1) 약리작용 정보
루스파터셉트는 적혈구 성숙 유도 물질로 특정 TGF- β 과 (superfamily)의 리간드에 선택적으로 결합하는 재조합 융합 단백질이다. 루스파터셉트는 특정 내인성 리간드 (예, GDF-11, activin B)에 결합하여 Smad2/3 신호를 저해하고, 골수에서 후기 적혈구 전구체 (적혈모구, normoblast)의 확장 및 분화를 유도해 적혈구를 성숙시켜 효율적인 적혈구생성을 회복시킨다. Smad2/3 신호는 비효율적인 적혈구생성을 특징으로 하는 골수형성이상증후군, 베타지중해빈혈 질환 모델 및 골수형성이상증후군 환자의 골수에서 비정상적으로 높다.
2) 약동학적 정보
흡수
건강한 지원자 및 환자에서 루스파터셉트는 피하 투여한 이후 천천히 흡수되며 모든 용량 수준에 걸쳐 보통 투여한 지 7일가량 후 혈청 내 Cmax가 관찰된다. 집단 약동학적(PK) 분석에 따르면 연구에 사용된 용량 범위 안에서 루스파터셉트의 혈행 내 흡수율은 선형적으로 증가하였다. 피하 주사 부위(상완, 허벅지 또는 복부)에 따라 흡수율은 유의하게 달라지지 않았다. 약물농도 곡선 하 면적(AUC)의 개인 간 변동성은 베타지중해빈혈 및 골수형성이상증후군 환자에서 37%가량이었다.
분포
권장 용량에서 겉보기 분포용적의 기하평균은 골수형성이상증후군 환자의 경우 9.57L였고 베타지중해빈혈 환자의 경우 7.26L였다. 이렇게 작은 분포용적을 통해 루스파터셉트는 세포외액에 주로 국한되어 분포하는 것을 나타냈으며, 이는 루스파터셉트의 분자량이 큰 것과 일맥상통한다.
생체 내 변환
루스파터셉트는 일반적인 단백질 분해 과정에 의해 아미노산으로 분해 대사 될 것으로 생각된다.
제거
루스파터셉트는 사구체 여과 크기 배제 한계치를 넘는 큰 분자량으로 인해 소변으로 배설되지는 않을 것으로 예상된다. 권장 용량으로 겉보기 총 청소율의 기하평균은 골수형성이상증후군 환자의 경우 0.47L/day였고 베타지중해빈혈의 경우 0.44L/day였다. 혈청에서의 반감기의 기하평균은 골수형성이상증후군 환자의 경우 14일가량이었고 베타지중해빈혈 환자의 경우 11일가량이었다.
선형성/비선형성
혈청 내 루스파터셉트의 Cmax 및 AUC 증가는 0.125mg/kg부터 1.75mg/kg까지 용량이 증가하는 것에 거의 비례한다. 루스파터셉트의 청소율은 용량 또는 시간과 무관하였다.
3주마다 투여하는 경우 루스파터셉트의 혈청 농도는 3회 투여한 후 항정상태에 이르며 축적비는 1.5가량이다.
혈색소 반응
해당 시험에 앞서 8주 이내에 4단위 미만의 적혈구 수혈을 받았던 환자에서 혈색소는 치료 개시한 지 7일 이내에 증가했으며 이러한 증가는 루스파터셉트의 Cmax에 이르는 시간과 상관관계가 있었다. 가장 큰 평균 혈색소 증가는 첫 번째 투여한 후에 관찰되었으며 후속 투여 후에 부가적인 더 소규모의 증가가 관찰되었다. 혈색소 농도는 마지막 투여(0.6mg/kg 내지 1.75mg/kg)에서 6주째 내지 8주째가량에 베이스라인 시 수치로 복귀하였다.
적혈구생성자극제 (ESA) 불응성 또는 불내성 골수형성이상증후군 또는 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자에서 루스파터셉트에 대한 혈청 노출(AUC)이 증가하는 것은 더 큰 혈색소 증가와 연관되었다.
수혈 부담의 기저치가 24주 내 0에서 5 단위인 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자에서 루스파터셉트 혈청 노출 (시간-평균 AUC)이 증가할수록 혈색소(Hb) 상승 (1 g/dL 이상 또는 1.5 g/dL 이상) 달성 가능성이 커졌고, 혈색소(Hb) 상승 지속 기간도 길어졌다. 혈색소(Hb) 생산에 미치는 최대 자극 효과의 50 %를 달성하는 루스파터셉트 혈청 농도는 7.6 μg/mL인 것으로 추정되었다.
