1) 약력학적 정보
디히드로테스토스테론(DHT)의 전신 농도 감소가 경구용 피나스테리드의 이상반응과 연관되어 있으므로 약력학 시험에서 두피 내 디히드로테스토스테론(DHT) 농도와 혈청 내 디히드로테스토스테론(DHT) 농도를 주요 평가변수로 하였다. 이를 통해 확인된 이 약의 최적 용량은 최대 1일 1회 200 μl(4회 분사)이다.
혈청 내 디히드로테스토스테론(DHT) 농도는 개체간 편차가 높다. 3상 임상시험에서 기저치 대비 평균 디히드로테스토스테론(DHT) 혈청 내 농도 감소율이 이 약 투여군(34.5%)보다 경구용 피나스테리드 투여군(55.6%)에서 더 높았으나, 두 투여 약물 모두 임상적으로 유의한 감소를 나타냈다. 정상 기저치에서 24주 후 정상 범위 미만으로 혈청 내 디히드로테스토스테론(DHT) 수치가 감소한(DHT serum < 14ng/dl) 환자 비율은 이 약 투여군(15.3%)보다 경구용 피나스테리드 투여군(55.2%)에서 더 높았으며 두 투여군 모두에서 디히드로테스토스테론(DHT) 감소와 관련된 전신 이상반응의 가능성을 보여주나 이 약의 경우 경구용 피나스테리드에 비해 더 낮은 가능성을 보인다.
2) 약동학적 정보
흡수
상처가 없는 정상적인 두피에서의 이 약을 국소 투여한 경우, 피나스테리드 전신흡수는 미미하다. 6개월간 이 약을 1일 1회 최대 200㎕ 투여하였을 때 피나스테리드의 평균 최고혈중농도(약 <50 pg/mL)는 경구용 피나스테리드 1mg을 1일 1회 투여한 경우(7,000 pg/mL)에 비해 100배 이상 낮았다. 또한 이 약의 반복 투여 후 피나스테리드의 상대적 생체이용률(약 2~3%)은 경구용 피나스테리드에 비해 미미하다.
분포
단백결합율은 약 90%이며, 피나스테리드의 분포용적은 약 76.1L이다.
생체내 변환
피나스테리드는 주로 CYP3A4 효소의 하위군들을 통해 대사되지만, 이러한 효소들에 영향을 미치지 않는다. 14C-피나스테리드 경구 투여 후, 피나스테리드의 5α-환원효소 억제 활성 중 극히 일부만 지니는 2개의 대사체가 확인이 되었다. 경구용 피나스테리드에 비해 이 약은 전신 노출량이 유의하게 낮았으므로 이러한 2가지 대사체(와 미변화체 피나스테리드)의 혈중농도는 무시해도 좋을 정도일 것으로 예상된다.
배설
14C-피나스테리드 경구 투여 후, 투여 용량의 39%가 대사체 형태로 소변을 통해 배설되었으며(소변을 통해 배설된 미변화체는 거의 없다), 투여용량의 57%가 대변을 통해 배설되었다. 이 약의 국소 투여 이후, 피나스테리드 미변화체 및 대사체는 경구용 피나스테리드와 유사하게 대변과 소변을 통해 체내에서 제거될 것이며 투약 중단 이후에는 국소 투여로 흡수된 피나스테리드 중 약 95%가 24~36시간 내 제거될 것이다.
경구용 피나스테리드 1mg을 투약한 남성 환자들의 정액에서 0.001% 미만이 검출되었다. 다만 이 약의 국소 투여 후 피나스테리드의 평균 최고 혈중농도는 경구용 피나스테리드 1mg에 비해 100배 이상 낮기 때문에 이 약 국소 투여 이후 정액을 통해 배설될 가능성은 희박하다.
3) 임상시험 정보
남성형 탈모증이 있는 성인 남성 환자들을 대상으로 하는 다기관, 이중 눈가림, 이중 위약, 무작위 배정, 대조 3상 시험 1건(PM1541)에서 이 약의 안전성 및 유효성을 평가하였다. 환자들은 이 약 치료군(이 약 최대 200 μl + 경구용 위약), 위약 치료군 (국소투여용 위약 + 경구용 위약) 및 경구용 피나스테리드 치료군(국소투여용 위약 + 경구용 피나스테리드 1 mg)에 2:2:1의 비율로 무작위 배정되어 24주간 1일 1회 투약하였다. 기저치로써 표적된 1cm2의 원형탈모 부위에 표지를 하여 모발 수 측정을 위한 기준점을 삼았다.
