[적응증 별 검색] 본 설명서는 한국희귀·필수의약품센터에서 제약회사의 제품설명서를 근거로 작성한 것으로 식품의약품안전처의 허가와 무관합니다.
혈액응고 제X인자 (사람)인 코아가덱스(COAGADEX)는 다음 목적을 위해 유전성 X 인자 결핍증이 있는 성인과 어린이에게 적용하는 혈장 유래 사람 혈액 응고 인자이다.
- 출혈의 빈도 감소를 위한 일상적 예방
- 출혈의 치료 및 조절
- 경중등도의 유전성 X인자 결핍증이 있는 환자의 수술 전후 출혈 관리
사용 제한
코아가덱스에 대해 생명을 위협하는 과민 반응을 보인 환자에게 사용을 금지한다.
중증 유전성 X 인자 결핍 환자의 대수술 시 수술 전후 출혈 관리에 대해서는 연구된 바 없다.
용법용량
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다. [처방약어]
공급 정보
코아가덱스는 1회용 유리 바이알에 제 X 인자 활성도 약 250 IU 또는 500 IU를 담아 공급되며, 각각 멸균주사용수 2.5 mL 또는 5 mL 와 Mix2Vial 전달 장치가 함께 제공된다.
바이알은 합성 고무 마개로 밀폐된다. 뚜껑은 캡오프형(상:폴리프로필렌, 하:알루미늄)으로 되어있다.
재구성 후 정맥투여의 경우
1. 투여량
• 투여량 및 지속 기간은 X 인자 결핍증의 심각성, 출혈의 부위 및 범위, 환자의 연령(12세 이상 또는 미만)과 환자의 임상 조건에 따라 다르다.
• 각 환자의 임상 반응에 기초하여 투여량 및 빈도를 결정한다. 하루에 60 IU/kg 이상 투여하지 않는다.
• 각 코아가덱스 바이알에는 실제 X 인자 역가/함량이 국제단위(IU)로 표시되어 있다.
• 청소년 및 성인(최소 12세)의 경우, 다음 공식을 사용하여 IU/dL (또는 정상의 %)로 나타낸 X 인자 수준의 예상되는 체내 최고 증가치를 예상한다.
X 인자의 예상 증가치 (IU/dL 또는 정상의 %) = [총 투여량(IU)/체중(kg)] x 2
X 인자 수준에서 원하는 체내 최고 증가치를 얻기 위한 투여량은 다음 공식을 사용하여 계산할 수 있다.
투여량 (IU) = 체중 (kg) x 원하는 X 인자 상승 (IU/dL 또는 정상의 %) x 0.5
주의: 원하는 X 인자 상승은 환자의 혈장 X 인자 수준과 원하는 수준 간의 차이이다. 본 투여량 공식은 성인과 청소년(12세 이상)의 경우 IU/kg 당 약 2 IU/dL의 관측된 회복에 기초한다.
• 어린이(12세 미만)의 경우, 증가된 회복이 IU/kg 당 약 1.7 IU/dL 이므로, 상위 각 수식 끝의 숫자가 다음과 같이 변경된다.
X 인자의 예상 증가치 (IU/dL 또는 정상의 %) = [총 투여량(IU)/체중(kg)] x 1.7
X 인자 수준에서 원하는 체내 최고 증가치를 얻기 위한 투여량은 다음 공식을 사용하여 계산할 수 있다.
투여량 (IU) = 체중 (kg) x 원하는 X 인자 증가치 (IU/dL) x 0.6
출혈의예방
연령
최초투여량
추가관리
어린이:12세미만
주2회40IU/kg
환자 간 및 환자 내 변동성으로 인해, 특히 요법의 첫 주또는 투여량 변경 후 간헐적으로 X 인자의 최저혈액치를모니터링하는 것이 좋다. 임상 반응 및 X 인자의 최저수준(최소 5 IU/dL)으로 투여 요법을 조정한다. 최고치인 120IU/dL을초과하지않도록한다.
성인및청소년:12세이상
주2회25IU/kg
출혈의치료및조절
연령
최초투여량
추가관리
어린이:12세미만
30IU/kg
출혈의 첫 번째 징후가 나타나면 코아가덱스를 주입 한다[임상 시험 경험 (3.1) 참조] 출혈이 멈출 때까지 24시간
간격으로반복투여한다.
성인및청소년:12세이상
25IU/kg
수술전후출혈관리
연령
최초투여량
추가관리
어린이:12세미만
‘투여량’ 공식 (2.1)에 표시된인수 0.6을 사용하여투여량(IU)을 계산한다.
