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안전성 프로파일 요약
골수형성이상증후군
이 약을 투여받은 환자에서 가장 자주 보고된 약물이상반응(환자 중 적어도 15%)은 피로, 설사, 오심, 무력증, 어지러움, 말초 부종 및 등허리 통증이었다. 가장 흔하게 보고된 3등급 이상의 약물이상반응(환자 중 적어도 2%)에는 고혈압 사례 (12.5%), 실신 (3.6%), 호흡곤란 (2.7%), 피로(2.4%) 및 혈소판감소증 (2.4%)이 포함되었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 약물이상반응(환자 중 적어도 1%)은 요로감염(1.8%), 호흡곤란(1.5%) 및 등허리 통증(1.2%)이었다.
무력증, 피로, 오심, 설사, 고혈압, 호흡곤란, 어지러움 및 두통은 치료 중 첫 3개월 동안 더욱 자주 발생하였다.
이상사례로 인한 치료 중단은 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 10.1%에서 발생하였다. 루스파터셉트 치료군에서 가장 흔한 치료 중단 원인은 기저 골수형성이상증후군의 진행이었다.
투여 전 12.0 g/dL 이상의 혈색소(Hb) 수치로 인한 투여 지연이 루스파터셉트 치료 환자의 24.3 %에서 발생했다.
수혈 의존성 베타지중해빈혈
이 약을 투여받은 환자에서 가장 자주 보고된 약물이상반응(환자 중 적어도 15%)은 두통, 골 통증 및 관절통이었다. 가장 흔하게 보고된 3등급 이상의 약물이상반응은 고요산혈증이었다. 보고된 가장 중대한 이상반응에는 혈전색전증 사례인 심부정맥혈전증, 허혈성 뇌졸중, 문맥혈전증, 그리고 폐색전증이 포함되었다(‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
골 통증, 무력증, 피로, 어지러움 및 두통은 치료 중 첫 3개월 동안 더욱 자주 발생하였다.
이상반응으로 인한 치료 중단은 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 2.6%에서 발생하였다. 루스파터셉트 치료군에서 치료 중단의 원인이 된 이상반응은 관절통, 등허리 통증, 골 통증 및 두통이었다.
수혈 비의존성 베타지중해빈혈
이 약을 투여 받은 환자에서 가장 자주 보고된 약물이상반응(환자 중 적어도 15 %)은 골 통증, 두통, 관절통, 등허리 통증, 고혈압전단계(prehypertension) 및 고혈압이었다. 가장 흔하게 보고된 3 등급 이상이고 보고된 가장 중대한 이상반응(환자 중 적어도 2 %)은 외상성 골절이었다. 골수외 조혈(EMH) 종괴로 인한 척수 압박이 환자의 1 %에서 발생했다.
골 통증, 등허리 통증, 상기도 감염, 관절통, 두통 및 고혈압전단계는 치료 중 첫 3 개월 동안 더욱 자주 발생하였다.
약물이상반응 대부분은 중대하지 않았고 중단을 필요로 하지 않았다. 이상반응으로 인한 치료 중단은 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 3.1 %에서 발생하였다. 치료 중단의 원인이 된 이상반응은 척수 압박, 골수외 조혈 및 관절통이었다.
이상반응 일람표
골수형성이상증후군 및 베타지중해빈혈 환자를 대상으로 한 핵심 임상시험 및 장기 추적 연구에서 관찰 및 보고되었던 각각의 이상반응에 대한 가장 높은 빈도가 아래 표 1에 나타나 있다. 이러한 이상반응은 신체 기관계 대분류 및 대표 용어별로 아래에 기재되어 있다. 빈도는 다음과 같이 정의되어 있다: 매우 흔하게(1/10 이상), 흔하게(1/100 이상 1/10 미만), 흔하지 않게(1/1,000 이상 1/100 미만), 드물게(1/10,000 이상 1/1,000 미만), 매우 드물게(1/10,000 미만) 및 알 수 없음(입수된 자료로부터 빈도가 추정될 수 없다).
