전문가를 위한 정보
(1) 약리작용 정보
1) 작용기전
단백질 C는 간에서 합성되는 비타민K의존적 항응고 당단백질 (세린 단백분해효소)의 전구물질이다. 이는 내피세포 표면에서 트롬빈/트롬보모둘린 복합체를 통해 활성화된 단백질C 로 전환된다. 활성화 단백질 C는 특히, 그 보조인자 단백질 S의 존재 시 강력한 항응고 효과를 보이는 세린 단백분해 효소이다. 활성화 단백질 C는 활성화된 인자 V 및 VIII 형태의 불활성화를 통해 그 효과가 나타나며, 이는 트롬빈 형성의 감소로 이어진다. 활성화 단백질 C는 전구피브린 분해 효과를 보이는 것으로도 나타났다.
단백질 C 경로는 응고 시스템 조절 기전과 활성 자극에 대한 과도한 응고촉진 반응의 예방을 제공한다. 단백질 C가 완전히 없으면 생존이 불가능 하다. 이 항응고 단백질의 심각한 결핍은 조절 기전의 결함을 유발하고 억제되지 않은 응고 활성화로 이어져, 트롬빈 생성 및 혈전증을 동반하는 혈관 내 혈전 형성을 야기한다.
2) 약력학
임상시험에서 이 약의 정맥 내 투여는 투여 후 약 30분 이내에, 혈장 활성 단백질 C 수준의 일시적인 증가를 보였다. 단백질 C가 결핍된 환자에서 단백질 C 보충요법이 예방적으로 제공될 경우 혈전 합병증을 예방하고 조절할 것으로 예상된다.
3) 약동학
아래 표는 단백질 C 결핍증이 있는 유증상 및 무증상 시험대상자의 약동학 결과이다.
| 표. 중증 선천성 단백질 C 결핍증 시험대상자에서 약동학 |
| PK 파라미터 |
N |
중앙값 |
중앙값에 대한 95 % CI |
최소값 |
최대값 |
| Cmax [IU/dL] |
21 |
110 |
106 - 127 |
40 |
141 |
| Tmax [h] |
21 |
0.50 |
0.50 - 1.05 |
0.17 |
1.33 |
| 회복증가분 [(IU/dL)/(IU/kg)] |
21 |
1.42 |
1.32 - 1.59 |
0.50 |
1.76 |
| 초기 반감기 [h] |
21 |
7.8 |
5.4 - 9.3 |
3.0 |
36.1 |
| 최종 반감기 [h] |
21 |
9.9 |
7.0 - 12.4 |
4.4 |
15.8 |
| 비-구획 접근에 의한 반감기 [h] |
21 |
9.8 |
7.1 - 11.6 |
4.9 |
14.7 |
| AUC0-Infinity [IU*h/dL] |
21 |
1500 |
1289 - 1897 |
344 |
2437 |
| MRT [h] |
21 |
14.1 |
10.3 - 16.7 |
7.1 |
21.3 |
| 청소율 [dL/kg/h] |
21 |
0.0533 |
0.0428 - 0.0792 |
0.0328 |
0.2324 |
| 항정 상태 분포 용적 [dL/kg] |
21 |
0.74 |
0.70 - 0.89 |
0.44 |
1.65 |
| Cmax = 주입 후 최대 농도; Tmax = 최대 농도 시간; AUC0-Infinity = 0에서 무한대까지 곡선 하 면적; MRT = 평균 체류 시간;회복증가분 = 주입 이후 단백질 C 농도의 최대 증가를 용량으로 나눈 값 |
혈장 단백질 C 활성은 비색법(chromogenic assay) 및/또는 응고법에 의해 측정되었다. 최대 혈중 농도 (Cmax) 및 혈장 농도-시간곡선 하 면적 (AUC)은 40 및 80 IU/kg 사이에서 용량-선형적 증가를 보였다. 회복증가분 중앙값은 이 약의 정맥 내 투여 이후 1.42 [(IU/dL)/(IU/kg)] 였다. 비-구획 방법에 기반한 반감기 중앙값은 4.9 시간에서 14.7 시간 범위였고 중앙값은 9.8 시간이었다. 급성 혈전증 환자에서, 반감기뿐 아니라 혈장 단백질 C 농도의 증가시 현저히 감소될 수 있다. 이 약의 약동학에 대한 인종 및 성별과 같은 공변량이 미치는 영향을 평가하는 공식적인 시험이나 분석은 수행되지 않았다.