X 인자의 증가는 1.7의 체내회복가를사용하여예상할
수있다(상기공식참조).
지혈 수준을 달성하고 유지되는지 확인하기 위해 각환자의 수술 전후에 주입 후 혈장 X 인자 수준을측정한다.
수술 전: 혈장 X 인자 수준을 70-90 IU/dL까지상승시키기 위해 코아가덱스의 투여량을 계산한다.
성인및청소년:12세이상
‘투여량’ 공식 (2.1)에 표시된인수 0.5을 사용하여
투여량(IU)을계산한다.
수술 후: 환자에게 더 이상 수술로 인한 출혈 위험이 없을때까지혈장X인자수준을최소50IU/dL이상으로유지하기 위해 필요에 따라 투여량을 반복한다.
X 인자의 증가는 2.0의 체내회복가를사용하여예상할
수있다(상기공식참조).
2. 조제 및 재구성
• 항상 깨끗한 표면에서 작업하고 다음 절차를 수행하기 전에 손을 씻는다.
• 재구성하려면 코아가덱스 제품 상자에 포함된 희석제(멸균주사용수) 및 전달장치(Mix2Vial)를 사용한다.
• 투여를 위해서 주사기와 적절한 주사바늘(코아가덱스 제품 상자에 미포함)이 필요하다.
• 혼합하기 전에 코아가덱스 바이알 및 멸균주사용수를 실온에 둔다.
• 재구성은 다음과 같이 수행된다.
표 1 코아가덱스 재구성 지침
3. 투여
정맥 투여에만 사용
• 1병 이상의 코아가덱스 바이알이 필요한 경우:
- 각 바이알마다 새로운 Mix2Vial을 사용하여 각 바이알을 재구성한다(1 ~ 5 단계)
- 모든 용액을 하나의 주사기에 채운다(6 ~ 8 단계)
• 투여 전에 용액과 용기마다 최종 용액에 부유물 및 변색이 없는지 육안 검사한다. 부유물이나 변색이 관찰되면 사용하지 않는다.
• 주사기에 적합한 주사바늘을 부착한다.
• 10 mL/분 속도로 정맥 주입하여 투여하되, 20 mL/분을 초과하지 않는다.
1. 과민 반응
아나필락시스를 포함한 알레르기 형태 과민 반응이 나타날 수 있다. 과민 반응의 초기증상은 혈관부종, 주사 부위 염증(예: 작열감, 찔림통증, 홍반), 오한, 기침, 어지러움, 열, 홍조, 전신 담마진, 두통, 두드러기, 저혈압, 무기력증, 근골격 통증, 오심, 소양증, 발진, 불안, 빈맥, 흉통, 저림, 구토, 천명을 포함한다. 과민 반응의 증상이 나타나면 즉시 제품 사용을 중단하고 적절한 응급 처치를 시행한다.
코아가덱스에는 X 인자 이외의 미량의 인체 단백질이 포함되어 있다.
2. 중화 항체
X 인자에 대한 중화항체(저해제)가 형성될 수 있다. 적절한 임상 관찰 및 실험실적 검사를 통해 코아가덱스로 치료한 모든 환자의 저해제 발달을 모니터링 한다. 예상 X 인자 활성 수준에 도달하지 못하거나 예상 투여량으로 출혈이 조절되지 않는 경우, X 인자 저해제 농도를 측정하는 분석을 수행한다.
3. 전염성 감염원
코아가덱스는 사람의 혈액으로 만들어지기 때문에 바이러스, 변종 크로이츠펠트-야콥병(vCJD) 균, 이론상으로는 크로이츠펠트-야콥병(CJD) 균과 같은 전염성 감염원을 옮길 위험이 있다. 알 수 없는 감염원이 제품에 존재할 수 있다. 제품이 바이러스를 전염시킬 위험은 특정 바이러스에 대한 사전 노출에 대해 혈장 기증자를 선별 검사하고, 현재 특정 바이러스 감염의 여부를 시험하며, 제조 중에 특정 바이러스를 불활성화 및 제거하여 감소시킨다. 이러한 조치에도 불구하고, 본 제품은 여전히 질병을 옮길 가능성이 있다.
4. 모니터링 및 실험실적 검사
• 적절한 X 인자 수준이 달성되고 유지됨을 확인하기 위해 검증된 시험(예: 1 단계 응고 분석)을 수행하여 혈장 X 인자 활동을 모니터링한다 [용량・용법 참조].