표 1. 4개의 핵심임상시험에서 골수형성이상증후군 및/또는 베타지중해빈혈에 대해 이 약으로 치료를 받은 환자의 약물이상반응(ADR)
| 기관계 대분류 |
대표 용어 |
골수형성이상증후군에 대한 빈도(모든 등급) |
베타지중해빈혈에 대한 빈도(모든 등급) |
| 감염 및 기생충 감염 |
기관지염 |
흔하게 |
흔하게a |
| 요로감염 |
매우 흔하게 |
흔하게a |
| 기도감염 |
흔하게 |
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| 상기도감염 |
흔하게 |
매우 흔하게a |
| 인플루엔자 |
흔하게 |
매우 흔하게 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
골수외 조혈Ⅵ |
알 수 없음Ⅶ |
흔하게 |
| 혈소판감소증 |
흔하게 |
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| 각종 면역계 장애 |
과민성ⅠⅥ |
흔하게 |
흔하게 |
| 대사 및 영양 장애 |
고요산혈증 |
흔하게 |
흔하게 |
| 탈수 |
흔하게 |
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| 식욕 감소 |
흔하게 |
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| 전해질 불균형IX |
매우 흔하게 |
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| 정신과적 장애 |
불면증 |
흔하게 |
매우 흔하게b |
| 불안 |
흔하게 |
흔하게 |
| 자극 과민성 |
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흔하게 |
| 혼돈 상태 |
흔하게 |
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| 각종 신경계 장애 |
어지러움 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 두통 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 편두통 |
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흔하게b |
| 실신 / 전실신 |
흔하게 |
흔하게a |
| 척수 압박Ⅵ |
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흔하게 |
| 귀 및 미로 장애 |
현훈 / 체위성 현훈 |
흔하게 |
흔하게a |
| 심장 장애 |
심방세동 |
흔하게 |
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| 심부전 |
흔하게 |
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| 각종 혈관 장애 |
고혈압 전단계 |
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매우 흔하게b |
| 고혈압Ⅱ, Ⅵ |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 빈맥 |
흔하게 |
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| 혈전색전증 사례Ⅳ, Ⅵ |
흔하게 |
흔하게 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침 |
매우 흔하게 |
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| 비출혈 |
흔하게 |
흔하게b |
| 호흡곤란Ⅷ |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 각종 위장관 장애 |
복통 |
흔하게 |
매우 흔하게b |
| 복부 불편감 |
흔하게 |
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| 설사 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 오심 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
다한증 |
흔하게 |
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| 근골격 및 결합 조직 장애 |
등허리 통증 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 관절통Ⅵ |
흔하게 |
매우 흔하게 |
| 골 통증Ⅵ |
흔하게 |
매우 흔하게 |
| 근육통 |
흔하게 |
|
| 근육 약화 |
흔하게 |
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| 신장 및 요로 장애 |
단백뇨 |
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흔하게b |
| 알부민뇨 |
|
흔하게b |
| 신장 손상X |
흔하게 |
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| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
비-심인성 가슴 통증 |
흔하게 |
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| 인플루엔자-유사 질환 |
흔하게 |
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| 피로 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게a |
| 무력증 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 주사 부위 반응Ⅲ,Ⅵ |
흔하게 |
흔하게 |
| 말초 부종 |
매우 흔하게 |
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| 임상검사 |
알라닌 아미노전달효소 증가 |
흔하게 |
흔하게V |
| 아스파르테이트 아미노전달효소 증가 |
흔하게 |
매우 흔하게V |
| 혈중 빌리루빈 증가 |
흔하게 |
매우 흔하게V |
| 감마-글루타밀전달효소 증가 |
흔하게 |
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| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
외상성 골절Ⅵ |
|
흔하게b |
4 건의 핵심 임상시험은 ACE-536-MDS-001(ESA-불응성 또는 불내성 골수형성이상증후군), ACE-536-MDS-002 (골수형성이상증후군), ACE-536-B-THAL-001 (수혈 의존성 베타지중해빈혈) 및 ACE-536-B-THAL-002 (수혈 비의존성 베타지중해빈혈)이다.
Ⅰ 과민성에는 눈꺼풀 부종, 약물 과민성, 얼굴 종창, 안와주위 부종, 안면 부종, 혈관부종, 입술 종창, 약물 발진이 포함되어 있다.