소아의 약동학 프로파일에 대한 평가는 공식적으로 수행되지 않았다. 제한적인 자료는 이 약의 약동학이 매우 어린 아동 및 성인 사이에서 상이 할 수 있다고 제시한다. 전신 노출 (Cmax 및 AUC)은 나이가 더 많은 시험대상자 보다 매우 어린 아동에서 더 빠른 청소율, 더 큰 분포 용적 및/또는 더 짧은 반감기로 인해 상당히 감소될 수 있다. 이러한 사실을 소아의 투여요법 결정시 고려하도록 한다. 용량은 단백질 C 활성 수준에 근거하여 개별화되어야 한다.
(2) 임상시험 정보
3파트의 중증의 선천성 단백질C 결핍증 환자 대상 다기관, 공개, 비무작위 배정 시험에서 전격자색반병, 와파린 유도 피부 괴사 및 기타 혈전증과 같은 급성 혈전 에피소드와 장기 및 단기 예방요법에 대한 이 약의 유효성 및 안전성을 평가하였다. 0세(신생아) 에서 25.7세 연령 범위의 시험대상자 18명 (9명 남성, 9명 여성) 이 참여하였다.
시험의 평가변수는 전격자색반병 또는 기타 혈전증의 ‘효과적인 치료’, ‘합병증을 동반한 효과적인 치료’ 또는 ‘효과적으로 치료되지 않음’이었다. 아래 표는 사람단백질C 농축액과 과거 치료법의 전격자색반병에 대한 일차 유효성 평가 변수 비교이다.
| 표. 과거 치료법에 대한 사람단백질C농축액의 전격자색반병에 대한 일차 유효성 평가 변수 비교 |
| |
사람단백질C농축액 |
과거 치료법 (대조군) |
| 에피소드 유형 |
일차 유효성 평가 |
N |
% |
N |
% |
| 전격자색반병 |
효과적임 |
17 |
94.4 |
11 |
52.4 |
| 합병증 동반 효과적임 |
1 |
5.6 |
7 |
33.3 |
| 효과없음 |
0 |
0.0 |
3 |
14.3 |
| 전체 |
18 |
100 |
21 |
100 |
* 본 임상시험에서 와파린유도피부괴사(WISN) 환자 1명이 치료에 대한 자료 불충분으로 평가에서 제외되었음.
일차 유효성 평가를 위해 이 약으로 치료받은 18건의 전격자색반병 가운데 (중증 6건, 중등증 11건, 경증 1건), 17건은 (94.4%) 효과적임으로, 1건은 (5.6%) 합병증을 동반한 효과적임으로 평가되었으며, 효과없음으로 평가된 것은 없었다 (0.0%). 과거 치료법 (대조군)의 21건의 전격자색반병과 비교하였을 때, 중증의 선천적 단백질C 결핍환자에서 신선 동결 혈장 또는 종래의 항응고제와 같은 방식으로 치료된 경우보다 이 약을 투여하였을 때 더 효과적으로 치료되었다.
