 요법을 경험한 적 있는 성인 환자 중 주입관련반응 및 과민반응의 발생률은 치료 후 ADA가 발생한 환자가 ADA 음성인 환자에 비해 더 높았다. 이전 치료 경험이 없는 환자 1 명 및 치료 경험이 있는 환자 2명에서 아나필락시스가 발생하였다. 소아환자에서 주입관련반응의 발생률은 ADA 양성 및 음성 환자 간에 유사했다. 치료 경험이 있는 소아 환자 1명에서 아나필락시스가 발생하였다.
비교임상시험 (EFC14028/COMET)에서, 96명 중 81명(84.4%)의 환자에서 투여 후 ADA가 발생했다. 대다수의 환자에서 낮은 범위 내지 중간 범위에서 ADA 역가가 발생했으며, 7명의 환자에서 이 약에 대해 지속적으로 높은 역가의 항체가 보고되었다.
제49주 시점 ADA 교차 반응성 평가 결과, 알글루코시다제 알파에 대해 교차 반응성이 있는 항체 이외에도 이 약에 특이적인 항체가 3명(5.9%)의 환자에서 관찰되었다.
역가가 높은 환자들에서 약력학, 약동학 및 유효성에 대한 다양한 영향이 관찰되었으나, 대부분의 환자들에서 유효성에 대한 ADA의 임상적으로 유의한 영향은 없었다.
표3: 후기발병형 및 영아발병형 폼페병 환자에서의 항-약물항체 (ADA) 발생률
| |
이 약 |
| |
치료 경험이 없는 환자a 중 이 약에 대한 ADA |
치료 경험이 있는 환자b 중 이 약에 대한 ADA |
| |
성인 20 mg/kg 격주 (62명) 환자 수 (%) |
성인 20 mg/kg 격주 (58명) 환자 수 (%) |
소아 20 mg/kg 격주 (6명) 환자 수 (%) |
소아 40 mg/kg 격주 (16명) 환자 수 (%) |
| 베이스라인 ADA |
2 (3.3) |
43 (74.1) |
1 (16.7) |
2 (12.5) |
| 이 약 투여 후 ADA |
59 (95.2) |
36 (62.1) |
1 (16.6) |
9 (56.3) |
| 중화 항체 |
| 두가지중화항체 타입 (효소 활성/흡수 모두 저해) |
14 (22.6) |
5 (8.6) |
0 |
0 |
| 효소 활성만 저해 |
5 (8.1) |
6 (10.3) |
0 |
0 |
| 효소 흡수만 저해 |
12 (19.4) |
15 (25.9) |
0 |
2 (12.5) |
a 소아 환자 2명 포함
b 치료 경험이 있는 환자는 성인 환자의 경우 0.9~9.9년, 소아 환자의 경우 0.6~11.8년 범위에서 임상시험 이전 또는 도중에 알글루코시다제 알파 치료를 받음
|
| 상호작용 |
약물상호작용에 대하여 시험된 바 없다. |
| 임부에 대한 투여 |
[임부금기 성분 조회]
1) 임부
임부에서 이 약의 사용에 관한 자료는 없다. 동물시험에서는 생식 독성과 관련하여 직접적인 유해 효과가 나타나지 않았다. 마우스에서 간접적인 태아 영향은 이 약에 대한 아나필락시스 반응과 관련있는 것으로 간주되었다 (12. 전문가를 위한 정보 4)항 참조). 인간에 대한 잠재적 위험은 알려져 있지 않다. 이 약이 임신 중에 사용하기에 안전한지 여부에 대해 도출된 결론은 없다.
이 약은 산모에 대한 잠재적 유익성이 산모 및 태아에 대한 잠재적 위험보다 클 경우에만 임신 중에 사용해야 한다.
2) 수태능
사람의 수태능에 대해 이 약의 영향에 대한 임상시험 자료는 없다. 마우스에 대한 동물시험에서 암컷이나 수컷의 수태능 기능장애는 보이지 않았다.
|
| 수유부에 대한 투여 |
이 약이 모유에 존재하는지 또는 모유 생성에 영향을 미치는지 여부 또는 수유 중인 유아에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약이 수유 중에 사용하기에 안전한지 여부에 대해 도출된 결론은 없다.