특수집단
고령자
루스파터셉트에 대한 집단 PK 분석에는 18세부터 95세까지의 범위에 이르는 연령의 환자가 포함되었으며 중앙값 나이는 골수형성이상증후군 환자의 경우 72세였고 베타지중해빈혈 환자의 경우 33세였다. 골수형성이상증후군 환자 (65세 미만, 65-74세, 그리고 75세 이상), 또는 베타지중해빈혈 환자( 18- 71세) 연령군 전반에서 임상적으로 유의한 AUC 또는 청소율의 차이는 발견되지 않았다.
간장애
루스파터셉트에 대한 집단 PK 분석에는 간기능장애에 대한 미국 국립암연구소(National Cancer Institute) 기준으로 정의한 정상 간기능(BIL, ALT, 및 AST가 정상 상한치 이하인 경우, N=373), 경증 간장애(BIL이 정상 상한치의 1배 내지 1.5배를 초과하고 ALT 또는 AST가 정상 상한치 초과인 경우, N=216), 중등증 간장애(BIL이 정상 상한치의 1.5배 내지 3배를 초과하고 모든 ALT 또는 AST인 경우, N=189) 또는 중증 간장애(BIL이 정상 상한치의 3배를 초과하고 모든 ALT 또는 AST인 경우, N=74) 환자가 포함되었다. 간기능 범주, 간 효소 상승(ALT 또는 AST, 정상 상한치의 3배까지) 및 총 BIL 상승(4~246μmol/L)이 루스파터셉트의 청소율에 미치는 영향은 관찰되지 않았다. 간기능군 전반에서 임상적으로 유의한 평균 항정상태 Cmax 및 AUC의 차이는 발견되지 않았다. 간 효소(ALT 또는 AST)가 정상 상한치의 3배 이상인 환자에 대한 PK 자료는 불충분하다. 간경화(Child-Pugh 분류 A, B 및 C) 환자에 대한 PK 시험은 수행되지 않아서 가용한 자료가 없다.
신장애
루스파터셉트에 대한 집단 PK 분석에는 신장 질환에서의 식이 조절 공식(Modification of Diet in Renal Disease[MDRD])을 기준으로 정상 신기능(개별 eGFR이 90mL/min이상, N=471), 경도 신장애(개별 eGFR이 60 에서 89mL/min, N=278) 또는 중등도 신장애(개별 eGFR이 30 에서 59mL/min, N=93) 환자가 포함되었다. 루스파터셉트의 항정상태 혈청 노출(AUC)은 정상 신기능 환자보다 경도 내지 중증도 신장애 환자에서 24 % 내지 41 % 더 높았다. 중증 신장애(개별 eGFR이 30mL/min 미만) 또는 말기 신질환 환자에 대한 PK 자료는 불충분하다.
그 밖의 내인성 인자
다음의 집단 특성은 루스파터셉트의 AUC 또는 청소율에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않는다: 성별 및 인종(아시아인 대 백인).
다음의 기저 질환 특성은 루스파터셉트의 청소율에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다: 혈청 적혈구형성인자 농도(2.4-2920 U/L), 적혈구 수혈 부담(0-43 단위/24주), 골수형성이상증후군 고리철적혈모구, 베타지중해빈혈 유전형(β0/β0 대 non-β0/β0) 및 비장 절제.
루스파터셉트의 분포용적 및 청소율은 체중(33-124 kg)이 증가함에 따라 증가하였기 때문에 체중에 따라 용량을 정해야 한다.
3) 임상시험 정보
골수형성이상증후군
루스파터셉트의 유효성 및 안전성은, 적혈구 수혈을 필요로 하는 적혈구생성자극제(ESA) 치료 경험이 없는 환자(내인성 혈청 적혈구형성인자[sEPO] 농도가 500 U/L 미만임)에서 IPSS-R 기준에 따라 최저위험, 저위험, 중등도 위험의 골수형성이상증후군으로 인한 빈혈 환자 또는 고리철적혈모구와 혈소판증가증이 있는 골수형성이상/골수증식 신생물(MDS/MPN RS-T)이 있는 환자를 대상으로 에포에틴 알파 대비 루스파터셉트를 비교한 3 상 다기관, 무작위배정, 공개, 대조 시험 COMMANDS (ACE-536-MDS-002)를 통해 평가하였다. 적합성을 위해 환자는 무작위배정 직전에 최소 8 주 동안 8 주당 2에서 6 단위의 적혈구(RBC)를 필요로 한 것으로 확인되었다. 5q 결손(del5q) 골수형성이상증후군 환자는 해당 임상시험에서 제외되었다.