• X 인자 저해제 발달을 모니터링한다. 예상 X 인자 혈장 수준에 도달하지 못하거나 예상 코아가덱스 투여량으로 출혈이 조절되지 않는 경우, 네이머헌-베데스다(Nijmegen-Bethesda) 저해제 분석을 수행한다. 저해제 수준을 보고하기 위해 네이머헌-베데스타 단위(BU)를 사용한다.
금기
코아가덱스에 대해 생명을 위협하는 과민 반응을 보인 환자에게 사용을 금지한다.[전문가를 위한 정보 (10) 참조]
이상반응
임상 시험에서 관찰된 가장 흔한 약물 이상 반응(대상의 5% 이상 빈도)은 주입 부위의 홍반, 통증 및 피로와 요통이었다.
1. 임상 시험 경험
임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관측된 이상 반응 속도는 다른 약물 임상 시험의 속도와 직접 비교할 수 없으며 임상 진료에서 관찰된 속도를 반영하지 않을 수 있다.
다기관 개방, 비랜덤 임상 연구 3건을 포함하여 코아가덱스 임상 개발 동안, 유전성 X 인자 결핍증을 갖는 27명의 개별 환자는 최소 1회분의 코아가덱스를 투여 받았다.
중등도 내지 중증의 유전성 X 인자 결핍증(기저 FX: C < 5 IU/dL)을 갖는 12~ 58세의 환자 16명은 약동학 평가, 출혈의 치료 및 조절, 경증 외과 또는 치과 시술에 대한 수술 전후 관리를 받았다. 수액은 출혈의 치료와 조절용 242개, 수술 전후 관리용 6개, PK 평가용 31개를 포함하여 총 468개가 투여되었다. 자연적, 외상성 및 월경성 출혈은 최대 2년까지 25 IU/kg으로 치료되었다.
55세 및 59세의 경미한 유전성 X 인자 결핍증(기저 FX: C 6 IU/dL 및 8 IU/dL)을 가진 환자 2명은 4가지 대수술의 수술 전후 관리를 위해 코아가덱스를 투여 받았다. 코아가덱스에 노출된 기간은 40일이었다.
18명의 환자 중 2명에서 6가지 이상 반응이 보고되었다. 이상 반응에는 주입 부위 홍반(1명의 환자에게서
2회 보고 [5.6 %]), 피로(1명의 환자에게서 2회 보고 [5.6 %]), 요통(1회 보고 [5.6 %]) 및 주입 부위의 통증 (1회 보고 [5.6 %)이 있었다.
별도의 연구에서, 9명의 어린이(2세 ~ 11세, 이 중 4명이 6세 미만)는 최소 6개월 동안 출혈의 일상적인 예방요법으로 537 (평균 59.7)개의 코아가덱스를 투여 받았다. 또한, 출혈을 치료하기 위해 22회 주입하였으며, 이는 연간 환자 당 2.1건의 출혈 발생에 해당한다.
이 연구에서는 이상 반응이 나타나지 않았다.
2. 면역원성
모든 환자(성인 및 어린이)의 기저선과 연구의 종료 시, 그리고 그 사이에 3개월 간격으로 X 인자 저해제 시험(저해제 스크리닝 및 네이머헌-베데스다 분석)을 수행하였다. 수술을 받은 환자의 경우, 수술 전과 퇴원 시에 저해제 시험을 수행하였다. 모든 저해제 시험 결과는 음성이었다. 또한, 반복 PK 평가에서의 약동학(PK) 매개변수와 첫번째 투여량에서의 매개변수의 비교는 X 인자에 대한 어떠한 저해제 발달도 암시하지 않는다.
항체 형성 검출은 분석의 민감도 및 특이도에 크게 의존한다. 또한, 분석에서 관찰된 항체(중화항체 포함)양성의 발생률은 분석 방법론, 표본 취급, 표본 수집 시기, 병용 약물 및 기저 질환을 포함한 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, 위에서 설명한 연구에서 코아가덱스의 항체 발생률을 다른 연구나 다른 제품에서의 항체 발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있다.
상호작용
약물 상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다. 제X인자를 함유할 수 있는 다른 혈장 제품(예: 신선한 냉동 혈장, 프로트롬빈 복합 농축물)을 투여한 환자에게는 사용 시 주의한다. 작용 기전에 기초하여, 코아가덱스는 직간접 Xa 인자 저해제로 반응할 가능성이 있다 [임상 약학 (10.1) 참조].
