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잘레딥캡슐5mg(잘레플론) Zaledeep Cap. 5mg
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전문의약품 | 급여
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향정의약품
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알림: |
드럭인포에서는 의약품 인터넷 판매를 하지 않습니다. |
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 | 허가정보 |
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| 항목 |
내용 |
청구코드(KD코드)
비급여점검코드
상한금액 |
642204620
[보험코드에 따른 약품기본정보 직접조회]
\102 원/1캡슐(2023.04.01)(최신약가)
[상병코드조회]
[질병코드집 다운로드]
[우리집건강주치의 바로가기]
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| 빠른조회 |
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| 제품성상 |
흰색 또는 미황색의 분말이 든 상부 흰색 하부 흰색의 경질캡슐
[제형정보 확인]
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| 포장·유통단위 |
28캡슐/병,100캡슐/병 |
| 포장·코드단위 |
| 약품규격 |
단위 |
대표코드 |
표준코드 |
비고 |
| 5밀리그램 |
100 캡슐 |
8806422046204 |
8806422046228 |
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| 5밀리그램 |
28 캡슐 |
8806422046204 |
8806422046211 |
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| 주성분코드 |
717401ACH
[동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
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| 대표코드 |
8806422046204 |
| 보관방법 |
기밀용기, 실온(1~30℃)보관 |
| 효능효과 |
[적응증 별 검색]
성인에서의 불면증 단기 치료
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| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
이 약은 1일 1회, 취침 직전 또는 취침 시 잠들기 어려운 때에 경구투여한다.
이 약의 용량은 개인별로 정하여야 하며, 가장 낮은 효과적인 용량을 투여해야 한다.
○ 성인
이 약의 1일 권장용량은 10mg이다. 저체중 환자의 경우, 1일 5mg을 투여한다.
이 약과 관련된 특정 이상반응의 위험성은 용량 의존적으로 나타나지만 20mg 용량은 적절한 내약성을 보이므로, 더 낮은 용량에서 효과가 없는 일부 환자에게 고려될 수 있다. 20mg을 초과하는 용량은 적절히 평가되지 않았으며 권장되지 않는다.
- 고령자 및 쇠약자: 수면제 효과에 더 민감하므로 이 약의 1일 권장용량은 5mg 이며, 1일 10mg을 초과하지 않는다.
- 간장애 환자: 경증 ~ 중등증의 간장애 환자에서 이 약의 청소율이 감소하므로 1일 권장용량은 5mg이다. 중증의 간장애 환자에게는 이 약이 권장되지 않는다.
- 신장애 환자: 경증 ~ 중등증의 신장애 환자는 용량 조절이 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에서는 연구되지 않았다.
- 시메티딘과 함께 복용할 경우, 이 약의 청소율이 감소하므로 초기 5mg을 투여해야 한다. (6. 상호작용 참조)
이 약을 복용한 다음날 운전 또는 완전히 각성된 상태에서 이루어져야 하는 다른 행동에 장애를 일으킬 수 있으므로, 약물 복용 후 기상 전까지 최소 7 ~ 8시간의 간격을 두도록 한다.
고지방/고열량 식사와 함께 혹은 식사 직후에 투여할 경우 이 약의 흡수가 느려지고 수면 잠복기에 미치는 이 약의 효과가 감소될 것으로 예상된다.
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| 경고 |
1) 복합 수면 행동(complex sleep behaviors)
이 약의 첫 복용 또는 재복용 후에 수면 보행, 수면 운전 그리고 완전히 깨지 않은 상태에서의 다른 행동을 포함한 복합 수면 행동이 나타날 수 있다. 환자는 복합 수면 행동 중에 심각한 부상을 입거나 다른 사람에게 부상을 입힐 수 있다. 이러한 부상은 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 다른 복합 수면 행동(예. 음식 준비 및 먹기, 전화하기, 성관계)이 보고되었다. 환자들은 이러한 사건을 대체로 기억하지 못한다.
시판 후 조사 결과에 따르면 복합 수면 행동은 권장 용량에서의 이 약 단독 투여, 혹은 알코올 또는 다른 중추신경 억제제와 병용 투여 시 일어날 수 있다.
환자가 복합 수면 행동을 경험하는 경우 이 약 투여를 즉시 중단한다.
2) 중추신경계 억제 효과 및 다음날 행동 장애
다른 진정제/수면제들과 마찬가지로 이 약은 중추 신경계 억제 효과가 있다. 이 약은 약효 작용이 빠르므로 취침 직전 또는 취침 시 잠들기 어려운 경우에만 투여해야 한다.
이 약과 다른 중추신경계 억제제(예. 벤조디아제핀계 약물, 아편 유사 제제, 삼환계 항우울제, 알코올)의 병용투여는 중추신경 억제 위험을 증가시킨다. 이 약과 중추신경계 억제제 병용투여 시 잠재적인 상가 효과가 있으므로 이 약 및 병용하는 중추신경계 억제제의 용량 조절이 필요하다. 취침 시간 또는 심야에 이 약을 다른 수면진정제와 함께 투여하는 것은 권장되지 않는다.
다음과 같은 경우에는 다음날 정신운동장애 위험이 증가한다.
- 기상 전 7~8시간 이내에 이 약을 투여한 경우
- 권장용량보다 높은 용량을 투여한 경우
- 중추신경 억제제 또는 알코올과 함께 투여한 경우
- 이 약의 혈중농도를 높이는 다른 약물과 함께 투여한 경우
만약 이러한 상황에서 이 약을 복용한 경우, 환자는 운전 및 온전한 정신적 집중을 요하는 기타 행동에 대해 주의해야 한다.
운전자 및 기계를 조작하는 자는 다른 수면제와 마찬가지로 약물 투여 후 오전 중에 졸음, 반응시간의 연장, 현기증, 졸림, 시야 흐림, 복시, 주의력 감소, 운전 장애의 위험이 있음을 주지하여야 한다. 이러한 위험을 최소화하기 위해 약물 투여 후 7 ~ 8시간의 수면이 권장된다.
이 약은 졸음을 유발하고 의식 수준을 낮추기 때문에 특히, 고령자의 경우 낙상의 위험이 더 크다.
3) 동반 질환 진단 평가의 필요성
수면 장애는 신체적 및/또는 정신적 장애를 나타내는 소견일 수 있으므로 환자를 주의 깊게 평가한 후에 불면증의 증상적 치료를 시작한다. 7-10일 동안 치료한 후에도 불면증이 완화되지 않을 경우 평가되어야 할 특발성 정신적 및/또는 의학적 질병이 있음을 의미할 수 있다.