환자는 환자가 수용할 수 없는 독성을 경험하거나, 동의를 철회 또는 치료 중단 기준에 해당하지 않는 이상 적어도 24 주 동안 치료를 받았다. 임상적 유익성(기저치 대비 수혈 부담이 8 주에 2 pRBC 단위 이상 감소한 경우)을 보이고 질환이 진행되지 않은 경우 24 주 이후에도 치료를 계속하였다. 이러한 평가 결과에 근거하여 환자는 치료를 중단하고 치료 후 추적 기간을 시작하거나 상기 기준에 계속해서 부합되거나 또는 환자가 수용할 수 없는 독성을 경험하고, 동의를 철회 또는 치료 중단 기준에 해당할 때까지 계속해서 라벨 공개 치료(루스파터셉트 또는 에포에틴 알파)를 받았다.
환자 총 363 명이 루스파터셉트(N=182) 또는 에포에틴 알파(N=181)를 각각 3주마다 1.0 mg/kg 또는 매주 450 U/kg으로 피하주사로 투여 받기 위해 무작위 배정되었다. 무작위배정은 베이스라인 시 적혈구(RBC) 수혈 부담, 고리철적혈모구(RS) 상태, 및 내인성 혈청 적혈구형성인자(sEPO) 농도에 따라 층화되었다. 루스파터셉트의 경우 두 단계 용량 수준 증량이 허용되었다(1.33 mg/kg까지 및 1.75 mg/kg까지). 이상반응으로 인해 투여가 보류되거나 이후 감량될 수 있는데, 혈색소가 이전 주기 대비 2 g/dL 이상 증가한 경우 감량되었고 투여 전 혈색소가 12 g/dL 이상인 경우 보류되었다. 모든 환자는 최선의 지지요법을 동시에 받을 수 있었으며, 여기에는 적혈구 수혈, 항생제, 항바이러스제 및 항진균제 요법의 사용, 그리고 필요에 따른 영양 공급이 포함되었다. 이 시험에 대한 최선의 지지요법에는 시험 치료 이외의 적혈구생성자극제(ESA) 사용이 제외되었다. 해당 시험 참여자 363 명의 중앙값 나이는 74세(범위: 31, 93 세)였다. 해당 시험 집단은 남성 55 % 및 백인 80 %였다. 이의 유효성 결과가 아래에 요약되어 있다.
표 2: ACE 536 MDS-002에서 골수형성이상증후군 환자의 유효성 결과
| 평가변수 |
루스파터셉트 (N=182) |
에포에틴 알파 (N=181) |
| 일차 평가변수 |
| 동시에 관련 평균 1.5 g/dL 이상의 혈색소 증가를 동반하는 12 주 동안의 RBC-TI(제 1-24 주) |
| 반응자 수(반응률 %) (95 % CI) |
110 (60.4) (52.9, 67.6) |
63 (34.8) (27.9, 42.2) |
| 공통 위험도 차이(95 % CI)a |
25.4 (15.8, 35.0) |
| p 값 |
<0.0001 |
| 교차비(95 % CI)a |
3.1 (2.0, 4.8) |
RBC - TI = red blood cell – transfusion independent (적혈구 수혈 비의존)
a 베이스라인 RBC 수혈 부담(4 pRBC 단위 미만, 4 pRBC 단위 이상), RS 상태(RS+, RS-) 및 sEPO 농도(200 U/L 이하, 200 U/L 초과)에 대해 층화된 Cochran-Mantel-Haenszel 검정에 근거하여 단측 p 값이 제시된다.
루스파터셉트의 치료 효과가 에포에틴 알파와 비슷했던 고리철적혈모구가 없는 환자를 제외하고, 임상적으로 유의한 모든 베이스라인 인구학적 특성 및 대부분의 질환 특성 하위군 전반에서 12 주 이상의 RBC-TI 및 1.5 g/dL 이상의 혈색소 증가에 대한 루스파터셉트의 치료 효과는 에포에틴 알파보다 더 높았다.