이 약은 수유부에 대한 잠재적 유익성이 수유부 및 유아에 대한 잠재적 위험보다 클 경우에만 수유 중에 사용해야 한다. |
| 소아에 대한 투여 |
6개월 이하의 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 2건의 임상시험에서 1~12 세의 영아발병형 폼페병 소아 환자 22명과 9세 및 16세의 후기발병형 폼페병 소아 환자 2명을 대상으로 아발글루코시다제 알파의 안전성과 유효성이 평가되었다. |
| 고령자에 대한 투여 |
이 약의 임상시험에서 65~74세 환자 14명과 75세 이상 환자 3명이 포함되었다. 65세를 넘는 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. |
| 신장애 환자에 대한 투여 |
경증의 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중등증 및 중증의 신장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 연구된 바 없다. |
| 간장애 환자에 대한 투여 |
간장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성이 연구된 바 없다. |
| 과량투여 및 처치 |
이 약의 과도한 주입 속도는 안면 홍조를 유발할 수 있다. 임상시험에서 소아 환자들은 2주에 1회 최대 40 mg/kg까지 투여받았으며, 더 많은 용량을 투여한 후에도 특정 징후와 증상은 확인되지 않았다 |
| 보관 및 취급상의 주의 |
1) 2℃~8℃에서 냉장 보관한다.
2) 바이알에 표시된 사용기간을 지난 제품은 사용하지 않는다.
3) 이 약은 용해(재구성) 및 희석 후 지체없이 사용되어야 한다. 재구성(용해)된 용액은 2℃~8℃에서 24시간까지 냉장보관 가능하다. 이후, 희석된 용액은 2℃~8℃에서 24시간까지 냉장보관 가능하고, 희석된 용액은 실온(25°C까지)에서 주입시간 포함하여 9시간까지 보관가능하다. |
| 기타 |
전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
아발글루코시다제 알파는 리소좀 효소인 산성 알파-글루코시다제 (Acid alpha-glucosidase, GAA)를 외부 공급원으로 공급하는, 재조합 인간 산성 알파-글루코시다제(rhGAA)이다. 알글루코시다제 알파를 변형시킨 것으로, 각각 2개의 말단 mannose-6-phosphate (bis-M6P) 부분을 포함하는 약 7개의 hexamannose 구조가 알글루코시다제 알파의 산화된 시알산 잔기에 결합되어 있다. 아발글루코시다제 알파는 알글루코시다제 알파에 비해 15배 더 많은 mannose-6-phosphate (M6P) 잔기를 가진다. GAA 분자의 탄수화물기와 세포 표면의 M6P 수용체가 결합되어 세포안으로 유입되며, 리소좀으로 운반되어 단백질 분해 과정을 거쳐 글리코겐을 분해하는 효소 활성이 증가한다.
2) 약동학적 정보
후기발병형 폼페병 (LOPD)
아발글루코시다제 알파의 약동학은 5~20 mg/kg으로 2주에 1회 아발글루코시다제 알파를 투여받은 16~78세의 LOPD 환자 75명에서 평가되었다.
영아발병형 폼페병 (IOPD)
아발글루코시다제 알파의 약동학은 1~12세의 환자 16명 (2주에 1회 20mg/kg 투여 6명, 40mg/kg 투여 10명)에서 평가되었다.
흡수
아발글루코시다제 알파의 노출은 LOPD 환자 5~20 mg/kg, IOPD 환자 20~40mg/kg에서 용량에 비례하여 증가하였다. 2 주 간격으로 투여 시 축적은 관찰되지 않았다. LOPD 환자에서 이 약 20 mg/kg을 2 주 간격으로 4시간 정맥 내 주입했을 때, 평균 Cmax와 평균 AUC2W은 각각 273µg/mL (24%), 1220 µg∙h/mL(29%) 였다. IOPD 환자에서 이 약 20 mg/kg을 2 주 간격으로 4시간 정맥 내 주입했을 때 평균 Cmax와 평균 AUC2W은 각각 175~189 µg/mL, 805~923 µg∙h/mL였다. 이 약 40 mg/kg을 2 주 간격으로 7시간 정맥 내 주입했을 때 평균 Cmax와 평균 AUC2W은 각각 205~403 µg/mL, 1720~2630 µg∙h/mL였다.
