| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
이 약은 폼페병 또는 다른 선천성 대사질환 또는 신경근육질환 환자 치료 경험이 있는 의사의 감독 하에 투여되어야 한다.
1. 용량
이 약의 권장용량은 체중 kg당 20mg으로 2주에 1회씩 정맥 내 투여한다.
영아발병형 폼페병(IOPD) 환자에서의 용량 조절:
체중 kg당 20mg으로 투여 받는 동안 심장, 호흡기, 및/또는 운동 기능의 개선 부족이나 불충분한 반응을 보이는 IOPD 환자의 경우, 안전성 우려 (예를 들어, 중증 과민반응, 아나필락시스반응, 또는 체액과부하 위험)가 없을 경우 2주에 1회 체중 kg당 40mg으로의 용량 증가를 고려해야 한다.
이 약의 40mg/kg 2주 1회 투여에 내약성이 없는 환자 (예를 들어, 중증 과민반응, 아나필락시스반응, 또는 체액과부하 위험)는 20mg/kg 2주 1회 용량으로의 감소를 고려한다.
알러지 반응을 예방하거나 줄이기 위하여 항히스타민제, 해열제 및/또는 코르티코스테로이드로 전처치를 할 수 있다.
2. 용법
주입속도는 환자 반응 및 편안함에 따라 결정하여 점차 증가하면서 투여되어야 한다. 초기 권장 주입 속도는 1 mg/kg/hour이다. 주입 관련 반응의 징후가 없을 경우 투여 후 매 30분마다 주입속도를 증가시킬 수 있으며 다음 표에 따른다. 주입 속도 증가 전, 각 주입단계의 마지막 시점에 활력징후를 확인한다.
주입 속도 증가 일정
| 권장 용량 |
주입속도 (mg/kg/hour) |
총 주입시간(h) |
| 1단계 |
2단계 |
3단계 |
4단계 |
5단계 |
| 20 mg/kg |
1 |
3 |
5a |
7a |
- |
4~5 |
| 40 mg/kg |
4 단계 절차 |
1 |
3 |
5 |
7 |
- |
7 |
| 5 단계 절차b |
1 |
3 |
6 |
8 |
10b |
5 |
a 권장용량이 20 mg/kg이고 체중이 1.25-5 kg인 환자에서 최대 주입 속도는 4.8 mg/kg/hour를 적용할 수 있다.
b 권장용량이 40 mg/kg이고 체중이 1.25-5 kg인 환자에서 최대 주입 속도는 9.6 mg/kg/hour를 적용할 수 있다.
아나필락시스 또는 중증 과민 반응 또는 중증 주입 관련 반응이 발생하는 경우, 즉시 이 약 투여를 중단하고 적절한 의학적 치료를 시작한다. 경증-중등증 과민반응이나 주입 관련 반응이 발생하는 경우, 주입 속도를 감소하거나 투여를 일시적으로 중단하고/거나 적절한 의학적 치료를 할 수 있다.
주입을 일시적으로 중지해도 증상이 지속될 수 있기 때문에, 의료진은 30 분 이상 기다리며 증상이 소실되는지 살펴본 후 당일 주입 중단 여부를 결정한다. 증상이 진정되면 증상 발생 당시 주입 속도의 절반 또는 그 이하로 주입을 재개하여 30 분 동안 주입한 후 주입 속도를 50% 높여 15~30 분 동안 주입한다. 증상이 재발하지 않으면 증상 발생 당시의 주입 속도까지 주입 속도를 높이고 최대 속도에 도달할 때까지 단계적으로 계속 증가하는 것을 고려한다.
3. 용액 조제 방법
용액 제조는 무균적으로 실시되어야 한다. 바이알은 일회용이며, 사용하지 않은 용해된 용액이 담긴 바이알은 폐기한다.