임부에 대한 투여
[임부금기 성분 조회]
임산부의 코아가덱스 약물 관련 위험 정보를 알 수 있는 데이터는 제한적이다. 코아가덱스를 사용한 동물 생식 연구를 수행하지 않았다. 임산부에게 코아가덱스를 투여할 때 태아에 해를 끼칠 수 있는지 또는 생식 능력에 영향을 줄 수 있는지는 알려져 있지 않다. 미국 일반 모집단에서 임상적으로 인정된 임신 시 주요 선천적 결손증 및 유산 위험률은 각각 2 ~ 4 % 및 15 ~ 20 %이다.
수유부에 대한 투여
모유에 코아가덱스 함유 여부, 모유 수유에 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 관한 정보는 없다. 모유 수유의 발달상과 건강상의 이점은 코아가덱스에 대한 수유부의 임상적 필요 및 코아가덱스의 복용이나 근본적인 수유부의 컨디션에 따라 영향을 받는 모유를 통해 발생할 수 있는 잠재적 부작용에 따라 고려되어야 한다.
소아에 대한 투여
16세 미만의 청소년 2명과 어린이 9 명에게 코아가덱스 연구를 수행하였다.
고령자에 대한 투여
코아가덱스에 대한 임상 연구는 65세 이상의 환자가 젊은 환자와 다른 반응을 보이는지를 결정하기에 충분한 피실험군수를 포함하지 않는다. 다른 보고된 임상 경험에 따르면, 노인 환자와 젊은 환자의 반응에서 차이가 확인되지 않았다. 일반적으로 노인 환자의 투여량 선택은 신중히 이루어져야 하며, 대게 최저 투여 범위 수준에서 시작한다. 또한 높은 빈도의 간, 신장 또는 심장 기능 감소, 수반되는 질병이나 다른 약물 요법을 반영해야 한다.
적용상의 주의
[경고 및 주의사항(1) 참조]
과량투여 및 처치
임상 시험에서 환자가 출혈을 치료하기 위해 약 80 IU/kg X 인자를 투여 받았다는 우발적인 과량 투여 사례가 1건 보고되었다. 이 과량 복용 사례와 관련된 부작용은 보고된 바 없다.
보관 및 취급상의 주의
• 코아가덱스를 원래 패키지에 보관하여 빛으로부터 보호한다.
• 코아가덱스 패키지는 36 ~ 86 ℉ (2 ~ 30 ℃)의 냉장고 또는 실온에서 보관한다. 냉동하지 않는다.
• 바이알 및 상자 라벨에 인쇄된 유효 기간이 지난 후에는 코아가덱스 또는 멸균주사용수를 사용하지 않는다.
• 재구성한 코아가덱스는 재구성 이후 1시간 이내로 사용한다.
• 재구성한 용액이 탁하거나 입자가 포함된 경우 코아가덱스를 사용하지 않는다.
기타
전문가를 위한 정보
코아가덱스는 혈장유래, 멸균된 사람 혈액응고 제X인자 농축물로, 안정제로써 수크로스를 포함한다. 제형은 정맥 투여용 용액을 위한 동결 건조된 분말로 만들어진다. 멸균주사용수로 재구성하면 무색, 투명 또는 엷은 진주빛을 띄는 용액이 형성된다. 코아가덱스는 대략 100 IU/mL의 응고 X 인자와 염화물, 인산염, 구연산염, 수크로스 및 나트륨 등의 비활성 성분을 함유한다. 각 코아가덱스 바이알에는 바이알 당 IU로 표시된 실제 X 인자 역가/함량이 표시되어 있다. IU로 표시된 X 인자 활성도는 체내 발색성 검사 및 혈액 응고 II 및 X 인자 농축물에 대한 WHO의 3차 국제 표준에 따라 보정된 X 인자 농축물 참조 기준을 사용하여 결정된다.
코아가덱스에는 헤파린, 알부민 또는 항트롬빈과 같은 추가적인 생물학적 성분이 포함되어 있지 않다. 인자 II 및 인자 IX의 함량은 재구성된 제품의 1IU/mL 이하이다. 제 Xa 인자 및 IIa인자는 잠재적인 혈전형성에 대한 비활성 부분 트롬보플라스틴시간(Non-activated Partial Thromboplastin Time: NaPTT) 또는 피브리노겐 응고 시간(Fibrinogen Clotting Time: FCT) 시험으로 검출할 수 없었고, 보다 민감한 분석 방법으로 시험할 때 10 ppm 미만의 중량으로 구성되었다. 코아가덱스의 고유 활성도는 일반적으로 단백질 mg당 80-137 IU이다. 본 제품에는 보존제가 포함되어 있지 않다.