| 표. 피부 병변 및 기타 혈전 에피소드의 치료에 대한 이차 유효성 평가 요약 - 사람단백질C농축액 시험 파트1 |
| |
전격자색반병 피부 괴사 |
기타 혈전 사건 |
전체 |
| |
경증 |
중등증 |
중증 |
전체 |
전체 |
|
| 평가 범주 |
N |
% |
N |
% |
N |
% |
N |
% |
N |
% |
N |
% |
| 훌륭함 |
1 |
5.6 |
7 |
38.9 |
5 |
27.8 |
13 |
72.2 |
4 |
80.0 |
17 |
73.9 |
| 좋음 |
0 |
0.0 |
4 |
22.2 |
0 |
0.0 |
4 |
22.2 |
1 |
20.0 |
5 |
21.7 |
| 양호함 |
0 |
0.0 |
0 |
0.0 |
1 |
5.6 |
1 |
5.6 |
0 |
0 |
1 |
4.3 |
| 전체 |
1 |
5.6 |
11 |
61.1 |
6 |
33.3 |
18 |
100.0 |
5 |
100.0 |
23 |
100.0 |
| N = 에피소드 수 |
이차 유효성 평가에서, 이 약으로 치료받은 18건의 전격자색반병 에피소드 가운데 13건이 (72.2%) 훌륭함으로 평가되었고, 4건이 (22.2%) 좋음으로 평가되었으며, 1건의 (5.6%) 중증 전격자색반병 에피소드는 양호한 것으로 평가되었다 ; 모두 효과적임으로 평가되었다. 5건의 정맥혈전증 에피소드 가운데 4건이 (80%)이 훌륭함으로 평가되었고, 1건이 (20%) 좋음으로 평가되었다.
또한 이 약은 피부 병변의 크기와 수 감소에 효과적인 것으로도 입증되었다. 아래 표에 제시된 바와 같이, 비 괴사성 피부 병변은 최대 12일 (중앙값 4일) 기간 동안, 괴사성 피부 병변은 최대 52일(중앙값 11일) 동안 이 약으로 치료되었다.
| 표. 사람단백질 C 농축액시험에서 피부 병변의 완전한 치유까지 소요된 일수 |
| 병변 유형 |
에피소드 수 (시험대상자 수) |
평균 |
중앙값 |
최소값 |
최대값 |
| 비-괴사성 |
16 (9 명의 시험대상자) |
4.6 |
4.0 |
1 |
12 |
| 괴사성 |
7 (5 명의 시험대상자) |
21.1 |
11.0 |
5 |
52 |
5건의 혈전색전성 에피소드에 대하여 정맥 혈전증 정도의 변화를 측정하였다. 이 약은 투여 3일 동안 4건 (80%) , 투여 5일 동안 1건 (20%) 에서 혈전 증가를 예방하였다.
아래 표에 제시된 바와 같이 총 7건의 단기 예방요법 투여 건 모두 전격자색반병 또는 혈전색전성 합병증이 나타나지 않았다.
| 표. 사람단백질C농축액 시험에서 단기 예방요법에서의 합병증 요약 |
| 투여 사유 |
투여 건수 |
투여 기간 동안 전격자색반병 |
투여 기간 동안 혈전색전 합병증 |
합병증 보이지 않음 |
| N |
% |
N |
% |
N |
% |
| 항응고요법 |
3 |
0 |
0.0 |
0 |
0.0 |
3 |
100.0 |
| 수술적 절차 |
4 |
0 |
0.0 |
0 |
0.0 |
4 |
100.0 |
| 전체 |
7 |
0 |
0.0 |
0 |
0.0 |
7 |
100.0 |
아래 표에 나타난 바와 같이, 42일에서 338일 범위의 이 약의 장기 예방 요법을 받은 4명의 시험대상자에서 전격자색반병은 발생하지 않았다. 예방 요법을 받지 않고, 필요 시에만 이약을 투여 받았을 때, 동일한 4명의 시험 대상자는 19일에서 323일에 걸쳐 총 13건 (3건의 중앙값)의 전격자색반병을 경험하였다. 이들 4명의 시험대상자에 대해 장기 예방 요법을 중단한 이후 첫 전격자색반병 에피소드까지 소요된 시간은 12일에서 32일에 이르는 범위였다.
| 표. 사람 단백질 C 농축액 시험에서 장기 예방 요법을 받고 필요시에 따른 치료를 받은 4 명의 시험대상자에 대한 피부 병변 또는 혈전증 에피소드의 수 및 비율 |
| 요약 통계 |
장기 예방 요법 |
필요시a |
장기 예방 치료를 중단한 이후 첫 에피소드까지 소요된 시간 |
| 시험대상자당 에피소드 수 |
예방 치료를 받은 일수 |
월별 에피소드 비율 |
시험대상자당 에피소드 수 |
시험약을 투여 받지 않은 일수 |
월별 에피소드 비율 |
| 평균 |
0 |
229 |
0.0 |
3.3 |
165 |
1.91 |
23.3 |
| 중앙값 |
0 |
268 |
0.0 |
3.0 |
159 |
0.49 |
24.5 |
| 최소값 |
0 |
42 |
0.0 |
1.0 |
19 |
0.25 |
12.0 |
| 최대값 |
0 |
338 |
0.0 |
6.0 |
323 |
6.40 |
32.0 |
a 시험대상자에서 필요시 투여에 따른 에피소드 발 생 건수는 총 13건이었다.