적혈구생성자극제(ESA) 불응성 또는 불내성 환자에서 골수형성이상증후군
루스파터셉트의 유효성 및 안전성은, IPSS-R기준에 따라 최저위험, 저위험, 중등도 위험의 고리철적혈모구(≥15%)가 있는 골수형성이상증후군으로 인한 빈혈 때문에 적혈구 수혈(8주당 2단위 이상)이 필요한 성인 환자를 대상으로 한 제3상 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험 MEDALIST(ACE-536-MDS-001)를 통해 평가하였다. 5q 결손(del5q) 골수형성이상증후군 또는 고리철적혈모구가 없는(RS-) 환자는 해당 임상시험에서 제외되었다. 대상 환자는 앞선 적혈구생성자극제(ESA) 치료에 불충분한 반응을 보였거나, 적혈구생성자극제에 부적합하거나(혈청 적혈구형성인자(EPO)가 200U/L를 넘으면 적혈구생성자극제(ESA) 치료에 반응할 가능성이 낮은 것으로 평가함), 적혈구생성자극제 치료에 불내성인 경우로 한정하였다.
치료군과 대조군 환자는 모두 24주 동안 치료를 받은 다음 임상적 유익성을 보이고 질환이 진행되지 않은 경우 치료를 계속하였다. 모든 환자가 적어도 48주간의 치료를 받았거나 치료를 중단한 시점에 눈가림 해제하였다.
환자 총 229명이 3주마다 루스파터셉트 1.0mg/kg(N=153) 또는 위약(N=76)을 피하주사로 투여받기 위해 무작위 배정되었다. 24주간 루스파터셉트 및 위약을 투여받은 환자는 각각 총 128명(83.7%) 및 68명(89.5%)이었으며, 이 중 78명(51%)이 루스파터셉트 치료를, 12명(15.8%)이 위약을 48주간 투여 완료하였다. 1.75mg/kg까지의 용량 적정이 허용되었다. 혈색소 농도에 따라 투여가 지연되거나 용량이 감량될 수 있었다. 모든 환자는 최선의 지지요법(BSC)을 동시에 받을 수 있었으며, 여기에는 적혈구 수혈, 철 킬레이트 약제, 항생제, 항바이러스제 및 항진균제 요법의 사용, 그리고 필요에 따른 영양 공급이 포함되었다. 해당 시험 참여자 229명의 중앙값 나이는 71세(범위: 26세, 95세)였다. 해당 시험 집단은 남성 63% 및 백인 69%였다. 이의 유효성 결과가 아래에 요약되어 있다.
표 3. ACE-536-MDS-001에서 골수형성이상증후군 환자의 유효성 결과
| 평가변수 |
루스파터셉트 (N=153) |
위약 (N=76) |
| 일차 평가변수 |
| • 8주 이상의 RBC-TI(제1주~제24주) 반응자 수(반응률 %) |
58(37.9) |
10(13.2) |
| • 반응률에 대한 공통 위험도 차이(95% CI) |
24.56(14.48, 34.64) |
| 교차비(95% CI)a |
5.065(2.278, 11.259) |
| p값a |
<0.0001 |
RBC-TI: RBC Transfusion Independent(RBC 수혈 비의존), CI: confidence interval(신뢰 구간), LS: least squares (최소자승법)
a 평균 베이스라인 수혈 부담(8주당 6단위 이상 대 6단위 미만), 그리고 베이스라인 IPSS-R 점수(매우 낮거나 낮음 대 중간)에 대해 층화된 코크란-맨텔-핸젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 검정.
표 4. MEDALIST에서 진단 및 베이스라인 시 수혈 부담별로 제1주~제24주 동안 8주 이상의 RBC-TI
| |
반응자/N |
% 반응(95% CI) |
| |
레블로질 |
위약 |
레블로질 |
위약 |
| WHO 2016 진단 |
| MDS-RS |
46/135 |
8/65 |
34.1(26.1, 42.7) |
12.3(5.5, 22.8) |
| MDSMPN-RS-T |
9/14 |
2/9 |
64.3(35.1, 87.2) |
22.2(2.8, 60.0) |
| 기타a |
3/4 |
0/2 |
75.0(19.4, 99.4) |
0.0(0.0, 84.2) |
| 베이스라인 시 RBC 수혈 부담 |
| 8주당 2~3단위b |
37/46 |
8/20 |
80.4(66.1, 90.6) |
40.0(19.1,63.9) |
| 8주당 4~5단위c |
15/41 |
1/23 |
36.6(22.1, 53.1) |
4.3(0.1, 21.9) |
| 8주당 6단위 이상 |
6/66 |
1/33 |
9.1(3.4, 18.7) |
3.0(0.1, 15.8) |
a MDS-EB-1, MDS-EB-2, 그리고 MDS-U가 포함되어 있음.