불면증의 악화 혹은 새로운 사고 또는 행동 이상의 발현은 미확인된 정신적 또는 신체적 장애의 결과일 수 있다. 이러한 소견들은 이 약을 포함하여 진정제/수면제로 치료하는 동안 나타났었다.
이 약물의 중요한 몇몇 이상 반응들은 용량과 관련한 것으로 여겨지므로 특히, 고령자에서 최소한의 유효 용량을 사용하는 것이 중요하다.
4) 중증의 아나필락시스 반응
이 약을 포함한 수면진정제를 처음 투여한 환자 또는 지속적으로 투여하는 환자에서 혀, 성대문, 후두의 혈관 부종(angioedema)이 드물게 보고되었다. 일부 환자에서는 아나필락시스 반응을 암시하는 호흡 곤란과 인후폐쇄(throat closing), 구역, 구토와 같은 증상이 보고되었다. 일부 환자는 응급 치료가 필요하였다. 혀, 성대문, 후두, 호흡기관 폐쇄를 포함한 혈관 부종이 발생할 수 있으며 환자 생명에 치명적일 수 있다. 이 약 투여 후 혈관 부종이 발생한 환자에게 이 약을 재투여해서는 안 된다.
5) 비정상적 사고 및 행동 변화
진정제/수면제 사용과 관련하여 다양한 비정상적 사고 및 행동 변화들이 발생하고 있음이 보고되었다. 이러한 변화들 중 몇몇은 억제 감소(예. 비정상적 공격성 및 외향성)로 특징지워질 수 있으며 알코올 및 기타 중추신경계 억제제에 의한 효과와 유사하다. 그 외 보고된 행동 변화들에는 괴기한 행동, 초조, 환각, 이인증(depersonalization)이 있었다. 기억상실증 및 기타 신경-정신 증상들이 예측할 수 없게 발생할 수 있다.
위에 언급된 이상 행동들의 특정사례가 약물 유발성인지, 본래 자발적인지, 또는 기저의 정신적 또는 신체적 장애 결과인지 여부가 확실하게 밝혀지는 경우는 드물다. 그럼에도 불구하고, 새로운 행동 징후 또는 우려되는 증상이 발현하면 즉각적으로 면밀하게 평가를 해야 한다.
6) 아편유사제(opioids)와 이 약의 병용투여는 진정, 호흡 억제, 혼수상태 및 사망을 초래할 수 있다. 이러한 위험성 때문에 아편유사제제와 이 약의 병용투여는 적절한 대체 치료방법이 없는 환자의 경우에 한하여 처방하도록 한다. 이 약과 아편유사제제의 병용투여가 결정되면 최저 유효용량으로 최단 기간 처방하도록 하고 호흡억제 및 진정의 징후와 증상에 대해 환자를 면밀히 추적관찰 하도록 한다.
7) 약물 남용 및 의존성
① 남용
2건의 시험에서 진정제 약물 남용 이력이 알려진 지원자를 대상으로 이 약 25mg, 50mg, 75mg의 남용 경향을 평가하였다. 그 결과 이 약은 벤조디아제핀 및 벤조디아제핀 유사 수면제와 유사한 남용 가능성을 나타냈다.
② 의존성 및 금단증상
진정제/수면제의 급격한 용량 감소 또는 갑작스런 사용 중단 이후, 다른 중추신경계 억제제 투여 중단시와 유사한 징후 및 증상이 보고되었다.
이 약의 신체적 의존성과 이에 따른 금단 증상 가능성은 14박, 28박, 35박 통제시험(controlled studies)과 6개월–12개월간의 공개시험(open-label studies)에서 약물 투여 중단 후 반동성 불면증 발현이 평가되었다.
일부 환자(대부분 20mg 투여받은 환자)는 중단 후 1일째 밤에 경미한 반동성 불면증을 경험했으며 이는 2일째 밤에 해결되었다.
이 약의 임상시험에서 2명의 환자에서 발작이 관찰되었으며 이 중 1명은 이전에 발작을 앓았다.
동물에서 인체 사용량보다 몇 배 높은 투여량에서 이 약 투여 중단 후 발작과 사망이 관찰되었다.
약물 또는 알코올에 중독 또는 남용한 이력이 있는 환자는 습관 및 의존성의 위험이 있으므로 이 약 또는 기타 수면제를 치료 시 주의하여 감시한다.
③ 내성
작용시간이 짧은 벤조디아제핀계 약물 및 벤조디아제핀 유사 약물 등과 같은 진정제 또는 수면제들을 몇 주간 반복 사용한 경우 수면 효과가 경감될 수 있다.
이 약 10mg, 20mg의 수면 효과에 대한 가능한 내성은 2건의 28박 위약 대조 시험에서 수면개시시간(TSO, Time to Sleep Onset)에 대해 이 약과 위약을 비교하였고, 1건의 35박 위약 대조 시험에서 내성은 29일 차, 30일 차에 평가되었으며, 지속수면잠복기(LPS, Latency to Persistent Sleep)를 평가하였다. 4주간의 이 약의 수면개시시간(TSO) 동안 내성 발달은 관찰되지 않았다.
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| 금기 |
1) 이 약 또는 이 약에 함유된 성분에 대해 과민증이 있는 환자
2) 이 약 투여 후에 복합 수면 행동을 경험한 적이 있는 환자
3) 급성 또는 중증의 호흡부전 환자
4) 18세 미만의 소아
5) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자
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| 신중투여 |
1) 고령자 및/또는 쇠약한 환자
진정제/수면제에 대한 특별한 민감성 또는 반복 노출에 따른 손상된 운동 및/또는 인식 행위는 고령자 및/또는 쇠약한 환자의 치료에 있어서 중요하다. 따라서 이러한 환자에서 일어날 수 있는 부작용을 감소하기 위해 이 약의 권장용량은 5mg이다. 이러한 환자는 면밀하게 모니터링되어야 한다.
2) 동반 질환이 있는 환자
동반질환이 있는 환자에서 이 약의 임상적 경험은 제한적이다. 이 약은 신진대사 또는 혈류역학 반응에 영향을 미칠 수 있는 질환이나 상태를 가진 환자에게 주의하여 사용해야 한다.
- 호흡기능이 저하된 환자
건강한 지원자를 대상으로 한 예비시험에서 이 약은 수면 용량에서 호흡 억제 효과를 나타내지 않았으나, 진정제/수면제가 호흡을 억제할 수 있기 때문에 호흡기능이 저하된 환자에 이 약을 처방할 경우 주의해야 한다.
경증 ~ 중등증의 만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자 또는 중등증의 폐쇄성 수면무호흡증후군(OSAS) 환자에게 이 약 10mg을 급성 투여한 통제 임상시험에서 혈액 가스 지수 또는 무호흡/호흡저하 지수에 대해 변화의 증거는 나타나지 않았다. 하지만 기존 질환으로 인해 호흡기능이 저하된 환자는 면밀하게 모니터링되어야 한다.