평가한 표적부위 모발 수(1차 유효성 평가 변수)와 표적부위 모발 두께를 근접촬영(macrophotography)를 통해 평가하고, 남성 모발 성장 설문조사(Male Hair Growth Questionnaire)(모발 성장, 탈모 및 모발 외관에 관한 설문을 포함) 및 환자의 모발 성장 및 탈모의 호전 정도를 평가하여 유효성 평가를 진행하였다.
무작위 배정 환자 458명 가운데 446명(97.4%)이 시험약물을 최소 1회 투여 받고 안전성 분석군에 포함되었으며, 323명(70.5%)이 시험을 완료하였다. 이 약 투여군의 무작위 배정 환자 중 32.3%와 경구용 피나스테리드 투여군의 무작위 배정 환자 중 29.4%가 시험을 조기 중단하는 등 두 치료군 모두 조기 중단율이 높았다. 최종적으로 기저치와 치료 중에 평가 가능한 모발수 측정치를 평가한 환자는 이 약 여군 105명, 위약군 97명 및 경구용 피나스테리드 투여군 48명 등 250명(54.6%)이었으며, ITT(Intent-to-treat) 분석군의 선정기준을 충족하였다. 거의 모든 환자가 백인 (98.0%)이었고 전반적인 평균 연령은 약 32세(범위 19~41세)였으며, 변형된 해밀턴-노우드 척도(modified Hamilton-Norwood Scale)에 따르면 가장 흔한 정수리형 탈모는 제3형 정수리형 탈모였다(환자의 약 50%). 이 약 투여군에서 기저치 평균 모발수는 다른 투여군들과 유사한 201 hairs/cm² 였다.
이 약은 위약보다 우월하고, 대조군인 경구용 피나스테리드와는 유사한 임상 유효성을 보였다. ITT 분석군에서 기저치부터 24주차까지 표적부위 모발수의 평균 변화(1차 평가변수)는 위약군보다 이 약 투여군에서 통계적으로 유의하게 더 높았으며 경구용 피나스테리드 투여군과 유사하였다. 기저치부터 12주차까지의 표적부위 모발수 평균 변화와 다양한 결측 데이터 처리 방법을 사용한 모든 민감도 분석을 진행한 24주차의 안전성 분석군에서도 유사한 결과가 관찰되었다.
표4. 표적부위 모발수(모발 개수)의 변화 (ITT 분석군)
| 치료기간 |
이 약 (N=105) |
위약 (N=97) |
경구용 피나스테리드 (N=48) |
| 12주 |
|
|
|
| 기저치에서의 LS 평균 변화(모발 개수) |
19.4 |
7.4 |
22.3 |
| 위약과의 LS 평균 차이(95% CI) |
12.0 (5.7, 18.3) |
- |
| 24주 |
|
|
|
| 기저치에서의 LS 평균 변화(모발 개수) |
16.3 |
6.3 |
18.7 |
| 위약과의 LS 평균 차이(95% CI) |
10.0 (2.2, 17.7) |
- |
표적부위 크기(원형): 1 cm2
CI : Confidence Interval, ITT : Intent-To-Treat, LS : 최소 제곱(Least Squares), N : 투여군 환자수
치료 12주 이후와 24주 이후에, 위약과 비교했을 때 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다(각각, p<0.001과 p=0.012).
안전성 분석군(446명)에 대한 임상시험 후 분석(post-hoc analysis) 시 투여 24주 후 시험자 평가 및 눈가림된 평가자의 평가에서 위약군 대비 이 약투여군에서 모발 성장이 더 우위적으로 향상되었음이 관찰되었다. 24주 후 전반적인 모발 성장 변화와 관련된 환자의 자체평가에서는 투여군별 차이가 관찰되지 않았다. 종합하면, 이 약 투여군의 반응자(Responder) 평가 결과는 경구용 피나스테리드 투여군의 평가 결과와 유사하였으며 위약군과는 약간의 차이가 있었다(아래 표 참조).