후향적 분석
개발의약품의 응급 사용시 이 약을 투여 받은 중증의 선천성 단백질 C 결핍증 시험대상자를 대상으로 투여 정보 및 결과를 확인하기 위한 후향적 시험이 수행되었다. 연령이 2.1세에서 23.8세 범위인 11명의 시험대상자 (6명 남성, 5명 여성)가 이 시험에 참여하였다. 28건의 급성 전격자색반병 / 와파린유도 피부괴사 및 혈관 혈전 에피소드가 보고되었고, 해결되기까지의 시간 범위는 0일에서 46일이었다. 1건을 제외한 모든 사례에서 이 에피소드에 대한 치료 효과는 효과적이었다.
(3) 비임상 정보
1) 발암, 돌연변이 및 생식력 저하
이 약에 함유된 단백질 C는 사람 혈장의 정상적인 구성 성분으로 내인성 단백질 C와 같이 작용한다. 발암성, 생식 독성 및 발달 독성을 평가하기 위한 이종 대상 시험은 수행되지 않았다.
이 약은 Salmonella Thyphimurium 복귀 돌연변이 분석 (Ames test) 에서 돌연변이 유발 가능성을 보이지 않았다.
2) 동물 독성학 및 약리학
안전성 약리학 :
개를 대상으로 평균 동맥압, 심장 박출량, 전신 혈관 저항성, 심박수, QT 간격변화, 폐 동맥압, 호흡수 및 분당 호흡량을 평가하기 위하여 수행된 심-폐 시험에서 최대용량 500 IU/kg에서 유해효과가 없음을 보였다. 아나필락시스양 반응은 기니피그에서 수행된 기관지 연축 활성 측정으로 평가되었으며 300 IU/kg의 최대 용량에서 유해 효과가 없음을 보였다. 혈전형성 가능성은 토끼에서 Wessler 울혈 모델을 사용하여 평가되었고 200 IU/kg 에서 유해효과가 없음을 보였다. 전반적인, 안전성 약리 시험은 심폐기능, 급성 투여 아나필락시스양 가능성 및 혈전성향으로 평가되었고 체중 Kg 당 사람 최대 단회 용량의 1.6배에서 4.2배에 이르는 용량 범위에서 유해효과가 없었다.
단회 투여 독성 :
랫트와 마우스에서 각각 2000 IU/kg 또는 1500 IU/kg를 단회 투여하였을 때, 투여 후 14일에 유해한 임상 효과 혹은 육안상 병적 소견이 없음을 보였다.
반복 투여 독성 :
동물에서 반복 투여 독성을 평가하기 위한 시험은 수행되지 않았다. 이전의 이 약 투여 경험은 사람 유래 단백질의 반복 투여에 따른 이종 간 면역원성 반응을 제시하였다. 동물을 대상 반복 투여에 따른 장기 독성 가능성은 알 수 없다.
국소내성시험 :
토끼에서 주입 경로의 내성 시험은 이 약의 500 IU/kg (5mL) 정맥 내, 동맥 내 주사와 100 IU/kg (1mL)의 정맥주위 주사 이후 어떠한 국소 반응도 유발하지 않음을 보였다.
시트르산 독성 :
재 구성된 이 약은 mL 당 4.4mg의 시트르산삼나트륨이수화물을 함유한다(TCD). 10 mL의 부형제로 재구성된 1000 IU 바이알을 30 mL/kg (132mg/kg TCD) 및 60 mL/kg (264 mg/kg TCD)으로 투여한 후 평가한 마우스 대상 시험은 시트르산 독성의 징후를 보였다. (호흡곤란, 느린 움직임, 혈액 복막, 폐 및 흉선 출혈 및 신우 팽창) |
전문/일반