- 간 장애 환자
경증 ~ 중등증 간장애 환자의 경우, 이 약의 투여량을 5mg으로 감량하여야 한다.
- 신장애 환자
경증 ~ 중등증의 신장애 환자는 용량 조절이 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에서는 연구되지 않았다.
3) 우울증 환자
주로 진정제/수면제로 치료받는 우울증 환자에서 자살 생각 및 행동(자살로 인한 사망 포함)을 포함하여 우울증이 악화되는 것으로 보고되었다. 다른 진정제/수면제와 마찬가지로, 우울증 징후 및 증상이 있는 환자들에게 사용 시 주의하여 투여해야 한다. 이러한 환자들은 자살 경향을 보일 수 있으며, 보호 조치가 요구될 수 있다. 의도적인 과량 복용은 이러한 환자들에서 더 흔하므로 가능한 최소량을 처방하여야 한다.
4) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다. |
| 이상반응 |
1) 단기 위약 대조 임상시험에서 관찰된 이상반응
① 이상반응에 따른 치료 중단
시판 전 위약대조, 평행군, 2상 및 3상 임상시험에서 위약을 복용한 744명의 환자 중 3.1%, 이 약을 복용한 2,149명의 환자 중 3.7%는 이상반응으로 치료를 중단했다. 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 1% 이상의 비율로 발생하고 치료 중단을 일으킨 이상반응은 없었다.
② 이 약 20mg을 투여한 환자들에서 1% 이상의 비율로 발생한 이상반응
표 1은 이 약 5mg, 10mg, 20mg에 대한 4건의 위약 대조 임상시험(3건은 28박(28-night), 1건의 35박(35-night))에서 발생한 치료 유발 이상반응(TEAE, Treatment-Emergent Adverse Events)을 통합하여 나타낸다. 이 표는 이 약 20mg으로 치료한 환자 중 1% 이상의 환자에서 발생한 이상반응만 포함하며, 위약으로 치료받은 환자보다 이 약 20mg으로 치료받은 환자에서 발생률이 더 높은 이상반응만을 포함한다.
| 표1. 이 약의 장기간(28박 및 35박) 위약대조 임상시험에서 보고된 치료 유발 이상반응(TEAE)(%)* |
| 이상 반응 |
위약군 (n=344) |
이 약 5mg 또는 10mg(n=569) |
이 약 20mg (n=297) |
| 전신 |
| 복통 |
3 |
6 |
6 |
| 무력증 |
5 |
5 |
7 |
| 두통 |
35 |
30 |
42 |
| 병감(권태) |
<1 |
<1 |
2 |
| 광민감성 반응 |
<1 |
<1 |
1 |
| 소화기계 |
| 식욕 부진 |
<1 |
<1 |
2 |
| 결장염 |
0 |
0 |
1 |
| 오심 |
7 |
6 |
8 |
| 대사 및 영양 |
| 말초 부종 |
<1 |
<1 |
1 |
| 신경계 |
| 기억 상실증 |
1 |
2 |
4 |
| 혼돈 |
<1 |
<1 |
1 |
| 이인증 |
<1 |
<1 |
2 |
| 어지러움 |
7 |
7 |
9 |
| 환각 |
<1 |
<1 |
1 |
| 근육 긴장 항진증 |
<1 |
1 |
1 |
| 감각 저하 |
<1 |
<1 |
2 |
| 지각 이상 |
1 |
3 |
3 |
| 졸림 |
4 |
5 |
6 |
| 떨림 |
1 |
2 |
2 |
| 현기증 |
<1 |
<1 |
1 |
| 호흡기계 |
| 비출혈 |
<1 |
<1 |
1 |
| 특수 감각 |
| 시각 이상 |
<1 |
<1 |
2 |
| 귀 통증 |
0 |
<1 |
1 |
| 눈 통증 |
2 |
4 |
3 |
| 청각 과민증 |
<1 |
1 |
2 |
| 이상 후각 |
<1 |
<1 |
2 |
| 비뇨생식기계 |
| 월경통 |
2 |
3 |
4 |
* 이 약 20mg을 투여받은 환자에서 발생률이 최소 1%이며 위약을 투여받은 환자보다 발생률이 큰 이상반응. 1% 이상의 발생률은 가장 가까운 정수로 반올림되었다.
2) 시판 전 임상 시험에서 관찰된 기타 이상반응
미국, 캐나다, 유럽 전역에서 실시된 2, 3상 임상시험에서 이 약 5-20mg/day으로 약 2,900명이 치료받았으며, 다음과 같이 이상반응이 보고되었다. 보고된 반응은 표1 또는 허가사항의 다른 곳에 열거된 반응을 제외하고 일반적으로 흔히 나타나는 반응과 약물과 관련 없는 반응이 포함된다. 다음과 같이 보고된 반응은 이 약을 투여하는 동안 발생했으나, 이 약으로부터 발생된 것은 아니다.