표5. 24주차의 2차 평가변수와 관련된 반응자a 비율 (안전성 분석군)
| 치료군 |
N |
반응자 비율(%) |
| 시험자의 평가 |
눈가림된 평가자의 평가 |
MHGQ – 환자의 평가 |
| 모발 외관 |
모발 성장 |
전반적인 변화 |
| 이 약 |
181 |
42.0b |
26.0c |
40.9c |
39.8 |
26.5 |
| 경구용 피나스테리드 |
84 |
35.7 |
28.6 |
36.9 |
31.0 |
25.0 |
| 위약 |
181 |
27.6 |
16.0 |
28.7 |
32.0 |
19.9 |
MHGQ : 남성 모발 성장 설문조사(Male Hair Growth Questionnaire)
a : 각 변수와 관련된 반응은 호전 정도를 보여주는 것으로 정의
b : 카이제곱 검정을 이용한 위약 비교에 따른 P < 0.005
c : 카이제곱 검정을 이용한 위약 비교에 따른 P < 0.05
4) 독성시험 정보
반복투여 독성시험
국소(피부) 독성 시험이 미니피그에서 최대 39주간의 반복 투여 시험으로 진행되었으며 전반적인 내약성과 안전성을 확인하였다.
미니피그에 국소 투여 이후 피부 변색이 4주 및 13주의 모든 시험군에서 발생하였으나 39주 시험군에서는 피부 변색이 나타나지 않았다. 이러한 변색은 비휘발성 첨가제 중 갈색을 띄는 성분에 기인한 것으로 해석되었고 임상시험 중에서는 별도의 피부 변색은 보고되지 않았다.
광과민성
피나스테리드가 국소 투여된 기니피그 10마리 중 4마리가 자외선과 관련된 광과민성반응(투여 72시간 후 매우 경미한 홍반)을 보였으나 이 약으로 임상시험이 진행된 58명의 건강한 시험대상자에서는 별도의 광과민성 반응이 나타나지 않았다.
생식독성
배자 및 태자 발생시기동안 자궁 내 노출에되었을 때의 효과는 랫트나 토끼에 비해 사람의 발생과정에서의 영향을 더 잘 예측할 수 있게 해주는 동물모델인 리서스 원숭이에서 평가되었다(임신 20 ∼ 100 일). 임신한 원숭이에게 800 ng/일의 용량(1.86 ng/mL의 모체 혈중 농도 추정치를 초래하는)을 정맥투여했을 때 수컷 태자에서의 비정상적 소견은 관찰되지 않았다. 사람 태아의 발생 과정에서의 영향을 예측하기 위해 원숭이 모델을 사용하는 것이 적절한지를 확인하기 위하여 피나스테리드 2 mg/kg/일을(이 약의 일일 최대 용량보다 200배 높은) 임신한 원숭이에게 경구투여 했을 때, 수컷 태자 외부생식기에서의 비정상적 소견이 관찰되었다. 수컷 태자에서의 다른 이상은 발견되지 않았으며, 암컷 태자에서는 어떤 투여 용량에서도 이 약과 관련된 이상은 관찰되지 않았다.
24주간 이 약을 1일 1회 0.2mL(일일 최고 권장용량인 1일 1회 0.445mg에 해당하며, 그에 따른 평균 최고혈중농도는 48.0pg/mL)를 국소도포한 후 피나스테리드의 평균 노출량은 임신한 리서스 원숭이의 무독성용량(NOAEL) 추정 노출량보다 39배 낮았다. 따라서 이 약을 투여 중인 배우자와의 접촉으로 임산부가 노출될 수 있는 피나스테리드의 전신 혈중농도는 낮을 것이다.
20~80 mg/kg을 1일 1회 경구 투여 받은 랫트들은 경미 또는 중간 정도의 생식능 감소를 보였지만, 이러한 생식능 감소는 투여 중단 후에 가역적으로 회복하였다. 이 약을 투여한 랫트에서 생식기능의 감소는 부속 성기관들(전립샘과 정낭)에 대한 효과로 정액전(seminal plug)을 형성하지 못하여 생성되는 2차적인 결과이다. 정액전은 랫트의 정상적 수태능에 필수적 요소이며 사람과 관련되어 있지 않다.
유전독성 및 발암성
유전독성 및 발암성시험에서 이 약 사용 용량에서 인체에 대한 위험을 보여주지 않았다.
전문/일반