분포
LOPD 환자에서 아발글루코시다제 알파의 분포 용적은 3.4 L로 예측되며, IOPD 환자에서 20~40 mg/kg로 격주 투여한 경우 항정 상태에서의 평균 분포 용적은 3.5~5.4L였다.
배설
LOPD 환자에서, 전형적인 집단 PK 모델에서 예측된 선형 청소율은 0.87 L/h였다. 20mg/kg로 2주에 1회 투여시 평균 혈장 제거 반감기는 1.55 시간이었다.
20~40 mg/kg로 격주 투여한 IOPD 환자에서, 평균 혈장 청소율은 0.53~0.70 L/h였으며, 평균 혈장 제거 반감기는 0.60~1.19 시간이었다.
면역원성
EFC14028/COMET 임상시험에서, 이 약을 투여한 환자 중 95.2% (59/62명)에서 치료 유발 ADA가 발생하였다. 약동학에 대한 ADA 영향의 명확한 경향은 관찰되지 않았다.
특수집단
LOPD 환자에 대한 집단 약동학 분석 결과, 체중, 연령 및 성별은 아발글루코시다제 알파의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
간장애 환자
간장애 환자에서 이 약의 약동학은 연구된 바 없다.
신장애 환자
신장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향에 대한 공식적인 연구는 수행되지 않았다. 경증의 신장애 환자 6명 (사구체 여과율: 60~89ml/min, 베이스라인)을 포함하여 20mg/kg을 투여받은 75명의 LOPD 환자의 데이터에 대한 집단 약동학 분석에 근거하여, 이 약의 노출에 대한 신장애의 관련 영향은 관찰되지 않았다.
3) 임상시험 정보
이 약의 안전성 및 유효성은 치료 시작 시점에 치료경험이 없는 환자 및 경험이 있는 환자를 대상으로 하는 임상시험에서 평가되었다.
LOPD 환자에서의 임상시험
임상시험 1 (EFC14028/COMET)은 100명의 치료 경험이 없는 만 16~78세의 LOPD 환자를 대상으로 아발글루코시다제 알파와 알글루코시다제 알파의 유효성과 안전성을 비교하는 제3상, 다기관, 다국가, 무작위 배정, 이중 눈가림 임상시험이다. 환자는 베이스라인 강제 폐활량 (forced vital capacity [FVC]), 성별, 연령, 그리고 국가에 따라 이 약 또는 알글루코시다제 알파 20 mg/kg를 49 주 동안 2 주마다 1 회 정맥 내 투여받도록 1:1의 비로 무작위 배정되었다.
임상시험 1에는 알글루코시다아제 투여군의 모든 환자가 이 약으로 전환되어 최소 제145주까지 투여를 지속한 공개 연장 투여 기간이 포함되었다. 전체적으로, 95명의 환자가 공개 기간에 들어갔다(이 약 투여군에서 51명, 알글루코시다아제 투여군에서 44명). 추가 소아 환자는 이 약을 사용한 연장 투여 기간에 직접 등록되었다.
임상시험 1의 일차 평가 변수는 12개월 (49 주) 시점에 직립 자세로 측정된 FVC (% 예측치)의 베이스라인 대비 변화량이었다. 이 약 및 알글루코시다제 알파 투여 환자에서 제 49 주 시점에 FVC (% 예측치)의 LS 평균 변화량 (표준오차) 은 각각 2.89% (0.88) 및 0.46% (0.93)였다. 이 약과 알글루코시다제 알파 FVC (% 예측치) 간의 임상적으로 유의한 LS 평균 차이 2.43% (95% CI: -0.13, 4.99)는, 사전에 정의된 비열등성 마진인 -1.1을 초과하여 통계적 비열등성을 달성하였다 (p=0.0074). 이 시험은 우월성에 대해 통계적 유의성을 보이지 않으며 (p=0.0626), 이차 평가변수는 다중성 보정 없이 검정되었다.
표4와 그림 1은 일차평가변수 결과를 나타낸다.