1) 바이알 수 결정
환자 체중(kg) × 용량 (mg/kg) = 환자 투여량(mg)
환자 투여량(mg) ÷ 100 mg/vial = 필요 바이알 수(vial)
* 사용예1: 환자 체중 (16kg) x 용량 (20mg/kg) = 환자 투여량 (320mg)
환자 투여량 (320mg) ÷ 100 mg/바이알 = 3.2, 즉 4바이알 필요
* 사용예2: 환자 체중 (16kg) x 용량 (40mg/kg) = 환자 투여량 (640mg)
환자 투여량 (640mg) ÷ 100 mg/바이알 = 6.4, 즉 7바이알 필요
2) 필요한 만큼의 바이알을 냉장고에서 꺼내어 용해하기 약 30분 전부터 상온에 보관한다.
3) 각 바이알에 10.0mL의 멸균 주사용수를 천천히 주입한다. 각 바이알은 10mg/mL 농도 (100mg/10mL)가 된다. 주사용수가 동결건조 분말에 강한 충격을 주지 않도록 해야하며, 거품이 발생하지 않도록 한다. 바이알 안쪽 벽으로 천천히 주사용수를 가하며, 동결건조 분말 위에 직접적으로 떨어뜨려서는 안 된다. 각 바이알을 기울여 부드럽게 회전하며 용해시킨다. 바이알을 거꾸로 뒤집거나, 소용돌이치게 만들거나, 흔들어서는 안 된다.
4) 용해된 각 바이알 용액의 입자와 변색여부를 즉시 육안으로 검사한다. 만일 입자가 관찰되거나 용액이 변색된 경우 사용해서는 안 된다.
5) 용해된 용액은 최종 농도 0.5mg/mL ~ 4mg/mL가 되도록 5% 포도당(덱스트로스) 주사액으로 희석되어야 한다. 환자 체중에 근거한 총 주입 부피는 아래 표(환자 체중에 따른 권장주입량)를 참고한다.
6) 환자 체중에 따라 계산된대로 각 바이알에서 용해된 용액을 천천히 뽑아낸다.
7) 이를 즉시 5% 포도당(덱스트로스) 주사액에 주입한다. 주입백에 거품이 발생하거나 교반되지 않도록 하고, 공기가 들어가지 않도록 한다.
8) 희석액이 섞이도록 주입백을 부드럽게 뒤집거나 주무른다. 흔들어서는 안된다.
9) 주입 시 0.2㎛ 저 단백결합 in-line filter를 사용하는 것이 권고된다. 주입이 끝난 후 정맥 주사선을 5% 포도당(덱스트로스) 주사액으로 세척한다.
10) 이 약을 다른 제품들과 동일한 정맥 주사선으로 같이 주입하지 않는다.
<환자 체중에 따른 권장주입량>
| 환자체중범위 (kg) |
20mg/kg 용량 시 총 주입량(mL) |
40 mg/kg 용량 시 총 주입량 (mL) |
| 1.25 - 5 |
50 |
50 |
| 5.1 - 10 |
50 |
100 |
| 10.1 - 20 |
100 |
200 |
| 20.1 - 30 |
150 |
300 |
| 30.1 - 35 |
200 |
400 |
| 35.1 - 50 |
250 |
500 |
| 50.1 - 60 |
300 |
600 |
| 60.1 - 100 |
500 |
1000 |
| 100.1 - 120 |
600 |
1200 |
| 120.1 - 140 |
700 |
1400 |
| 140.1 - 160 |
800 |
1600 |
| 160.1 - 180 |
900 |
1800 |
| 180.1 - 200 |
1000 |
2000 |
|
| 이상반응 |
1) 임상시험에서 보고된 이상사례
4건의 임상 시험(EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO, LTS13769/NEO-EXT)의 통합 안전성 분석에는 이 약 투여 환자 총 142명 (성인 118명, 소아 24명)이 포함되었다.
이 약 투여 환자에서 보고된 중대한 약물이상반응은 오한, 두통, 호흡 곤란, 호흡 고통, 저산소증, 혀 부종, 구역, 소양증, 두드러기, 피부 변색, 흉부 불편감, 발열, 혈압 증가 또는 감소, 체온 증가, 심박수 증가, 그리고 산소 포화도 감소였다.