다음은 이 약에 대해 보고된 약물이상반응을 체내 기관별로 분류하여 빈도별로 정리하였다. 빈도가 높은 이상반응부터 나열하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: ‘흔하게’(≥1%), ‘흔하지 않게’(≥0.1%, <1%), ‘드물게’(<0.1%)
① 전신
흔하게: 등허리 통증, 흉통, 열
흔하지 않게: 흉골하 흉통, 오한, 안면 부종, 전신 부종, 숙취 영향, 목 경직
② 심혈관계
흔하게: 편두통
흔하지 않게: 협심증, 각차단, 고혈압, 저혈압, 두근거림, 실신, 빈맥, 혈관 확장, 심실 기외수축
드물게: 이단맥, 뇌허혈, 청색증, 심장막 삼출, 기립성 저혈압, 폐색전, 동성서맥, 혈전 정맥염, 심실 빈맥
③ 위장관계
흔하게: 변비, 입 건조, 소화 불량
흔하지 않게: 트림, 식도염, 고창, 위염, 위장염, 치은염, 설염, 식욕 증가, 흑색변, 입 궤양 형성, 직장 출혈, 구내염
드물게: 아프타성 구내염, 담도 통증, 이갈이, 분문 연축, 입술염, 담석증, 십이지장 궤양, 연하 곤란, 장염, 잇몸 출혈, 타액 분비 증가, 장 폐쇄, 간 기능 시험 이상, 소화성 궤양, 혀 변색, 혀 부종, 궤양성 구내염
④ 내분비계
드물게: 당뇨병, 갑상선종, 갑상선 저하증
⑤ 혈관 및 림프관계
흔하지 않게: 빈혈, 반상 출혈, 림프절 병증
드물게: 호산구증, 백혈구증, 림프구증, 자색반
⑥ 대사 및 영양
흔하지 않게: 부종, 통풍, 고콜레스테롤 혈증, 갈증, 체중 증가
드물게: 빌리루빈 혈증, 고혈당증, 고요산 혈증, 저혈당증, 저혈당 반응, 케톤증, 유당 불내성, AST(SGOT) 증가, ALT(SGPT) 증가, 체중 감소
⑦ 근골격계
흔하게: 관절통, 관절염, 근육통
흔하지 않게: 관절증, 윤활낭염, 관절 장애(주로 종창, 강직, 통증), 근무력증, 건초염
드물게: 근육염, 골다공증
⑧ 신경계
흔하게: 불안, 우울증, 신경과민, 이상 사고(주로 집중이 어려움)
흔하지 않게: 보행 이상, 초조, 무감동, 운동 실조, 입 주위 지각 이상, 정서 불안, 이상행복감, 감각 과민, 운동 과다, 근긴장 저하증, 협응 장애, 불면증, 성욕 감소, 신경통, 안진
드물게: 중추신경계 자극, 망상, 조음 장애, 근육 긴장 이상증, 안면 마비, 적개심, 운동 감소, 간대성 근경련, 신경 병증, 정신 운동성 지연, 안검 하수, 반사 감소, 반사 증가, 잠꼬대, 수면 보행, 불분명한 발음, 혼미, 개구 장애
⑨ 호흡기계
흔하게: 기관지염
흔하지 않게: 천식, 호흡 곤란, 후두염, 폐렴, 코골이, 음성 변화
드물게: 무호흡, 딸꾹질, 과호흡, 흉막 삼출, 가래 증가
⑩ 피부 및 피하조직
흔하게: 가려움, 발진
흔하지 않게: 여드름, 탈모, 접촉 피부염, 건성 피부, 습진, 반상 구진 발진, 피부 비대, 발한, 두드러기, 소수포 수포성 발진
드물게: 흑색증, 건선, 농포성 발진, 피부 변색
⑪ 특수감각
흔하게: 결막염, 미각 도착증
흔하지 않게: 복시, 눈 건조, 광선 공포증, 이명, 눈물흘림
드물게: 조절 이상, 안검염, 명시된 백내장, 각막 미란, 난청, 눈 출혈, 녹내장, 미로염, 망막 박리, 미각 손실, 시야 결손
⑫ 비뇨 생식기계
흔하지 않게: 방광 통증, 유방 통증, 방광염, 소변줄기약화, 배뇨 곤란, 혈뇨, 발기부전, 신장 결석, 신장 통증, 월경 과다, 부정 자궁 출혈, 빈뇨, 요실금, 절박뇨, 질염
드물게: 단백뇨, 월경주기지연, 백대하, 폐경, 요도염, 소변 정체, 질 출혈
3) 시판 후 보고
중증 반응을 포함한 아나필락시스(anaphylaxis) 또는 아나필락시양(anaphylactoid) 반응 및 악몽이 보고되었다.
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| 일반적 주의 |
1) 이 약은 취침 직전 또는 취침 후 잠들기 어려운 경우에 투여해야 한다. 모든 진정제/수면제와 마찬가지로 이 약을 일반적인 상황에 투여할 경우, 단기 기억 이상, 환각, 협응 장애, 현기증, 어지러움이 나타날 수 있다.
2) 이 약은 최대 30일 동안의 임상시험에서, 수면 개시 시간을 줄이는 것으로 나타났다. 총 수면 지속 시간을 늘리거나, 수면 중 각성 횟수를 줄이지는 않았다. (12. 전문가를 위한 정보 참조) |
| 상호작용 |
1) 중추신경계 작용 약물
① 알코올 : 잘레플론 10mg은 알코올 0.75g/kg의 중추 신경계 손상 영향을 증가시켰다 (알코올 투여 1시간 후 균형 시험 및 반응시간, 알코올 투여 2.5시간 후 Digit Symbol Substitution Test(DSST), symbol copying test, divided attention test). 이러한 증가는 중추신경계의 약력학적 상호작용에 기인했다. 잘레플론은 알코올의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
② 이미프라민 : 잘레플론 20mg과 이미프라민 75mg의 병용투여 2-4시간 후 주의력이 감소하고 정신운동능력이 저하되는 추가 영향이 발생하였다. 두 약물은 약동학에 영향을 미치지 않았고 약력학적 상호작용을 나타냈다.
③ 파록세틴 : 7일간 매일 잘레플론 20mg과 파록세틴 20mg을 병용투여한 결과, 정신운동능력에 대한 상호작용이 발생하지 않았다. 또한, 파록세틴은 잘레플론의 대사에서 CYP2D6 역할이 없음을 반영하여 잘레플론의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
④ 치오리다진 : 잘레플론 20mg과 치오리다진 50mg의 병용투여 2-4시간 후 주의력이 감소하고 정신운동능력이 저하되는 추가 영향이 발생하였다. 두 약물은 약동학에 영향을 미치지 않았고 약력학적 상호작용을 나타냈다.
⑤ 벤라팍신 : 잘레플론 10mg과 벤라팍신 ER 150mg의 병용투여는 두 약물의 약동학에 유의적인 영향을 미치지 않았다. 또한 약력학적 상호작용을 나타내지 않았다.
⑥ 프로메타진 : 잘레플론 10mg과 프로메타진 25mg의 병용투여는 잘레플론 의 최대 혈장 농도를 15% 감소시켰으나 AUC (Area Under the plasma concentration-time Curve)에는 영향을 미치지 않았다. 잘레플론과 프로메타진 병용투여에 대한 약력학은 평가되지 않았다. 따라서 두 약물을 병용투여할 경우 주의한다.
2) CYP3A4 유도 약물
리팜피신 : CYP3A4는 일반적으로 잘레플론의 주요하지 않은 대사효소이다. 그러나 강력한 CYP3A4 유도제인 리팜피신 600mg을 1일 1회 24시간 간격으로 14일 동안 투여한 결과 잘레플론의 최고혈중농도(Cmax) 및 AUC를 약 80% 감소시켰다. 리팜피신, 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈과 같은 CYP3A4 유도제를 복용하는 환자에서 CYP3A4 기질이 아닌 대체 수면제를 고려한다.