Ⅱ 고혈압에는 본태성 고혈압, 고혈압 및 고혈압위기가 포함되어 있다.
Ⅲ 주사 부위 반응에는 주사 부위 홍반, 주사 부위 가려움증, 주사 부위 종창 및 주사 부위 발진이 포함되어 있다.
Ⅳ 혈전색전증 사례에는 심부정맥혈전증, 문맥혈전증, 허혈성 뇌졸중 및 폐색전증이 포함되어 있다.
특정 이상반응에 대한 설명
Ⅴ 빈도는 모든 등급의 실험실 수치에 기반한다.
Ⅵ 3. 특정 이상반응에 대한 설명 항을 참고한다.
Ⅶ 시판 이후에서만 보고됨.
VIII 호흡곤란은 ACE-536-MDS-002에 대한 운동성 호흡곤란이 포함되어 있다.
IX 전해질 불균형은 뼈, 칼슘, 마그네슘 및 인 대사 장애와 전해질 및 체액 균형 상태가 포함되어 있다.
X 약물이상반응은 유사한/분류된 용어를 포함한다.
a 수혈 의존성 베타지중해빈혈 시험 ACE-536-B-THAL-001에서 관찰된 약물이상반응.
b 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 시험 ACE-536-B-THAL-002에서 관찰된 약물이상반응.
특정 이상반응에 대한 설명
골 통증
골 통증은 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 2.4 %에서 보고되었고 모든 사례는 1-2 등급이었다.
골 통증은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 19.7%(위약은 8.3%) 에서 보고되었으며, 대부분의 사례(44례 중 41례)는 1~2등급이었으며 3례는 3등급이었다. 44례 중 1례는 중대했으며 1례는 치료 중단의 원인이 되었다. 골 통증은 4~6개월째(3.7%)와 비교하여 첫 3개월(16.6%)동안 가장 흔하였다.
골 통증은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 36.5 %(위약은 6.1 %)에서 보고되었으며, 대부분의 사례(35 례 중 32 례)는 1-2 등급이었으며 3 례는 3 등급이었다. 골 통증으로 인해 중단한 환자는 없었다.
관절통
관절통은 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 7.2 %에서 보고되었으며, 0.6 %가 3 등급 이상이었다.
관절통은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 19.3%(위약은 11.9%) 에서 보고되었으며, 2명의 환자(0.9%)에서 치료 중단의 원인이 되었다.
관절통은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 29.2 %(위약은 14.3 %)에서 보고되었으며, 대부분의 사례(28 례 중 26 례)는 1-2 등급이었고 2 례는 3 등급이었다. 1 명의 환자(1.0 %)에서 관절통은 치료 중단의 원인이 되었다.
고혈압
루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 및 베타지중해빈혈 환자의 경우 위약을 투여받은 환자에서는 관찰되지 않은 베이스라인 대비 수축기 및 확장기 혈압이평균 5mmHg 까지 증가하였다. 고혈압 사례는 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 12.5%(위약은 9.2%) 에서 보고되었다. 3등급의 고혈압 사례는 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 335명 중 25명(7.5%)에서 보고되었다(위약은 3.9%).
고혈압은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 19.8%에서 보고되었다(위약은 2.0 %). 루스파터셉트로 치료를 받은 환자에서 대부분의 사례(19 례 중 16 례)는 1-2 등급이었고 3 례는 3 등급(3.1 %)이었다(위약은 0.0 %).
루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자에서 첫 8-12 개월 동안 시간이 지날수록 고혈압 발생률이 증가한 것으로 관찰되었다(‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
고혈압은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 8.1%에서 보고되었다(위약은 2.8%).
3등급 사례는 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 4명(1.8%)을 대상으로 보고되었다(위약은 0.0%).
과민성
과민성 유형의 반응에는 눈꺼풀 부종, 약물 과민성, 얼굴 종창, 안와주위 부종, 안면 부종, 혈관부종, 입술 종창, 약물 발진이 포함되었다.
과민성 유형의 반응은 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 4.6%에서 보고되었으며(위약은 2.6%), 모든 사례는 1-2 등급이었다.