표 4 직립 자세에서 강제 폐활량 (% 예측치)의 베이스라인 대비 49주의 LS(Least square) 평균 변화량
| |
|
이 약 (N=51) |
알글루코시다제 알파(N=49) |
| 치료 전 베이스라인 |
평균 (표준편차) |
62.5 (14.4) |
61.6 (12.4) |
| 제49주 |
평균 (표준편차) |
65.49 (17.42) |
61.16 (13.49) |
| 제49주 시점에 베이스라인 대비 변화량 추정치 (MMRM) |
LS 평균 (표준오차) |
2.89* (0.88) |
0.46* (0.93) |
| 제 49 주 시점에 베이스라인 대비 변화량의 군간 차이 추정치 (MMRM) |
LS 평균 (95% CI) p-value** p-value *** |
2.43* (-0.13,4.99) 0.0074 0.0626 |
MMRM: 반복 측정 혼합 모델 (mixed model repeated measure).
* 반복 측정 혼합 모델 (mixed model for repeated measures [MMRM])을 기반으로, 베이스라인 FVC (% 예측치, 지속적으로), 성별, 베이스라인 연령 (세), 투여군, 방문, 투여군과 방문 간 상호 작용을 고정 효과로 포함하여 추정됨
** 비열등성 한계 -1.1%
*** 통계적 우월성 미달성
Figure 1 PAP - mITT 모집단에서 시간 경과에 따른 직립 자세에서 FVC(% 예측)의 베이스라인 대비 LS 평균(SE) 변화 도표
*모든 무작위 환자
제49주 후 알글루코시다아제에서 이 약의 투여로 전환한 환자의 경우, 제145주에 이 약 투여군과 유사한 값으로 FVC (% 예측치) 안정화가 관찰되었다. 이 약 투여군에 계속 참여한 환자들은 베이스라인과 비교해 예측 FVC (% 예측치) 개선을 유지했다.
임상시험 1의 핵심 이차 평가 변수는 베이스라인부터 12개월 (49 주)까지 6 분 간 총 보행 거리 (6 분 보행 검사 [6-Minute Walk Test [6MWT])의 변화량이었다. 이 약 및 알글루코시다제 알파를 투여받은 환자에서 제 49 주 시점에 6MWT의 베이스라인 대비 LS 평균 변화량(표준오차)은 각각 32.21 m (9.93) 및 2.19 m (10.40) 였다. 30.01m의 LS 평균 차이 (95% CI: 1.33,58.69)는 알글루코시다제 알파와 비교하여 이 약에서 수치적 개선을 보였다. 표5와 그림2는 6MWT 결과를 나타낸다.
표 5 6분 보행 검사의 베이스라인 대비 제 49주의 LS평균 변화량
| |
|
이 약 (N=51) |
알글루코시다제 알파(N=49) |
| 투여 전 베이스라인 |
평균 (표준편차) |
399.3 (110.9) |
378.1 (116.2) |
| 제49주 |
평균 (표준편차) |
441.31 (109.77) |
383.56 (141.09) |
| 제49주 시점에 베이스라인 대비 변화량 추정치(MMRM) |
LS 평균 (표준오차) |
31.21* (9.93) |
2.19* (10.40) |
| 제 49 주 시점에 베이스라인 대비 변화량의 군간 차이 추정치(MMRM) |
LS 평균 (95% CI) p-value** |
30.01* (1.33,58.69) 0.0405 |
*6MWT 거리에 대한 MMRM 모델은 베이스라인 FVC (% 예측치) 및 베이스라인 6MWT (미터 단위 보행 거리), 베이스라인 연령 (세), 성별, 투여군, 방문, 그리고 투여군과 방문 간 상호 작용을 고정 효과로 하여 이에 대해 보정한다.
** 다중성 보정 없는 명목상의 p-value
Figure 2 - PAP - mITT 모집단에서 시간 경과에 따른 6MWT(미터 단위의 보행 거리)의 베이스라인 대비 LS 평균(SD) 변화 도표
*모든 무작위 환자
제49주 후 알글루코시다제 알파에서 이 약의 투여로 전환한 환자의 경우, 제145주에 6MWT의 안정화가 관찰되었다. 이 약 투여군 시험대상자들은 베이스라인과 비교해 개선을 유지했다.