코아가덱스는 바이러스 선별 검사를 통과한 건강한 미국 기증자로부터 얻은 혈장으로 제조된다. 모든 기증자는 혈액이나 혈장을 기증하기 전에 건강 검진, 실험실 검사 및 병력에 대한 검토를 받는다.
모든 기증된 혈장은 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)-1/2, C형 간염 바이러스(HCV) 및 B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 항체를 검사받는다. 추가적으로 소량수집혈장(풀 당 512개 기증)에 대해 기증 시험을 수행하는데, 핵산 증폭 검사(Nucleic acid Amplification Testing: NAT)기증 시험을 이용하여 HIV, HBV, HCV, 수행하고, HAV 및 인간 파보 바이러스 B19를 시험한다. 뿐만 아니라, 각 제조 풀은 HBsAg 및 항 -HIV-1/2 항체에 대해 음성이다. 또한, 제조 풀은 HAV, HBV, HCV 및 HIV-1에 대한 핵산 시험에 의해 비 반응성이다. 제조 풀에서 인간 파보 바이러스 B19의 한계는 104 IU/mL를 초과하지 않도록 설정된다.
바이러스를 제거하거나 불활성화하기 위해 특별히 설계된 3가지 처리 단계는 다음과 같다.
1) 외피보유형 바이러스 불활성화를 위한 용제/세제 처리
2) 비 외피보유형 바이러스를 포함하여 소형 바이러스를 제거하도록 설계된 15 nm 여과 단계
3) 외피 및 비 외피보유형 바이러스를 불활성화하기 위해 80 °C에서 72시간 동안 최종 용기에 터미널 건식 가열 처치
외피 및 비 외피보유형 바이러스를 제거 또는 불활성화하기 위한 제조 과정의 생산 능력은 소규모 처리 모델에 대한 실험실 스파이킹 연구로 검증되었다. 전체 바이러스 감소는 서로 기계론적으로 독립적인 단계에서만 산출되었다. 표 2는 바이러스 감소 및 전체 처리 감소에 대한 각 처리 단계의 기여를 보여준다.
표2 처리 단계에 따른 바이러스성 감소
제조단계에대한처리LRV
바이러스
유형
(외피보유:/유전체)
크기(nm)
용제/세제
15-nm
여과
터미널 건식 가열처리
총LRV
HIV
Env/RNA
80-100
>4.6
>6.8
5.5
>16.9
SIN
Env/RNA
60-70
6.0
NT
NT
6.0
BVDV
Env/RNA
50-70
>5.1
>4.5
>5.2
>14.8
HSV
Env/DNA
120-200
>5.4
5.8
3.5
>14.7
IBR
Env/DNA
120-200
>5.3
NT
NT
>5.3
WNV
Env/RNA
40-60
4.9
NT
NT
4.9
HAV
Non-Env/RNA
25-30
해당없음
>5.0
>6.1
>11.1
CPV
Non-Env/RNA
18-24
해당없음
4.3*
4.2
8.5
* 본질적으로 실험적인 것으로 간주되는 인간 파보 바이러스 B19를 이용한 연구는 PCR 방법을 사용하여 15 nm 여과에 의해 5.9 로그10 이상의 바이러스 감소 인자를 입증하였다.
HIV: 인체 면역 결핍 바이러스(Human immunodeficiency virus)
SIN: 신드비스 바이러스(Sindbis virus), HCV 모델
WNV: 웨스트 나일 바이러스(West Nile Virus)
BVDV: 소 바이러스성 설사 바이러스(Bovine viral diarrhea virus), HCV 모델
IBR: 소의 전염성 코기관염(Infectious bovine rhinotracheitis), HBV를 포함하여 외피보유형 DNA 바이러스의 소 허피스 바이러스 모델
HAV: A형 간염 바이러스(Hepatitis A virus)
HSV: 단순 헤르페스 바이러스(Herpes simplex virus)
CPV: 개 파보 바이러스(Canine parvovirus), 인간 파보 바이러스 B19 모델
NA: 해당 없음(Not applicable), 용제/세제 처치 단계는 외피보유형 바이러스의 불활성으로 제한된다.