임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 4.9%가 이 약을 영구적으로 중단하였다. 그 중 4명은 약물이상반응으로 인해 투여를 영구적으로 중단하였으며, 여기에는 중대한 약물이상반응으로 인해 투여를 영구적으로 중단한 3명의 환자가 포함된다.
이 약과 관련해서 치료 중단으로 이어진 약물이상반응은 호흡 고통, 흉부 불편감, 어지러움, 기침, 구역, 홍조, 안 충혈, 두드러기, 홍반이었다.
가장 빈번하게 보고된 약물이상반응 (>5%)은 소양증, 구역, 두통, 발진, 두드러기, 오한, 피로, 그리고 홍반이었다.
통합 안전성 분석에서 이 약을 투여한 2명 이상의 환자 (≥1%)에서 보고된 약물이상반응은 아래 표와 같다.
표1: 임상시험들의 통합 안전성 분석에서 2명의 이상의 환자(≥1%)에서 보고된 약물이상반응
| 기관계 |
빈도 |
이 약 투여 환자 (N = 142) |
| |
|
약물이상반응 |
환자 수(%) |
| 신경계 장애 |
매우 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
두통 어지러움 졸림 진전 작열감 |
15 (10.6) 5 (3.5) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4) |
| 눈 장애 |
흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
안 충혈 결막 충혈 눈 소양증 눈꺼풀 부종 |
2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) |
| 심장 장애 |
흔하게 |
빈맥 |
4 (2.8) |
| 혈관 장애 |
흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
홍조 고혈압 청색증 열감 홍조 저혈압 창백 |
5 (3.5) 4 (2.8) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) |
| 호흡기, 흉곽, 종격 장애 |
흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
기침 호흡곤란 호흡 고통 인후 자극 구인두 통증 |
5 (3.5) 5 (3.5) 3 (2.1) 3 (2.1) 2 (1.4) |
| 위장관계 장애 |
매우 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
구역 구토 설사 입술 종창 혀 종창 복통 상복부 통증 소화 불량 |
17 (12.0) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) |
| 피부 및 피하조직 장애 |
매우 흔하게 매우 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
소양증 발진 두드러기 홍반 홍반성 발진 다한증 손바닥 홍반 소양성 발진 피부 반점 |
19 (13.4) 15 (10.6) 12 (8.5) 8 (5.6) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) |
| 근골격계 및 결합조직 장애 |
흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
근육 연축 근육통 사지통증 옆구리 통증 |
4 (2.8) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4) |
| 전신 및 투여부위 반응 |
흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
피로 오한 발열 흉부 불편감 통증 인플루엔자 유사 질환 주사부위 통증 무력증 안면 부종 한랭감 열감 나태 |
11 (7.7) 11 (7.7) 5 (3.5) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) |
| 검사 |
흔하게 흔하게 흔하게 |
혈압 증가 산소 포화도 감소 체온 증가 |
3 (2.1) 2 (1.4) 2 (1.4) |
후기 발병형 폼페병 임상시험에서 약물이상반응
16~78세의 효소 대체 요법을 받은 적 없는 후기발병형 폼페병 환자 100명을 대상으로 한 비교임상시험 (EFC14028/COMET)에서, 이 약 20 mg/kg (51명) 또는 알글루코시다제 알파 20 mg/kg (49명) 이 투여되었다. 49주의 이중 눈가림 활성대조기간동안, 중대한 약물이상반응은 이 약 투여 환자의 2%, 그리고 알글루코시다제 알파 투여 환자의 6.1%에서 보고되었다. 이 시험에서 알글루코시다제 알파를 투여받은 환자 총 4 명 (8.2%)이 이상 반응으로 투여를 영구적으로 중단하였으며, 이 약 투여 군에서는 영구적으로 투여를 중단한 환자가 없었다.