IOPD 환자에서의 임상시험
임상시험 2 (ACT14132/mini-COMET)은 알글루코시다제 알파 치료 시 임상적 감소 또는 불완전한 임상 반응을 보인 소아 IOPD 환자 (1~12세)를 대상으로 한 제2상, 다단계, 공개, 다기관, 다국가, 다중용량상승 임상시험이다. 해당 임상시험에는 총 22명의 환자가 등록했으며, 코호트1은 임상적 감소를 보였던 6명의 환자로 25주 동안 이 약을 2주에 1회 20mg/kg를 투여받았으며, 코호트2는 임상적 감소를 보였던 5명의 환자로 25주 동안 이 약을 2주에 1회 40mg/kg를 투여받았다. 코호트 3은 불완전한 임상반응을 보였던 11명의 환자로 25주동안 이 약을 2주에 1회 40mg/kg 투여하거나 (5명), 임상 등록전에 유지된 용량 (2주에 1회 20mg/kg ~ 매주 40mg/kg)의 알글루코시다제 알파를 투여하였다 (6명).
임상시험2의 일차목적은 이 약 투여의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다. 이차목적은 이 약의 유효성이었다. 데이터는 이전 알글루코시다제 알파 투여 시 임상적 감소를 보이거나 충분하게 조절되지 않았던 환자들에서 대근육 운동 기능 척도-88(Gross Motor Function Measure-88, GMFM-88), 신속 운동 기능 검사(QMFT), 폼페 소아 장애 평가 검사(Pompe Pediatric Evaluation of Disability Inventory, Pompe-PEDI), 좌심실 질량 점수(left ventricular mass z-score) 및 눈꺼풀 위치 측정치 결과의 안정화 또는 개선을 보였다. 치료 효과는 2주 1회20mg/kg 보다 2주 1회 40mg/kg 에서 더 분명했다. 이 약을 2주 1회 20mg/kg로 투여받았던 6명의 환자(코호트1) 중 2명은 추가적인 임상적 감소를 보여서 각각 55주 및 61주차에 용량을 20mg/kg에서 40mg/kg 로 증량하였다. 2주 1회 40mg/kg을 투여 받은 환자들은 이 용량을 임상시험 기간동안 유지하였다.
4) 비임상 정보
비임상 자료에 따르면 안전성 약리학 평가변수를 포함한 반복투여 독성 시험에서 인간에 대한 특별한 위험이 없는 것으로 나타났다.
아발글루코시다제 알파는 마우스 수태능 시험에서, 2일 1회 최대 50 mg/kg IV(LOPD 환자에게 권장되는 2주 1회 20 mg/kg 용량에서 인간 항정상태 AUC의 9.4배) 투여 시 독성을 유발하지 않았다.
마우스 배태자 독성 시험에서, 아발글루코시다제 알파를 최고 용량인 50 mg/kg/day(LOPD 환자에게 권장되는 2주 1회 20 mg/kg 용량에서 인간 항정상태 AUC의 17배)로 투여시 착상 후 소실 및 평균 후기 재흡수 횟수를 증가시켰다. 20 mg/kg/day(LOPD 환자에게 권장되는 2주 1회 20 mg/kg 용량에서 인간 항정상태 AUC의 4.8배)에서는 어떤 영향도 관찰되지 않았다. 아발글루코시다제 알파는 마우스에서 태반을 통과하지 않으며, 이는 50 mg/kg/day에서의 배태자 영향이 면역 반응에 따른 모체 독성과 관련이 있었음을 시사한다. 기형 또는 발생 변이는 관찰되지 않았다.
최대 100 mg/kg/day IV의 아발글루코시다제 알파(LOPD 환자에게 권장되는 2주 1회 20 mg/kg 용량에서 인간 항정상태 AUC의 91배)를 토끼에 투여한 배태자 독성 시험에서 유해효과는 관찰되지 않았다.
아발글루코시다제 알파를 마우스에 2일에 1회 투여 후 출생 전 및 출생 후 발생 독성 시험에서 유해효과는 없었다. 모체의 생식과 새끼의 생존력 및 성장에 대한 NOAEL은 2일에 1회 투여시 50 mg/kg IV였다.
발육기 마우스에서, 아발글루코시다제 알파는 9주 간 2주 1회 최대 100 mg/kg의 용량으로 IV(IOPD 환자에게 권장되는 2주 1회 40 mg/kg 용량에서 인간 항정상태 AUC의 약 2~5배) 투여 후 대체로 내약성이 양호했다. 그러나 발육기 동물에서 시험된 최고 용량은 노출안전역을 기준으로 40 mg/kg에서 IOPD 환자에 대한 잠재적 위험을 배제하기에 충분하지 않다.
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