3) CYP3A4 억제 약물
CYP3A4는 잘레플론 소실에 주요하지 않은 대사 경로이다. (시험관 내에서 CYP3A4를 통해 확인된 desethylzaleplon과 그 대사체인 5-oxo-desethylzaleplon, 5-oxo-desethylzaleplon glucuronide의 합이 잘레플론의 소변 회수량 중 9%에 해당함) 잘레플론 10mg을 에리트로마이신 800mg와 병용투여 시 최대 혈장 농도가 34% 증가하고, AUC가 20% 증가하였다.
케토코나졸과 같은 다른 강력한 선택적 CYP3A4 억제제 병용 투여시, 잘레플론의 일상적인 투여량에 대한 용량 조절은 필요하지 않다.
4) 알데히드 산화효소(Aldehyde Oxidase) 억제 약물
디펜히드라민 : 디펜히드라민은 랫드의 간에서 알데히드 산화효소의 약한 억제제로 보고되었으나 인간의 간에서의 억제 효과는 알려지지 않았다. 잘레플론 10mg과 디펜히드라민 50mg을 병용투여한 후 두 약물 간의 약동학적 상호작용은 없었으나 두 약물 모두 중추 신경계에 영향이 있기 때문에 약력학적 상호작용은 가능하다.
5) 알데히드 산화효소(Aldehyde Oxidase) 및 CYP3A4를 모두 억제하는 약물
시메티딘 : 시메티딘은 이 약의 대사를 담당하는 1차 효소인 알데히드 산화효소와 2차 효소인 CYP3A4 모두를 억제한다. 잘레플론 10mg과 시메티딘 800mg을 병용투여 후 잘레플론의 평균 Cmax 및 AUC가 85% 증가하였다.
시메티딘을 동시에 복용하는 환자에게는 초기 5mg을 투여한다.
6) 혈장단백질 결합이 높은 약물
잘레플론은 혈장 단백질과의 결합이 높지 않으므로(fraction bound 60±15%), 단백질 결합으로 인한 병용 약물과 상호작용의 영향은 적다.
7) 치료역이 좁은 약물
① 디곡신 : 잘레플론 10mg은 디곡신(0.375mg 1일 1회 24시간 간격으로 8일간 투여)의 약동학 또는 약력학에 영향을 미치지 않았다.
② 와파린 : 잘레플론(20mg 1일 1회 24시간 간격으로 13일간 투여)의 다회 경구투여는 와파린의 (R+) 또는 (S-) 거울상 이성질체의 약동학 또는 약력학(프로트롬빈 시간)에 영향을 미치지 않았다.
8) 신장 배설을 변화시키는 약물
이부프로펜 : 이부프로펜은 신장 기능에 영향을 미치며 다른 약물의 신장 배설을 변화시키는 것으로 알려져 있다. 잘레플론 10mg과 이부프로펜 600mg의 단회 투여 후, 두 약물 간의 약동학적 상호작용은 없었다. |
| 임부에 대한 투여 |
[임부금기 성분 조회]
① 임신한 랫드와 토끼의 기관형성 기간 동안 각각 최대 100mg/kg/day, 50mg/kg/day 까지 경구 투여한 배태자 발생시험에서 최기형성의 증거는 없었다. 이러한 용량은 체표면적(mg/m2) 기준으로 사람에서의 최대 투여 권장량(MRHD, Maximum Recommended Human Dose)인 20mg의 49배(랫드), 48배(토끼)에 해당한다. 랫드의 경우, 100mg/kg/day를 투여받은 어미의 자손에서 출생 전후 성장이 감소하였다. 해당 용량에서, 임신 기간 동안의 임상적 징후 및 산모의 체중 증가 감소와 같은 모체 독성이 나타났다. 랫드 자손 성장 감소(offspring growth reduction)에 대한 무해용량은 10mg/kg였다(mg/m2 기준 MRHD 20mg의 5배에 해당).
시험용량에서 토끼의 배태자 발생에 대한 부작용은 관찰되지 않았다.
② 랫드를 대상으로 한 출생 전후 발생 시험에서, 임신 후기와 수유 기간 동안 7mg/kg/day 이상의 용량으로 투여받은 암컷의 자손에서 사산 및 출생 후 사망률이 증가하였으며, 성장 및 신체 발달 감소가 관찰되었다. 해당 용량에서 모체 독성의 증거는 없었다. 자손 발달에 대한 무해용량은 1mg/kg/day 였다(mg/m2 기준 MRHD 20mg의 0.5배에 해당). 교차 육성 시험(cross-fostering study)에서 자손의 생존력과 성장에 대한 부작용을 조사하였을 때, 잘레플론에 대한 자궁 및 수유 노출부위 모두에서 발생하는 것으로 나타났다.
③ 잘레플론의 임부에 대한 연구는 없다. 따라서 임부에게 사용이 권장되지 않는다.
④ 잘레플론은 분만 및 출산에서의 사용이 확립되지 않았다.
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| 수유부에 대한 투여 |
수유부를 대상으로 한 시험에 따르면, 잘레플론의 청소율 및 반감기는 젊고 건강한 대상자와 유사하다. 잘레플론 소량이 모유로 배출되며, 투여 약 1시간 후 수유 시에 가장 많이 배출된다. 모유에서 나온 소량의 잘레플론은 영아에게 잠재적으로 중요한 영향을 미칠 수 있으며, 수유 중인 영아에 대한 이 약의 영향이 알려지지 않았기 때문에 이 약은 수유부에게 사용이 권장되지 않는다. |
| 소아에 대한 투여 |
이 약은 소아 환자에서 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다. |
| 고령자에 대한 투여 |
총 628명의 65세 이상의 고령자를 대상으로 이중맹검, 위약 대조 평행군 임상시험이 실시되었다. 이 중 311명은 5mg을, 317명은 10mg을 투여받았다. 수면 실험실 및 외래환자 연구 모두에서 불면증이 있는 고령의 환자는 이 약 5mg으로 수면 잠복기의 감소를 보였으며, 따라서 권장용량은 5mg이다. 이 약으로 고령자의 단기 치료(14박 동안의 임상연구) 동안, 위약보다 이 약 5mg 또는 10mg을 투여하였을 때 최소 1% 이상의 빈도를 가진 이상반응은 유의적으로 더 높은 비율로 발생하지 않았다. |
| 과량투여 및 처치 |
1) 징후 및 증상
중추신경계 억제제의 과량투여 효과에 따른 징후 및 증상은 비임상 시험에서 확인된 약리효과의 과장으로 나타날 것으로 예상된다. 과량투여는 일반적으로 졸음에서 혼수상태로 이르는 중추신경계 저하 정도로 설명된다. 경미한 경우에는 졸음, 정신적 혼란, 무기력 등의 증상이 나타난다. 중증의 경우에는 운동 실조, 근육긴장저하, 저혈압, 호흡억제, 드물게는 혼수 상태, 매우 드물게는 사망에 이를 수 있다.