NT: 비시험(Not tested)
1. 임상 약학
1.1. 작용 기전
코아가덱스는 효과적인 지혈에 필요한 손실 X 인자를 일시적으로 대체한다. X 인자는 불활성 효소원이며, (내인성 경로를 통해) IXa 인자 또는 (외인성 경로를 통해) VIIa 인자에 의해 활성화될 수 있다. X 인자는 중쇄로부터 52-잔류 펩티드의 분할에 의해 불활성 형태에서 활성 형태(Xa 인자)로 전환된다. Xa 인자는 인지질 표면상의 Va 인자와 결합하여 프로트롬빈 복합체를 형성하는데, 이는 칼슘 이온 존재 시, 프로트롬빈을 트롬빈으로 활성화시킨다. 이후 트롬빈은 가용성 피브리노겐 및 XIII 인자에 작용하여 교차 결합된 섬유성 응괴를 발생시킨다.
1.2. 약역학
코아가덱스의 투여는 X 인자의 혈장 수준을 증가시키기 때문에 aPTT 및 PT의 감소에서 반영된 바와 같이 환자의 응고 결함을 일시적으로 교정할 수 있다.
1.3. 약동학
중증 또는 보통 수준의 제 X 인자 결핍증을 갖는 환자에 대한 코아가덱스 임상 연구에서, 25 IU/kg의 코아가덱스를 정맥 주사(평균 [범위] 주입률 5.9 [1.3-17.1] mL/분) 후 코아가덱스의 약동학을 평가하였다. 약동학(PK) 매개변수는 투여 전 값의 감산 후 혈장 X 인자:C 활성도 측정으로 선출되었다. PK 평가는 최초 투여 후 최소 6 개월 동안 반복되었다. 1회 투여량에 따른 PK 매개변수는 표 3에 요약되어 있다. 1회 및 반복 투여 후 코아가덱스의 약동학은 유사하였다.
표 3 12세 이상의 환자에게 1회 25 IU/kg 투여 후 코아가덱스의 평균 PK 파라미터
1차투여평균(CV%)(n=16)
C최대(IU/mL)
0.504(17.2)
반감기(시)
30.3(22.8)
AUC0-144h(IU.hr/mL)
17.1(21.0)
AUC(0-∞)(IU.hr/mL)
18.0(20.9)
Vss(mL/kg)
56.3(24.0)
CL(mL/kg/hr)
1.35(21.7)
MRT(hr)
41.8(21.7)
회복증가분(Iu/kg당IU/dL)§
2.04(19.5)
§ 투여 후 30분 이내에 최고 증분 사용
CV: 변동 계수(Coefficient of variation)
12세 미만의 어린이의 회복 증가분은 기준점에서 최초 투여 후 6개월 동안 평가되었다. 값은 표 4에 요약되어 있다.
표 4 12세 이하 어린이의 회복 증가분(IU/kg 당 IU/mL)
소아연령그룹
첫 번째a방문평균
(최소-최대)
연구 종료b시평균
(최소-최대)
6-11세
1.83
1.99
(n=5)
(1.6-2.2)
(1.8-2.2)
0-5세
1.45
1.62
(n=4)
(1.3-1.6)
(1.3-1.8)
a 코아가덱스 1차 투여, b 최소 6개월 이후
코아가덱스의 약동학에 대한 성별 또는 신장/간 기능의 영향을 평가하기 위한 약동학 연구는 수행되지 않았다.
2. 비임상 독성학
2.1. 발암, 돌연변이 유발, 생식능력 장애
코아가덱스의 발암성 또는 돌연변이 유발 가능성을 평가하는 비임상 연구는 수행되지 않았다. 코아가덱스 투여 이후 생식능력 손상에 관한 동물 연구는 수행되지 않았지만, 28일 동안 코아가덱스의 최대 권장 임상 투여량인 60 IU/kg의 6배를 2일마다 투여한 쥐의 생식 기관에서 거시적 또는 미시적 병리가 관찰되지 않았다.
3. 임상 연구 출혈의 치료 및 조절
코아가덱스의 약동학, 안전성 및 효능을 평가하기 위한 다기관 개방, 비랜덤 임상 시험에서, 유전성 X 인자 결핍증을 갖고 있는 16명의 환자(FX:C < 5 IU/dL)에게 자발성, 외상성 및 월경성 출혈을 치료하기 위해 25 IU/kg의 코아가덱스를 1회 투여하였다.
1회 투여량의 코아가덱스로 지혈을 하지 못한 경우, 출혈이 멈출 때까지 추가로 투여할 수 있었다. 또한, 환자들은 출혈이 멈춘 후 재출혈 위험을 감소시키기 위해 치료를 계속할 수 있었다. 환자들의 연령대는 12~ 17세의 6명의 아동을 포함하여 12 ~ 58세였다. 6명은 남성, 10명은 여성, 12명은 코카시안이었다.