b 3.5단위를 투여받았던 환자가 포함되어 있음.
c 5.5단위를 투여받았던 환자가 포함되어 있음.
수혈 의존성 베타지중해빈혈
루스파터셉트의 유효성 및 안전성은 해당 기간 동안 무수혈 기간이 35일을 초과하지 않으면서 적혈구 수혈(24주당 6~20 RBC 단위)이 필요한 수혈 의존성 베타지중해빈혈 관련 빈혈을 나타내는 성인 환자에서의 제3상 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험 BELIEVE(ACE-536-B-THAL-001)로 평가하였다.
루스파터셉트군 및 위약군 모두의 환자는 적어도 48주 동안, 그리고 최장 96주 동안 치료를 받았다. 눈가림 해제된 후 위약 환자는 루스파터셉트로 교차될 수 있었다.
성인 환자 총 336명이 3주마다 피하로 루스파터셉트 1.0mg/kg(N=224) 또는 위약(N=112)을 투여받기 위해 무작위 배정되었다. 1.25mg/kg까지의 용량 적정이 허용되었다. 혈색소 농도에 따라 투여가 지연될 수 있었거나 용량이 감량될 수 있었다. 모든 환자는 최선의 지지요법을 받을 수 있었으며, 여기에는 적혈구 수혈, 철 킬레이트 약제, 항생제, 항바이러스제 및 항진균제 요법의 사용, 그리고 필요에 따른 영양 공급이 포함되었다. 해당 시험에서는 혈색소 S/베타지중해빈혈 또는 알파(α)-지중해빈혈 환자나 주요 장기 손상(간질환, 심장질환, 폐질환, 신기능부전)이 있었던 환자를 제외하였다. 최근에 심부정맥혈전증(DVT) 또는 뇌졸중을 나타내거나 적혈구생성자극제(ESA), 면역억제제 또는 히드록시우레아 요법을 최근에 사용한 환자도 제외되었다. 중앙값 나이는 30세(범위: 18~66)였다. 해당 시험은 남성 42%, 백인 54.2%, 아시아인 34.8%, 그리고 흑인 또는 아프리카계 미국인 0.3%였던 환자로 이루어졌다. 인종을 “기타”로 보고한 환자의 백분율은 7.7%였으며, 환자 중 3%에 대한 인종은 수집되거나 보고되지 않았다. 유효성 결과가 아래에 요약되어 있다.
표 5. ACE-536-B-THAL-001에서 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자의 유효성 결과
| 평가변수 |
루스파터셉트 |
위약 |
| (N=224) |
(N=112) |
| 일차 평가변수 |
| 치료에 앞선 12주의 구간 대비 연속 12주 동안 감소가 적어도 2단위이며 RBC 수혈 부담이 베이스라인 시 대비 33% 이상 감소 |
|
|
| 일차 평가변수 - 제13주~제24주 |
47(21.0) |
5(4.5) |
| 비율 차이(95% CI)a |
16.5(10.0, 23.1) |
| p값b |
<0.0001 |
CI: confidence interval(신뢰 구간).
a 비조건부 정확 검정에서 추정된 비율 차이(루스파터셉트+BSC–위약+BSC) 및 95% CI.
b 지리적 지역으로 층화된 코크란-맨텔-핸젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 검정에서 나온 P값.
수혈 비의존성 베타지중해빈혈
루스파터셉트의 유효성 및 안전성은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 관련 빈혈(혈색소 농도 10 g/dL 이하)을 나타내는 성인 환자에서의 제 2상 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험 BEYOND(ACE-536-B-THAL-002)로 평가하였다.