위에서 설명한 중추신경계 억제제에서 나타나는 징후 및 증상 이외에도, 잘레플론의 과량투여 후 의식상실이 보고되었다. 잘레플론 200mg(최대 권장용량의 10배) 이상을 과량투여 후 완전히 회복한 사례가 보고되었다. 잘레플론 과량투여 후 보고된 치명적인 사례는 대부분 중추신경계 억제제의 추가적인 과량투여와 관련이 있었다.
2) 권장 처치법
일반적인 대증적 및 보조적 대책이 적절한 경우에 즉각적인 위세척과 함께 사용되어야 한다. 정맥용 수액이 필요하다면 투여되어야 한다. 동물시험에 따르면 플루마제닐은 잘레플론의 길항제이다. 그러나 잘레플론의 과량투여에 대한 해독제로서 플루마제닐을 사용하는 것은 시판 전 임상 경험이 없다. 약물 과량투여의 모든 경우에서 호흡, 맥박, 혈압, 기타 적절한 징후를 모니터링하고 보조적인 대책을 취하여야 한다. 저혈압 및 중추신경 억제를 모니터링하고 적절한 의료 처치를 한다. |
| 보관 및 취급상의 주의 |
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 직사광선을 피하고 될 수 있는 한 습기가 적은 서늘한 곳에 밀폐하여 보관한다.
3) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다. |
| 기타 |
전문가를 위한 정보
1) 약리작용
잘레플론은 벤조디아제핀, 바르비탈류 및 기존에 알려진 수면 효과를 가진 다른 약물과 상이한 화학구조를 가진 수면 성분이지만 GABA-BZ(gamma-aminobutyric acid-benzodiazepine) 수용체 복합제와 상호작용한다. 동물 모델에서 GABA-BZ 수용체 염소이온 통로 거대분자 복합체의 아단위(subunit) 조절은 진정, 불안 완화, 근육이완, 진경 효과를 포함하는 벤조디아제핀의 일부 약리학적 특성과 관련된다.
다른 비임상 시험에서도 잘레플론이 뇌의 GABAA/chloride ion channel receptor complex의 alpha subunit에 위치한 오메가-1 수용체(brain omega-1 receptor)에 선택적으로 결합하고, TBPS(t-butyl-bicyclophosphorothionate)의 결합을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 재조합 GABAA 수용체(α1β1γ2[omega-1] 및 α2β1γ2 [omega-2])와 잘레플론의 결합 시험은 잘레플론이 이러한 수용체에 낮은 친화성을 가지고 있으며, 오메가-1 수용체에 우선적으로 결합하는 것을 보여준다.
2) 약동학적 정보
잘레플론의 약동학은 500명 이상의 건강한 대상자(성인 및 노인)와 수유부, 간질환 또는 신질환 환자에서 연구되었다. 건강한 대상자에게 최대 60mg을 단회 투여한 후 그리고 10일간 15mg, 30mg을 1일 1회 투여한 후 약동학 양상을 조사하였다. 잘레플론의 최고혈중농도 도달시간(Tmax)는 약 1시간, 소실반감기(t1/2)는 약 1시간이었다. 잘레플론은 1일 1회 투여로 축적되지 않으며, 약동학은 치료 범위에서 용량에 비례한다.
- 흡수: 잘레플론은 경구투여 시 신속하게 거의 전량이 흡수된다. 최고혈장농도는 경구투여 이후 약 1시간 이내에 도달한다. 잘레플론은 잘 흡수되지만, 전신순환 전(presystemic) 대사로 인해 절대 생체이용률은 약 30%이다.
- 분포: 잘레플론은 정맥투여 시 분포용적이 약 1.4L/kg 으로, 혈관 외 조직으로 분포된다. 잘레플론의 혈액 대 혈장 비율은 약 1이며, 이는 잘레플론이 적혈구로 광범위하게 분포하지 않고 혈액 전체에 균일하게 분포되어 있음을 나타낸다.
- 대사: 경구투여 시 잘레플론은 광범위하게 대사되며, 용량의 1% 미만이 변하지 않은 상태로 뇨로 배설된다. 잘레플론은 주로 알데히드 산화효소(aldehyde oxidase)에 의해 대사되어 5-oxo-zaleplon을 형성한다. 잘레플론은 CYP450 3A4 효소에 의해 소량이 desethylzaleplon으로 대사되고, 이 대사체는 추정하건대 알데히드 산화효소에 의해 빠르게 5-oxo-desethylzaleplon으로 전환된다. 이러한 산화물은 glucuronide 포합체로 전환되어 뇨로 배설된다. 잘레플론의 모든 대사체는 약리학적으로 비활성이다.
- 소실: 경구 또는 정맥투여 이후 잘레플론은 신속하게 제거되며, 평균 소실반감기(t1/2)는 약 1시간이다. 경구투여 시 혈장 청소율은 3L/hr/kg이며, 정맥투여 시 혈장 청소율은 1L/hr/kg이다. 잘레플론에 방사선 표지를 하여 투여한 결과, 투여량의 70%가 48시간 내에 잘레플론의 대사체와 대사체의 glucuronide 포합체로 뇨에서 검출되었다(6일 이내 71% 검출). 또한 17%가 6일 이내에 대부분 5-oxo-zaleplon으로 분변에서 검출되었다.
① 음식물의 영향
고지방 식이 또는 과식은 공복 상태에 비하여 잘레플론의 흡수를 지연시킬 수 있으며 Tmax는 약 2시간까지 지연되고, Cmax는 약 35%까지 감소된다. 따라서 고지방식이 또는 과식하면서 투여하거나 직후 투여하면 수면개시 효과가 감소될 수 있다.
② 특수 집단에서의 약동학
- 연령: 잘레플론의 약동학은 65-85세 고령의 남녀를 대상으로 한 3건의 연구에서 조사되었다. 75세 이상의 고령자를 포함한 대상자에서 잘레플론의 약동학은 건강한 젊은 성인과 비교할 때 유의적인 차이가 없었다.
- 성별: 남성과 여성에서의 약동학에는 유의적인 차이가 없었다.
- 인종: 일본인을 대상으로 한 연구에서 Cmax와 AUC는 각각 37%, 64% 증가하였다. 다른 인종에서의 약동학적 특성에 미치는 영향은 규명되지 않았다.
- 간장애 환자: 잘레플론은 주로 간에서 대사되며 유의적인 전신순환 전 대사를 거친다. 결과적으로 잘레플론의 구강 청소율은 대상성 및 비대상성 간경변 환자에서 각각 70%, 87% 감소하여, 건강한 대상자에 비해 평균 Cmax 및 AUC가 현저히 증가하였다(대상성, 비대상성 환자에서 각각 최대 4배, 7배).