출혈을 치료하는데 있어서 코아가덱스의 효능은 각각의 출혈 유형(심한 출혈, 경미한 출혈 또는 월경성 출혈)에 대해 ‘우수’, ‘양호’, ‘불량’ 및 ‘평가 불가’와 같은 출혈 특정 순서 등급 척도를 사용하여 환자 또는 조사자에 의해 각각의 새로운 출혈에 따라 평가되었다. 심한 출혈: ‘우수’ 1회 투여로 12시간 이내에 출혈이 멈춘 경우, ‘양호' 2회 이하 투여로 24시간 내에 멈춘 경우, 경미한 출혈: ’우수’ 2회 이하 투여로 48시간 이내에 출혈이 멈춘 경우, '양호' 3회 이하 투여로 48시간 내에 멈춘 경우, 월경성 출혈: ‘우수’ 2회 이하 투여로 48시간 이내에 출혈이 멈춘 경우, ‘양호’ 2회 투여로 48시간 이상 경과하여 멈춘 경우. 각각의 출혈은 효능 평가의 적합성에 대해 데이터 검토위원회(Data Review Committee)에서 검토 받았다. 코아가덱스로 치료한 208건의 출혈 중 환자 15명의 출혈 187건이 효능을 평가하는데 사용되었다. 이 187건의 출혈 중 79건(42%)은 자연 발생이었으며 47건(25%)이 외상성, 61건(33%)이 월경성이었다.
73명(39%)은 점막 출혈, 63명(34%)은 관절 출혈, 26명(14%)은 근육 출혈, 25명(13%)은 다른 곳에 출혈이 발생하였다.
98명(53%)이 심한 출혈이었으며 88명(47%)은 경미한 출혈이었다(1회 출혈은 미평가). 코아가덱스는 98%의 출혈 치료 시 양호(7%) 또는 우수(91%)한 것으로 간주되었다. 효능 분석 시 187건의 출혈 중 총 155건의 출혈(83%)이 1회 주입으로 치료되었고, 28건의 출혈(15%)가 2회 주입, 3건의 출혈(2%)이 3회 주입, 1건(0.5%)의 출혈이 4회 주입으로 치료되었다. 주입 당 평균 투여량 및 코아가덱스의 총 투여량은 각각 25.4 IU/kg 및 30.4 IU/kg이었다. 2명의 환자에게서 4회의 출혈이 치료 실패로 간주되었다.
출혈을 치료하기 위한 코아가덱스 권장 투여량 25 IU/kg 은 연구를 수행하는 동안 16명의 환자 중 14명에게 유지되었다. 나머지 2명의 환자는 최대 30 IU/kg 및 33 IU/kg의 투여량을 사용했다.
출혈의 예방
다기관의 개방, 비랜덤 임상 실험에서, 출혈의 일상적인 예방에 대한 코아가덱스의 사용은 12세 미만의 어린이 9명으로 평가하였다. 평균 연령은 7.3세(2.6 ~ 11.9세)였다. 8명의 환자는 FX 결핍증이 심각했고 다른 환자는 중간 수준의 결핍증을 갖고 있었다. 4명의 환자는 0 ~ 5세였으며 5명은 6 ~ 11세 사이였다. 대부분의 환자는 동양인(7; 77.8 %)이었고 나머지는 코카시안/백인(2; 22.2%)이었다. 코아가덱스 1차 용량 50 IU/kg을 3 mL/분을 초과하지 않는 속도로 투여한 후, 모든 환자는 30분간 투여 후 회복 점증 평가를 받았다. 2일 또는 3일째에 40-50 IU/kg의 단위 용량으로 일상적 예방을 시작하였고, 처음 6주 동안, 최소 5IU/dL의 최저 수준을 유지하도록 투여 요법을 조정하기 위해 X 인자의 최저 수준을 측정하였다. 연구 종료 시점(최소 6개월 및 50일 이상의 노출 일수)에서 반복적으로 30분씩 회복 점증평가를 수행하였다. 총 537번의 (환자 당 평균 59.7) 예방 주입을 투여하였다. 환자 당 1회 주입 시 예방적 용량의 중앙값은 39.60 IU/kg(평균 38.76 IU/kg)이며, 18.0 ~ 47.3 IU/kg 범위였다. 6세 미만의 어린이 4명의 1회 주입 용량은 중앙값 및 평균 모두 40.1 IU/kg (95% CI 30.70, 49.57)이었고, 6 ~ 11세의 어린이 5명의 중앙값은 39.6 IU/kg이었으며, 평균은 37.7 IU/kg (95% CI: 23.42, 51.91)이었다. 9명의 어린이 모두에 대한 투여간격의 중앙값은 3일(2 ~ 8일)이었다.