기저 혈색소 농도가 10.0 g/dL 이하(무작위배정 이전 4 주 이내에 1 주일 이상의 간격을 둔두고 적어도 2 회 이상의 혈색소 측정치에 대한 평균을 기준으로)인 적혈구 수혈(무작위배정 이전 24 주의 기간 안에 0-5 적혈구 단위)을 받은 총 145 명의 성인 환자가 3 주마다 피하로 루스파터셉트(N=96) 또는 위약(N=49)을 투여 받기 위해 무작위 배정되었다. 무작위 배정시 환자들은 기저 혈색소 농도와 이들의 수혈 비의존성 베타지중해빈혈(NTDT) 환자 보고 결과(PRO; NTDT PRO) 피로/무력증(T/W) 척도의 주별 도메인 점수를 기준으로 층화되었다. 용량적정은1.25 mg/kg까지 허용되었다. 혈색소 농도에 따라 투여가 지연되거나 용량이 감량될 수 있었다. 전체적으로, 루스파터셉트 환자의 53 %(N=51)와 위약을 투여 받은 환자의 92 %(N=45)가 48 주의 치료 기간 이내에 1.25 mg/kg까지 용량이 증량되었다. 루스파터셉트를 투여 받는 환자 중 96 %가 6 개월 이상 노출되었고 86 %가 12 개월 이상 노출되었다. 총 89 명(92.7 %)의 루스파터셉트 투여 환자와 35 명(71.4 %)의 위약 투여 환자가 48 주의 치료를 완료했다.
모든 환자는 최선의 지지요법을 받을 수 있었으며, 여기에는 적혈구 수혈, 철 킬레이트 약제, 항생제, 항바이러스제 및 항진균제 요법의 사용, 그리고 필요에 따른 영양 공급이 포함되었다. 낮은 혈색소 농도, 빈혈 관련 증상(예: 치료를 필요로 하는 혈류역학적 또는 폐 기능저하) 또는 동반이환에 대해 의사의 재량에 따라 동시에 혈액 수혈을 통한 빈혈 치료가 허용되었다. 해당 시험에서는 혈색소 S/베타지중해빈혈 또는 알파(α)-지중해빈혈 환자나 주요 장기 손상(간질환, 심장질환, 폐질환, 신기능부전), 활성 C 또는 B 형 간염, 또는 인간면역결핍바이러스(HIV)가 있었던 환자를 제외하였다. 최근에 심부정맥혈전증(DVT) 또는 뇌졸중을 나타내거나 적혈구생성자극제(ESA), 면역억제제 또는 히드록시우레아 요법을 최근에 사용하거나한 만성적으로 항응고제를 투여 중이거나 조절되지 않는 고혈압이 있는 환자도 제외되었다. 폐 고혈압, 간 및 신장 질환 그리고 당뇨병과 같이 기저 빈혈과 관련된 동반이환을 보이는 제한된 수의 환자만이 해당 시험에 포함되었다. 시험에 참여한 145 명의 중앙값 나이는 40 세(범위: 18, 71 세)였다. 연구해당 시험 집단은 남성 43 %, 백인 60 %였다. 이의 유효성 결과가 아래에 요약되어 있다.
표 6. ACE-536-B-THAL-002에서 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자의 유효성 결과
| |
ITT 집단 |
| 평가변수 |
루스파터셉트 (N=96) |
위약 (N=49) |
| 일차 평가변수 연속 12 주 구간 동안 평균 혈색소가 베이스라인 대비 1.0 g/dL 이상 증가(수혈 없이) |
| 제 13-24 주 반응률a, n [(%) (95 % CI)]b |
74 [(77.1) (67.4, 85.0)] |
0.0 [(0.0) (0.0, 7.3)] |
| p 값c |
< 0.0001 |
CI = confidence interval(신뢰 구간)
a 베이스라인 대비 RBC 수혈 없이 1.0 g/dL 이상의 혈색소 증가를 보인 환자 수로 정해짐(즉, 제 1 일의 투여 1 이전 4 주 이내에 1 주일 이상의 간격을 둔 2 회 이상의 혈색소 측정치에 대한 평균을 기준으로).
b 반응률(%)에 대한 95 % CI는 클로퍼-피어슨(Clopper-Pearson) 정확 검정을 통해 예상추정되었다.
c 교차비(루스파터셉트 대 위약)와 그 95 % CI 및 p 값은 무작위배정 시 공변량으로 정해진 베이스라인 혈색소 범주(8.5 g/dL 미만 대 8.5 g/dL 이상) 그리고 베이스라인 NTDT-PRO T/W 도메인 점수 범주(3 점 이상 대 3 점 미만)로 층화된 Cochran-Mantel-Haenszel 검정으로 예상추정되었다.