표 2: 비교임상시험 (EFC14028/COMET)에서 이 약을 투여받은 환자 2명(≥2%) 이상에서 보고된 약물이상반응
| 기관계 |
약물이상반응 |
이 약 (51명) 환자 수 (%) |
알글루코시다제 알파 (49명) 환자 수 (%) |
| 신경계 장애 |
두통 |
3 (5.9) |
6 (12.2) |
| 위장관계 장애 |
구역 |
3 (5.9) |
5 (10.2) |
| 설사 |
2 (3.9) |
0 (0) |
| 구토 |
2 (3.9) |
0 (0) |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
소양증 |
4 (7.8) |
4 (8.2) |
| 두드러기 |
3 (5.9) |
1 (2.0) |
| 발진 |
2 (3.9) |
3 (6.1) |
| 전신 및 투여 부위 반응 |
피로 |
3 (5.9) |
3 (6.1) |
영아발병형 폼페병 임상시험에서 약물이상반응
ACT14132/mini-COMET 임상시험에서, 영아발병형 폼페병 환자에서의 약물이상반응은 1~12세의 환자 19명에 대한 노출을 기준으로 한다. 약물이상반응은 4명의 환자에서 발생하였으며, 이 약 투여군 환자 2명에서 발진 및 1명에서 두드러기, 그리고 알글루코시다제 알파 투여군 환자 1명에서 발진과 소양증이 나타났다. 해당 임상에서 중대한 약물이상반응은 없었다. 약물이상반응으로 인한 사망 또는 투여중단은 없었다.
2) 아나필락시스를 포함한 과민반응
통합 안전성 분석에서 86명 (60.6%)의 환자가 과민반응을 경험했으며, 이 중 7명에서는 중증 과민반응이 보고되었고, 4명에서는 아나필락시스가 관찰되었다. 일부 과민반응은 IgE 매개 반응이었다. 아나필락시스의 징후 및 증상으로는 혀 부종, 저혈압, 저산소증, 호흡 고통, 흉부 불편감, 기침, 호흡음 이상, 산소 포화도 감소, 인후 긴장, 연하 곤란, 구역, 입술 종창(swelling), 혀 종창, 조음 장애, 어지러움, 전신 부종, 홍조, 열감, 홍반, 손바닥 홍반, 그리고 소양증이 있었다.
중증 과민 반응의 증상으로는 혀 부종, 호흡 부전, 호흡 고통, 전신 부종, 홍반, 두드러기, 그리고 발진이 있었다.
3) 주입 관련 반응
통합 안전성 분석에서 주입관련반응은 이 약을 투여받은 환자 중 약 39.4%에서 보고되었다. 대부분의 주입관련반응은 경증 – 중등증으로 평가되었고 1명을 초과하는 환자에서 보고된 증상은 호흡 고통, 흉부 불편감, 호흡 곤란, 기침, 산소 포화도 감소, 인후 자극, 소화 불량, 구역, 구토, 설사, 입술 종창, 혀 종창, 홍반, 손바닥 홍반, 발진, 홍반성 발진, 소양증, 두드러기, 다한증, 피부 반점, 안 충혈, 눈꺼풀 부종, 안면 부종, 혈압 상승 또는 저하, 빈맥, 두통, 어지러움, 진전, 작열감, 통증 (사지 통증, 상복부 통증, 구인두 통증, 옆구리 통증 포함), 졸림, 나태, 피로, 발열, 인플루엔자 유사 질병, 오한, 홍조, 열감 또는 한랭감, 청색증, 그리고 창백이었다.
6명 (4.2%)의 환자에서 호흡 고통, 저산소증, 흉부 불편감, 전신 부종, 혀 부종, 연하 곤란, 구역, 홍반, 두드러기, 그리고 혈압 상승 또는 저하의 증상을 포함하는 중증 주입관련반응이 보고되었다.
비교임상시험(EFC14028/COMET)에서 주입관련반응은 이 약 투여 환자에서 25.5%, 알글루코시다제 알파 투여 환자에서 32.7% 로 보고되었다. 이 약 투여 후 가장 빈번하게 발생한 주입관련반응은 소양증, 두드러기였고 알글루코시다제 알파군에서는 구역, 소양증, 그리고 홍조였다. 중대한 주입관련반응은 알글루코시다제 알파를 투여한 2명의 환자에서 보고되었으며, 이 약 투여 환자에서는 보고되지 않았다.