- 신장애 환자: 뇨로 배설되는 잘레플론의 미대사체 양은 투여량의 1% 미만이므로 신장애 환자에서 잘레플론의 약동학은 변하지 않는다. 중증 신장애 환자에서는 적절히 연구되지 않았다.
③ 약물 상호작용
잘레플론은 주로 알데히드 산화효소에 의해 대사되고 CYP3A4에 의해 소량 대사되기 때문에 이러한 효소의 억제제는 잘레플론의 청소율을 감소시킬 것으로 예상할 수 있으며, 이러한 효소의 유도제는 청소율을 증가시킬 것으로 예상할 수 있다.
잘레플론은 와파린(R형, S형), 이미프라민, 알코올, 이부프로펜, 디펜히드라민, 티오리다진, 디곡신의 동태에 최소한의 영향을 미치는 것으로 나타났다. 그러나 다른 약물의 대사에 관여하는 효소의 억제에 대한 잘레플론의 영향은 연구되지 않았다.
3) 임상시험 정보
(1) 유효성 관련 임상시험
잘레플론(일반적으로 5mg, 10mg, 20mg 투여)은 12건의 위약 및 활성약 대조 임상시험에서 만성 불면증환자 3,435명을 대상으로 연구되었다. 3건의 시험은 고령 환자 1,019명을 대상으로 하였다. 일시적 불면증에 대한 시험도 수행되었다(264명). 잘레플론은 반감기가 매우 짧기 때문에 수면 지속시간(duration of sleep) 및 수면 중 각성 횟수(number of awakenings)보다는 수면잠복기(sleep latency)를 감소하는 데 중점을 두었으며, 이에 대한 위약과의 일관된 차이는 검증되지 않았다. 기억 및 정신운동기능에 대한 효과의 시간 경과 및 금단 증상을 조사하기 위한 시험도 수행되었다.
① 일시적 불면증
수면 실험실에서의 1일째 밤에 일시적 불면증을 경험한 건강한 성인을 대상으로 잘레플론의 2가지 용량(5mg, 10mg)과 위약의 효능을 비교하는 이중맹검, 평행군 시험이 수행되었다. 잘레플론 10mg은 수면 개시까지의 시간을 측정하는 수면다원검사(polysomnographic) 지표인 지속수면잠복기(LPS, Latency to Persistent Sleep)를 줄이는데 위약보다 우월하였다.
② 만성 불면증
- 성인
만성 불면증이 있는 성인을 대상으로 주관적 수면개시시간(TSO, Time to Sleep Onset) 측정에 대해 잘레플론 5mg(2건의 시험), 10mg, 20mg 용량과 위약의 효능을 비교하는 3건(1건은 2주 간, 2건은 4주 간)의 이중맹검, 평행군 시험이 수행되었다. 잘레플론 10mg, 20mg은 일반적으로 3건의 시험 모두의 전체 기간 동안 수면개시시간(TSO)에 대해 위약보다 우월하였다. 이 시험에서 잘레플론 10mg, 20mg의 수면 잠복기는 위약보다 10~20분(15~30%) 더 적었다.
만성 불면증이 있는 성인을 대상으로 1박에서 최대 35박까지 기간이 다양한 6건의 이중맹검, 평행군, 수면 실험실 연구가 수행되었다. 전반적으로, 이 연구는 첫 2박 치료 동안 지속수면잠복기(LPS) 감소에 있어서 잘레플론 10mg, 20mg이 위약보다 우월하였다. 5박, 14박, 28박 시험의 나중 시점에 위약군을 포함한 모든 치료군에서 베이스라인으로부터 지속수면잠복기(LPS) 감소가 관찰되었으므로 잘레플론과 위약 간의 유의한 차이는 2박 이후에는 확인할 수 없었다. 35박 시험에서, 1차 유효성 평가변수인 29일 째, 30일째 밤에 지속 수면잠복기(LPS)의 감소에 있어서 잘레플론 10mg이 위약보다 효과적이었다.
- 고령자
만성 불면증이 있는 고령자를 대상으로 주관적 수면개시시간(TSO) 측정에 대해 잘레플론 5mg, 10mg 용량과 위약을 비교한 2건의 2주간, 이중맹검, 평행군 외래환자 시험이 수행되었다. 잘레플론 두 용량에서 2건의 시험의 전체 기간 동안 수면개시시간(TSO)이 위약보다 우월하였으며, 효과의 크기는 일반적으로 젊은 성인에서 관찰된 정도와 비슷하였다.
또한 만성 불면증이 있는 고령자를 대상으로 잘레플론 5mg, 10mg 용량에 대해 2박의 수면 실험실 연구가 수행되었다. 잘레플론 5mg, 10mg 용량은 지속수면잠복기(LPS)의 감소에 있어 위약보다 우월하였다.
이러한 연구에서 일반적으로 수면 지속시간(sleep duration)은 위약을 포함한 모든 치료군에서 베이스라인 대비 약간 증가하였으므로, 잘레플론과 위약 간의 유의한 차이는 입증되지 않았다.
(2) 진정제/수면제의 안전성 문제와 관련된 임상시험
① 기억 손상(Memory Impairment)
건강한 시험대상자에게 잘레플론을 단회, 고정 용량(10mg, 20mg)으로 투여하고, 이후 고정된 시간(예. 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10시간)에 단기 기억에 대한 연구에서 두 용량 모두 잘레플론의 노출이 최고인 1시간 시점에 단기 기억 손상이 나타났으며, 이는 20mg 투여 후 그 영향이 더 큰 경향을 보였다. 잘레플론의 빠른 청소율과 일관되게, 잘레플론 투여 후 3~4시간 후에는 기억 손상이 더 이상 나타나지 않았다. 그럼에도 불구하고, 대규모 시판 전 임상 시험에서의 이상반응 자발적 보고에서는 다음날 기억 상실 위험이 잘레플론과 위약에서 각각 3%, 1%로 차이를 보였고, 해당 이상반응에서 용량 의존성이 나타났다.
② 진정/정신운동(Sedative/Psychomotor) 효과
건강한 시험대상자에게 잘레플론을 단회, 고정 용량(10mg, 20mg)으로 투여하고, 이후 고정된 시간(예. 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10시간)에 진정 및 정신운동 기능(예: 반응시간 및 주관적 각성률)에 대한 연구에서 두 용량 모두 잘레플론의 노출이 최고인 1시간 시점에 진정 및 정신운동 기능의 손상이 나타났다. 잘레플론의 빠른 청소율과 일관되게, 잘레플론 투여 후 3~4시간 후에는 기억 손상이 더 이상 나타나지 않았다. 대규모 시판 전 임상 시험에서의 이상반응 자발적 보고에서는 다음날 졸음 위험에 있어 잘레플론과 위약 간의 차이가 없었다.