주: 제 13-24 주에 혈색소 수치가 누락된 환자는 분석에서 비-반응자로 분류되었다.
총 77.1 %의 루스파터셉트 치료 환자가 연속 12 주 구간(제 13-24 주) 동안 평균 혈색소의 베이스라인 대비 1.0 g/dL 이상의 증가를 달성했다(수혈 없이). 이 효과는 치료 제 144 주에 도달한 환자의 57.3 %에서 유지되었다.
4) 비임상 정보
단회 및 반복투여독성
랫드에서 루스파터셉트 반복 투여에 따른 독성에는 다음 사항들이 포함되었다: 막증식성 사구체신염, 부신의 울혈, 괴사 및/또는 무기질침착, 간세포의 공포형성 및 괴사, 선위(glandular stomach)의 무기질침착, 그리고 관련 조직학 소견을 확인할 수 없는 심장 및 폐 중량의 감소. 랫드 및 토끼를 대상으로 한 여러 시험(어린 동물 독성시험 및 생식독성시험 포함) 중 뒷다리/뒷발이 부어오른 사례가 관찰되었는데, 해당 사례의 어린 랫드에서 이는 조직병리학적으로 새로운 뼈 형성, 섬유화, 그리고 염증과 관련되어 있었다. 원숭이 시험에서도 막증식성 사구체신염이 관찰되었다. 원숭이에서 추가적으로 다음과 같은 독성이 관찰되었다: 맥락얼기(choroid plexus)의 혈관 변성 및 염증성 침윤물.
원숭이를 대상으로 한 최장 기간의 시험인 6개월간의 독성시험에서 무독성량(NOAEL)은 0.3mg/kg(임상용량인3주마다 1.75mg/kg의 0.3배)이었다. 랫드에서 NOAEL은 규명되지 않았으며 랫드 대상의 3개월간 시험에서 최소유해용량(LOAEL)은 1mg/kg(임상용량인 3주마다 1.75mg/kg의 0.9배)이었다.
발암 및 돌연변이유발
루스파터셉트에 대한 발암성시험과 돌연변이유발시험 모두 실시하지 않았다.
어린 동물 대상 확정적 독성시험의 최대 용량군(10mg/kg)으로 조사한 랫드 44마리 중 3마리에서 혈액암이 관찰되었다. 어린 동물에서 이러한 종양의 발생은 이례적이며 루스파터셉트 치료와의 관계를 배제할 수 없다. 종양이 관찰되었던 10mg/kg 용량에 있어 노출은 3주마다 1.75mg/kg인 임상적 용량에 있어 추정되는 노출의 4배가량인 노출 배수에 해당한다.
원숭이를 대상으로 한 6개월간의 시험을 비롯하여 루스파터셉트에 대해 실시한 그 밖의 비임상 안전성 시험 중 어느 종에서도 루스파터셉트에 기인하는 그 밖의 증식성 또는 종양 전 병변이 관찰된 바 없다.
수태능
랫드를 대상으로 한 수태능 시험에서 현재 권장되는 최대 사람 대상 용량보다 더 높은 용량으로 암컷에게 루스파터셉트를 투여했더니 황체, 착상 및 생존 가능한 배자의 평균 수가 줄어들었다. 동물에서의 노출이 해당 임상적 노출의 1.5배였던 경우 이러한 영향은 관찰되지 않았다. 암컷 랫드에서 수태능에 대한 영향은 14주간의 회복기 후에 원상복구 되었다.
현재 권장되는 최대 사람 대상 용량보다 더 높은 용량으로 수컷 랫드에게 루스파터셉트를 투여한 것이 수컷 생식기나 짝짓기하고 생존 가능한 배자를 낳는 능력에 유해한 영향을 미치지는 않았다. 수컷 랫드에서 시험한 최대 용량은 해당 임상적 노출의 7배가량인 노출을 가져왔다.