안면 부종은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 3.1 %(위약은 0.0 %)에서 발생했다.
과민성 유형의 반응은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 4.5%에서 보고되었으며(위약은 1.8%), 모든 사례는 1-2등급이었다. 환자 중 1명(0.4%)에서 치료 중단의 원인이 되었다.
주사 부위 반응
주사 부위 반응에는 주사 부위 홍반, 주사 부위 가려움증, 주사 부위 종창 및 주사 부위 발진이 포함되었다.
골수형성이상증후군 환자 중 3.6%에서 보고되었다.
수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 2.2%에서 보고되었으며(위약은 1.8%), 모든 사례는 1등급이었으며 중단의 원인이 된 것은 없었다.
수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 5.2%에서 보고되었으며(위약은 0.0%), 모든 사례는 1등급이었으며 중단의 원인이 된 것은 없었다.
혈전색전증 사례
혈전색전증 사례에는 심부정맥혈전증, 문맥혈전증, 허혈성 뇌졸중 및 폐색전증이 포함되었다.
혈전색전증 사례는 골수형성이상증후군 환자 중 3.9 %(위약은 3.9 %)에서 보고되었다. 보고된 혈전색전증 사례에는 환자의 1.2 %를 대상으로 한 대뇌허혈과 뇌혈관 사고가 포함되었다. 모든 혈전색전증 사례는 유의한 위험 인자(심방세동, 뇌졸중 또는 심부전, 및 말초 혈관 질환)가 있는 환자에서 발생했고 혈색소(Hb) 농도 상승, 혈소판 수준 또는 고혈압과 상관관계가 없었다.
혈전색전증 사례는 루스파터셉트를 투여받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 3.6%에서 발생하였다(위약은 0.9%).
혈전색전증 사례(표재성 혈전정맥염)는 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 대상 핵심 시험의 공개 단계 동안 환자의 0.7 %에서 발생했다.
모든 혈전색전증 사례는 비장 절제를 받았고 그 밖의 위험 인자가 적어도 한 가지 있었던 환자에서 보고되었다. (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고)
골수외 조혈 종괴
골수외 조혈 종괴는 루스파터셉트를 투여받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 3.2%(315명 중 10명)에서 발생하였다. 10명의 환자 중 5례는 1-2등급, 4례는 3등급, 1례는 4등급이었다. 3명의 환자는 골수외 조혈 종괴로 인해 루스파터셉트 치료를 중단하였다 (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
골수외 조혈 종괴는 루스파터셉트를 투여 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 96 명 중 6 명 (6.3 %)에서 발생하였다(위약은 2.0 %). 대부분(6 례 중 5 례)은 2 등급이었고 1 례는 1 등급이었다. 1 명의 환자가 골수외 조혈 종괴로 인해 중단하였다. 시험의 공개라벨 부분 동안 2 명의 추가 환자에서 골수외 조혈 종괴가 관찰되어 총 134 명 중 8 명(6.0 %)의 환자에서 관찰되었다. 대부분(8 례 중 7 례)은 1-2 등급이었고 표준 치료 지침으로 관리될 수 있었다. 환자 8 명 중 6 명에서, 사례 발생 이후 루스파터셉트가 투여를 지속했다(‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
골수외 조혈 종괴는 연장된 루스파터셉트 치료 이후에도 발생할 수 있다(즉, 96 주 이후).
척수 압박
척수압박 또는 골수외 조혈 종괴로 인한 증상은 루스파터셉트를 투여받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 1.9%(315명 중 6명)에서 발생하였다(위약은 0.0%). 6명의 환자 중 4명의 환자는 3등급 이상의 척수 압박 증상으로 인해 루스파터셉트 치료를 중단하였다.
골수외 조혈 종괴로 인한 척수 압박은 루스파터셉트를 투여 받고 골수외 조혈 종괴 이력이 있는 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 96 명 중 1 명(1.0 %)에서 발생하였다(위약은 0.0 %). 이 환자는 4 등급의 척수 압박으로 인해 치료를 중단하였다(‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
외상성 골절
외상성 골절은 루스파터셉트를 투여 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 1 명(0.4 %)에서 발생하였다(위약은 0.0 %).