6개월의 정기 예방 조치 후 조사자는 모든 9명의 환자의 결과를 ‘우수’ 등급으로 평가하였다. 우수 등급은 ‘연구 기간 동안 경미하거나 큰 출혈이 발생하지 않았음’ 또는 ‘환자의 의학적/치료 기록을 감안할 때 예상보다 낮은 출혈 빈도를 나타냄'으로 정의되었다. 또한, 출혈을 치료하기 위해 22회 주입하였으며, 이는 연간 환자 당 2.1건의 출혈 발생과 맞먹는다. 한 환자에게는 3회의 코피가 있었고 다른 출혈은 외상성 또는 월경성으로 인한 것이었다. 모든 출혈은 1회 주입으로 치료되었다. 환자 당 중간 및 평균 투여량은 모두 31.7 IU/kg (24.6 ~ 38.8 IU/kg 범위)이었으며, 모든 기록된 효능 등급은 ‘우수’로 분류되었다(예: 심한 출혈: 1회 주입으로 12시간 이내 출혈 멈춤, 월경성 출혈: 추가 투여 필요 없음, 경미한 출혈: 본 연구에서 해당 없음).
수술 전후 출혈 관리
수술 전후 관리를 위한 코아가덱스의 안전성 및 효능은 경증 질환(n=2), 중간 질환(n=1) 및 중증 질환(=2)을 갖고 있는 14 ~ 59세의 환자 5명으로 평가되었으며 이들은 총 7번의 수술 절차를 받았다.
모든 수술 절차에서 코아가덱스는 수술 중과 수술 후 혈액 손실을 조절하는데 우수한 것(수술 후 출혈이 없고, 수혈이 필요하지 않으며, 혈액 손실이 '예상한 것 이하'임)으로 평가되었다. 큰 수술의 경우, 지혈을 유지하기 위해 중앙값 13회의 주입(2 ~ 15회 주입 범위) 및 중앙값 누적 투여량 181 IU/kg (45 ~ 210
IU/kg 범위)이 필요 하였다. 경미한 수술의 경우, 지혈을 유지하기 위해 평균 2.5회의 주입(1 ~ 4회 주입 범위) 및 중앙값 누적 투여량 89 IU/kg (51 ~ 127 IU/kg 범위)이 필요 하였다.
한 환자는 중심 정맥 접근 장치(Portacath)를 삽입하고 5일 동안 총 2,750 IU (27 IU/kg)의 코아가덱스를 6회 주입했고 출혈 합병증이나 안전상의 문제가 발생하지 않았다.
4. 환자상담정보
• 환자에게 FDA 승인 환자 라벨(환자 정보 및 사용 시 주의사항)을 읽도록 권고한다.
• 혈관부종, 주사 부위 염증(예: 작열감, 찔림통증, 홍반), 오한, 기침, 어지러움, 열, 홍조, 일반 두드러기, 두통, 두드러기(Hives), 저혈압, 무기력증, 근골격 통증, 오심, 소양증, 발진, 불안, 빈맥, 흉통, 저림, 구토, 천명과 같은 초기 과민 반응 증상을 해당 의료 전문가에게 즉시 보고하도록 환자에게 정보를 제공한다. [경고 및 주의사항 (1) 참조].
• 환자에게 제 X 인자에 대한 저해제의 발달이 코아가덱스 치료의 합병증일 수 있음을 고지한다. 코아가덱스에 대한 임상 반응이 부족한 경우, 이는 저해제 발달의 징후일 수 있으므로 환자에게 의사에게 문의하여 추가 치료 또는 평가를 받을 수 있게 조언 한다 [경고 및 주의사항 (1) 참조].
• 코아가덱스는 사람의 혈장으로 만들어지므로 질병을 유발할 수 있는 감염원을 포함할 수도 있음을 환자에게 고지한다. 코아가덱스가 감염병을 전염시킬 위험은 사전 노출, 공여 혈장 시험 및 제조 과정 중 특정 바이러스 불활성화 또는 제거를 통해 혈장 기증자를 선별함으로써 감소되지만, 환자는 이와 관련된 증상을 보고해야한다 [경고 및 주의사항 (1) 참조] .
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