4) 면역원성
아발글루코시다제 알파 투여 후 항-약물항체 (ADA)의 발현 빈도는 표3에 나타났다. 혈청전환까지의 시간(중간값)은 8.3주였다.
이전에 치료 경험이 없는 성인 환자들에서, 주입관련반응은 ADA-양성 및 ADA-음성 환자 모두에서 관찰되었다. IgG ADA 역가가 더 높은 환자에서 주입관련반응과 과민 반응의 발생률이 더 높았다. 이전에 치료 경험이 없는 환자에서, ADA 역가가 증가됨에 따라 주입관련반응 발생률이 증가하는 경향이 있었다. 주입관련반응의 발생률은 ADA 최고 역가 ≥12,800범위에서 가장 높게 보고되었고 (69.2%), 중간 ADA 역가 1,600-6,400인 환자에서는 33.3%, 낮은 ADA 역가 100-800인 환자에서는 14.3% 였으며, ADA 음성 환자에서는 33.3% 였다. 효소 대체 요법을 경험한 적 있는 성인 환자 중 주입관련반응 및 과민반응의 발생률은 치료 후 ADA가 발생한 환자가 ADA 음성인 환자에 비해 더 높았다. 이전 치료 경험이 없는 환자 1 명 및 치료 경험이 있는 환자 2명에서 아나필락시스가 발생하였다. 소아환자에서 주입관련반응의 발생률은 ADA 양성 및 음성 환자 간에 유사했다. 치료 경험이 있는 소아 환자 1명에서 아나필락시스가 발생하였다.
비교임상시험 (EFC14028/COMET)에서, 96명 중 81명(84.4%)의 환자에서 투여 후 ADA가 발생했다. 대다수의 환자에서 낮은 범위 내지 중간 범위에서 ADA 역가가 발생했으며, 7명의 환자에서 이 약에 대해 지속적으로 높은 역가의 항체가 보고되었다.
제49주 시점 ADA 교차 반응성 평가 결과, 알글루코시다제 알파에 대해 교차 반응성이 있는 항체 이외에도 이 약에 특이적인 항체가 3명(5.9%)의 환자에서 관찰되었다.
역가가 높은 환자들에서 약력학, 약동학 및 유효성에 대한 다양한 영향이 관찰되었으나, 대부분의 환자들에서 유효성에 대한 ADA의 임상적으로 유의한 영향은 없었다.
표3: 후기발병형 및 영아발병형 폼페병 환자에서의 항-약물항체 (ADA) 발생률
| |
이 약 |
| |
치료 경험이 없는 환자a 중 이 약에 대한 ADA |
치료 경험이 있는 환자b 중 이 약에 대한 ADA |
| |
성인 20 mg/kg 격주 (62명) 환자 수 (%) |
성인 20 mg/kg 격주 (58명) 환자 수 (%) |
소아 20 mg/kg 격주 (6명) 환자 수 (%) |
소아 40 mg/kg 격주 (16명) 환자 수 (%) |
| 베이스라인 ADA |
2 (3.3) |
43 (74.1) |
1 (16.7) |
2 (12.5) |
| 이 약 투여 후 ADA |
59 (95.2) |
36 (62.1) |
1 (16.6) |
9 (56.3) |
| 중화 항체 |
| 두가지중화항체 타입 (효소 활성/흡수 모두 저해) |
14 (22.6) |
5 (8.6) |
0 |
0 |
| 효소 활성만 저해 |
5 (8.1) |
6 (10.3) |
0 |
0 |
| 효소 흡수만 저해 |
12 (19.4) |
15 (25.9) |
0 |
2 (12.5) |
a 소아 환자 2명 포함
b 치료 경험이 있는 환자는 성인 환자의 경우 0.9~9.9년, 소아 환자의 경우 0.6~11.8년 범위에서 임상시험 이전 또는 도중에 알글루코시다제 알파 치료를 받음
|
전문/일반