③ 금단 증상: 불안 및 불면증
야간에 장기간 투여시 약력학적 내성 또는 효과에 대한 적응(adaptation)이 나타날 수 있다. 약물 소실 반감기가 짧으면, 약물 또는 약물 활성 대사물의 상대적 결핍(즉, 수용체 부위와 관련된)이 매일 밤 사용시간 사이에 발생할 수 있다. 이는 반감기가 짧은 다른 수면제의 야간 투여를 급격하게 중단한 뒤 몇 주후에 생기는 증상(밤 시간의 1/4 동안의 깨어있는 상태 증가 및 주간 불안 증가)에 대해 보고된 2개의 임상적 발견에 근거한다.
잘레플론은 반감기가 짧고 활성 대사체가 없다. 35박의 수면 실험실 연구에서 1차 유효성 평가 변수(29일 및 30일째 밤)의 수면다원검사 기록(polysomnographic recordings)에 따르면 밤 시간의 마지막 1/4 동안 깨어있는 시간은 위약 대비 잘레플론에서 유의적으로 길지 않았다.
또한 14일 및 28일 동안 잘레플론 투여한 2건의 임상 시험에서 주간 불안 징후 증가는 관찰되지 않았다. 자발적으로 보고된 주간 불안에 대한 통합 분석(평행군, 위약 대조의 모든 연구)에서도 잘레플론과 위약 간에 차이가 관찰되지 않았다.
치료를 중단 한 후의 기준치(baseline)와 비교 했을 때, 수면 매개 변수 (잠복기, 수면효율, 깨는 횟수)의 투여량에 따른 일시적인 악화로 정의되는 반동 불면증은 단기 및 중기 수면제에서 관찰된다.
3건의 수면 실험실 연구(14박, 28박, 35박)와 환자 일기를 활용한 5건의 외래 환자 시험(14박, 28박)에서 중단 1일 차 및 2일 차에 베이스라인 대비 잘레플론의 중단 이후 나타나는 반동성 불면증을 조사하였다. 전반적으로, 반동성 불면증은 용량 의존적으로 나타났다. 잘레플론 20mg 투여군에서 치료를 중단한 후 1일 차 밤에 반동성 불면증에 대한 객관적(수면다원검사기록), 주관적(일기) 증거를 확인하였다. 잘레플론 5mg, 10mg 투여군에서는 치료 중단 후 1일째 밤에 반동성 불면증에 대한 객관적 또는 최소한의 주관적 증거를 확인할 수 없었다. 모든 용량 투여군에서 중단 후 2일 밤 안으로 반동 증상은 해결되는 것으로 나타났다. 35박 시험에서, 1일 차 밤에 잘레플론 10mg, 20mg 투여군 모두에서 수면 상태가 위약에 비해 악화되었으나 베이스라인에서는 그렇지 않았다. 이러한 약물 중단으로 인한 효과는 경미하였고, 만성 불면증 증상이 재발하는 특징을 가졌으며, 잘레플론의 중단 후 2일 차 밤 안으로 해결되는 것으로 나타났다.
④ 기타 금단 증상
기타 금단 증상의 가능성도 수면 실험실 연구 및 외래환자 대상 연구를 포함한 14박 ~ 28박 시험과 6개월 및 12개월 공개 시험에서 평가되었다. 벤조디아제핀 금단증상 설문지는 해당 시험 중 일부에서 베이스라인 및 중단 후 1일 차, 2일 차 에 사용되었다. 금단 증상은 약물 중단 후 3개 이상의 새로운 증상이 나타나는 것으로 정의되었다. 해당 평가에서 잘레플론 5mg, 10mg, 20mg은 위약과 차이가 없었으며, 자발적으로 보고된 금단 증상으로 인한 이상반응에 대해서도 위약과 차이가 없었다. 금단 섬망, 금단 관련 환각 또는 다른 진정제/수면제 금단의 중증 징후는 없었다.
4) 독성시험정보
① 발암성
마우스 및 랫드에서 잘레플론의 생애 발암성 시험을 수행하였다. 마우스에는 잘레플론을 25, 50, 100, 200mg/kg/day 용량으로 2년 동안 식이 중에 경구투여하였다. 이 용량은 체표면적(mg/m2) 기준으로 사람에서의 최대 투여 권장량(MRHD, Maximum Recommended Human Dose)인 20mg의 6~49배에 해당한다. 고용량을 투여받은 암컷 마우스에서 간세포 선종의 발생률이 유의하게 증가하였다. 랫드에는 잘레플론을 1, 10, 20mg/kg/day 용량으로 2년 동안 식이 중에 경구투여하였다. 이 용량은 체표면적(mg/m2) 기준으로 사람에서의 최대 투여 권장량(MRHD)인 20mg의 0.5~10배에 해당한다. 잘레플론은 랫드에서 발암성을 나타내지 않았다.
② 유전독성
시험관 내 CHO 세포(chinese hamster overy cell)를 이용한 분석에서 염색체 이상에 대해 시험하였을 때, 잘레플론은 대사 활성화 유무와 관계없이 염색체 구조적 이상(clastogenic)을 나타내어 구조적 이상 및 수적 이상(다배수성 및 내재복제)을 유발하였다. 시험관 내 인체 림프구 분석에서 잘레플론은 확인된 최고 농도에서 대사 활성화한 경우에만 구조적 이상이 아닌 수적 이상을 유발하였다. 잘레플론은 다른 시험관 내 분석인 Ames 박테리아 유전자 돌연변이 분석 또는 CHO HGPRT(Hypoxanthine-Guanine Phosphoribosyl Transferase) 유전자 돌연변이 분석에서 돌연변이를 유발하지 않았다. 생체 내 분석인 마우스 골수 소핵 분석 및 랫드 골수 염색체 이상 분석에서 구조적 이상은 나타나지 않았으며, 랫드의 간세포 비주기적 DNA 합성분석에서 DNA 손상을 유발하지 않았다.
③ 생식독성
랫드를 대상으로 한 수태능 및 생식능 수행시험에서, 사망률 및 감소된 수태능은 교미 전 및 교미 도중에 수컷과 암컷에게 잘레플론 100mg/kg/day을 경구투여한 것과 관련이 있었다. 이 용량은 체표면적(mg/m2) 기준으로 사람에서의 최대 투여 권장량(MRHD)인 20mg의 49배에 해당한다. 추적시험에 따르면 수태능 손상은 암컷에 대한 영향에 의한 것으로 나타났다. |
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최근정보수정일 2024-04-12
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