외상성 골절은 루스파터셉트를 투여 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 8 명(8.3 %)에서 발생하였으며(위약은 2.0 %), 루스파터셉트로 치료 받은 환자 4 명(4.2 %) 및 위약을 투여 받은 환자 1 명(2.0 %)에 대해 3 등급 이상의 사례가 보고되었다.
면역원성
골수형성이상증후군을 대상으로 한 임상시험에서 루스파터셉트로 치료를 받았고 항-루스파터셉트 항체 여부를 평가할 수 있었던 골수형성이상증후군 환자 395명의 분석을 통해 골수형성이상증후군 환자 36명(9.1%)이 치료 후 발생한 항-루스파터셉트 항체에 양성 반응을 보였던 것으로 나타났으며, 여기에는 루스파터셉트에 대한 중화 항체가 있었던 환자 18명(4.6%)이 포함되었다.
수혈 의존성 및 수혈 비의존성 베타지중해빈혈을 대상으로 한 임상시험에서 루스파터셉트로 치료를 받았고 항-루스파터셉트 항체 여부를 평가할 수 있었던 베타지중해빈혈 환자 380명의 분석을 통해 환자 7명(1.84%)이 치료 후 발생한 항-루스파터셉트 항체에 양성 반응을 보였던 것으로 나타났으며, 여기에는 루스파터셉트에 대한 중화 항체가 있었던 환자 7명(1.3%)이 포함되었다.
루스파터셉트의 혈청 농도는 항-루스파터셉트 항체가 있으면 감소하는 경향이 있었다. 항-루스파터셉트 항체가 있는 환자에서 보고된 중증 전신 과민성은 없었다. 과민성 유형 반응이나 주사 부위 반응과 항-루스파터셉트 항체 존재 간 연관성은 없었다.
수혈 의존성 골수형성이상증후군 풀(pool)에서 치료 후 발생한 항-루스파터셉트 항체가 있는 환자는 항-루스파터셉트 항체가 없는 환자와 비교하여 중대한 치료 후 발생한 이상사례(항-루스파터셉트 항체 양성 환자에서 69.4 %[36 명 중 25 명] 대 항-루스파터셉트 항체 음성 환자에서 45.7 %[359 명 중 164 명]) 또는 3 등급이나 4 등급의 치료 후 발생한 이상사례(항-루스파터셉트 항체 양성 환자에서 77.8 %[36 명 중 28 명] 대 항-루스파터셉트 항체 음성 환자에서 56.8 %[359 명 중 204 명])를 보고할 가능성이 더 높았다.
기타 특수 집단
고리철적혈모구(Ring Sideroblast)가 없는 골수형성이상증후군 환자(RS-)
RS- 환자는 고리철적혈모구가 있는 환자(RS+)에 비해 용량 감량, 약물 중단, 중대한 이상사례 및 5 등급의 치료 후 발생 이상사례를 경험할 가능성이 더 높다. ACE 536-MDS-002 시험에서, RS- 환자는 두 치료군 모두에서 RS+ 환자에 비해 일부 이상사례의 발생률이 더 높은 것으로 나타났다. 루스파터셉트군에서 RS 하위군을 비교했을 때, RS- 하위군에서 무력증, 오심, 구토, 호흡곤란, 기침, 혈전색전증 사례, 알라닌 아미노전달효소 증가, 아스파르테이트 아미노전달효소 증가, 그리고 혈소판감소증이 더 자주 발생했다.
SF3B1 변이가 없는 상태의 골수형성이상증후군 환자
SF3B1 변이가 없는 상태의 환자는 SF3B1 돌연변이 상태의 환자에 비해 3 등급 또는 4 등급의 치료 후 발생한 이상사례, 중대한 이상사례, 5 등급의 치료 후 발생한 이상사례, 투여 일시 중지와 함께 약물 중단, 용량 감량으로 이어진 이상사례를 경험할 가능성이 더 높다. SF3B1 변이가 없는 루스파터셉트 하위군에서 3 % 이상 더 높은 빈도를 보이는 것으로 알려진 루스파터셉트 이상사례에는 구토, 호흡곤란, 및 고혈압이 포함되었다.
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전문/일반