배·태자발생(EFD)
임신한 랫드 및 토끼를 대상으로 배·태아발생 독성시험(용량설정시험 및 확정적 시험)을 실시하였다. 이러한 결정적인 시험에서 기관형성기 동안 매주 30mg/kg 또는 40mg/kg까지의 용량을 2회 투여하였다. 루스파터셉트는 랫드에서 선택적인 발생학적 독성물질(어미는 영향을 받지 않고 태아는 영향을 받음)이었고 토끼에서 모체 및 태아에 대한 발생학적 독성물질(암컷 및 태아가 영향을 받음)이었다. 2가지 종 모두에서 배·태자에 대한 영향이 관찰되었으며 여기에는 살아 있는 태자의 수 및 태아자의 체중 감소, 재흡수, 착상 후 소실 및 골격 변이 증가, 그리고 토끼 태자의 갈비뼈 및 척추뼈 기형이 포함되었다. 2가지 종 모두에 있어 루스파터셉트의 영향은 시험한 최저 용량인 5mg/kg으로 배·태자발생시험에서 관찰되었으며, 이는 추정된 임상적 노출보다 각각 2.7배 및 5.5배가량 더 큰 랫드 및 토끼에서 추정된 노출에 해당한다.
출생전·후 발생
용량 수준이 임신 제6일부터 출생 후 제20일까지 2주마다 1회 투여한 3mg/kg, 10mg/kg 또는 30mg/kg인 출생전·후 발생시험에서 모든 용량의 유해 소견은 출생 시, 수유 내내, 그리고 이유한 후(출생 후 제28일) 2가지 성별 모두에서 더 낮은 F1 새끼 체중, F1 암컷에서 초기 짝짓기 전 기간(제1주 및 제2주) 동안 더 낮은 체중(투여당 30mg/kg으로만 유해함)과 짝짓기 전, 짝짓기 및 짝짓기 후 기간 동안 F1 수컷에서 더 낮은 체중, 그리고 F1 새끼에서의 현미경적 신장 소견으로 이루어졌다. 이 밖에도 유해하지 않은 소견에는 투여당 10mg/kg 및 30mg/kg으로 지연된 수컷의 성적 성숙이 포함되었다. F1 세대에서의 성장 지연 및 유해한 신장 소견으로 인해 F1의 일반독성 및 발생독성에 대한 NOAEL을 결정할 수 없었다. 하지만 각각의 성별에서 어느 용량 수준으로도 행동 지표, 수태능 또는 생식 파라미터에 미치는 영향이 없었기 때문에 F1 동물에서 행동 평가, 수태능 및 생식 기능에 대한 NOAEL은 투여당 30mg/kg인 것으로 여겨졌다. 루스파터셉트는 임신한 랫드 및 토끼의 태반을 통해 전달되며 포유하는 랫드의 젖으로 배설된다.
발육기 독성
발육기 랫드를 대상으로 한 시험에서 0mg/kg, 1mg/kg, 3mg/kg 또는 10mg/kg으로 출생 후 제7일부터 출생 후 제91일까지 루스파터셉트를 투여하였다. 성체 랫드를 대상으로 한 반복투여독성시험에서 관찰된 소견 중 다수가 발육기 랫드에서 반복되었다. 이러한 소견에는 신장에서의 사구체신염, 부신의 출혈 또는 울혈, 괴사 및 무기질침착, 위에서의 점막 무기질침착, 더 낮은 심장 중량, 그리고 부어오른 뒷다리 또는 뒷발이 포함되었다. 발육기 랫드에게 특유한 루스파터셉트 관련 소견에는 신장 속수질의 세뇨관 위축 또는 형성저하증, 수컷에서 성적 성숙에 도달하는 평균 연령 지연, 생식 수행에 미치는 영향(더 낮은 짝짓기 지표), 그리고 수컷 및 암컷 랫드 모두에서 골밀도의 유해하지 않은 감소가 포함되었다. 생식능에 미치는 영향은 3개월간 회복기를 넘은 후에 관찰되었으며 이를 통해 영구적인 영향이 시사되었다. 세뇨관 위축 또는 형성저하증의 가역성은 조사하지 않았지만, 이러한 영향도 비가역적인 것으로 여겨진다. 신장 및 생식계통에 미치는 유해한 영향은 임상적으로 유의한 노출 수준 및 시험한 최저 용량으로 관찰되었기 때문에 NOAEL이 확립되지 않았다. 또한 최대 용량군(10mg/kg)으로 조사한 랫드 44마리 중 3마리에서 혈액암이 관찰되었다. 이들 소견 모두 소아 환자에서 잠재적으로 위험한 것으로 여겨진다.
전문/일반
