드러그인포 약품 상세정보 - 엑스키비티캡슐40mg(모보서티닙숙신산염)

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제품성상

상부에 “MB788, 하부에 “40mg”이 인쇄되어 있는 흰색 또는 황색의 분말이 든 상하부 흰색의 경질캡슐 [제형정보 확인]

포장·유통단위

112 캡슐/상자(14캡슐/블리스터x8)

포장·코드단위

약품규격	단위	대표코드	표준코드	비고
48.06밀리그램	112 캡슐	8806963007009	8806963007016

주성분코드

711701ACH [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]

대표코드

8806963007009

보관방법

기밀용기, 실온(1-30℃) 보관

효능효과

[적응증 별 검색]

이전에 백금기반 화학요법으로 치료받은 적이 있는 상피성장인자수용체(EGFR) 엑손 20 삽입 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자의 치료
이 약의 유효성은 반응률 및 반응기간에 근거하였으며 생존기간의 개선을 입증한 자료는 없다.

용법용량

* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.

[처방약어]

이 약을 사용하기 전에 EGFR 엑손 20 삽입 변이 양성임을 확인한다. 임상시험 시 사용한 진단방법은 ‘사용상의 주의사항 항 4. 일반적 주의’를 참고한다.

1. 권장 용량

이 약에 대해 권장되는 용량은 1일 1회 160mg이다. 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 있을 때까지 투여를 지속한다

이 약은 음식과 상관없이 매일 같은 시각에 복용한다. 캡슐을 열거나 씹거나 내용물을 녹여서는 안 되고, 통째로 삼켜야 한다

6시간 이상 이 약의 투여를 잊은 경우, 복용하지 말고, 다음 날 계획된 다음 투여 시각에 정해진 용량을 복용해야 한다.

복용 후 구토하더라도 추가 복용하지 말고, 다음 날 정해진 용량을 복용해야 한다.

2. 용량조절

이상반응으로 인한 이 약의 용량 감량은 표 1에 요약되어 있다.

표 1: 권장 용량 조절 수준

감량 단계
감량단계	1차 감량	2차 감량
용량	120 mg 1일 1회 투여	80 mg 1일 1회

이상반응 관리를 위한 이 약의 용량 조절 관련 권고사항은 표 2에 요약되어 있다.

표 2: 이상반응에 대한 권장 용량 조절에 대한 권고사항

이상반응	중증도*	용량 조절
QTc 간격 연장 및 염전성 심실빈맥(Torsades de Pointes	2등급 (QTc 간격 481~500 msec)	첫 번째 발생 시 ∙1등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 투여 보류 ∙회복 후, 같은 용량으로 투여 재개 재발 시 ∙1등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 투여 보류 ∙회복 후, 한단계 낮은 용량으로 투여 재개 또는 투약 영구 중단
	3등급 (501 msec를 이상의 QTc 간격 또는 60 msec를 초과하는 QTc 간격이 베이스라인으로부터 증가)	첫 번째 발생 시 ∙1등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 투여 보류 ∙회복 후, 한단계 낮은 용량으로 투여 재개 또는 투약 영구 중단 재발 시 ∙투약 영구 중단
	4등급 (염전성 심실빈맥; 다형 심실빈맥; 심각한 부정맥 증상/징후)	이 약의 투여를 영구 중단한다.
간질성 폐질환 (ILD, Interstitial Lung Disease) 및 폐렴	모든 등급	∙간질성 폐질환 및 폐렴이 의심되면 이 약의 투여를 보류한다. ∙간질성 폐질환 및 폐렴이 확인되면 이 약의 투여를 영구 중단한다.
심박출률 감소 및 심부전	2등급의 심박출률 감소	∙1등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 투여 보류 ∙2주이내에 베이스라인으로 회복하면, 같은 용량 또는 한단계 낮은 용량으로 투여 재개 ∙2주이내에 베이스라인으로 회복되지 않으면, 영구적으로 투여 중단
심박출률 감소 및 심부전	2등급이상의 심부전 또는 3등급이나 4등급의 심박출률 감소	이 약 투여의 영구적 중단을 고려한다.
설사	불내약성이나 재발 2등급 또는 3등급	∙1등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. ∙같은 용량 또는 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.
설사	4등급	첫 번째 발생시 ∙ 1등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. ∙ 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다. 재발 시 ∙ 이 약 투여를 영구 중단한다.
기타 이상반응	불내약성이나 재발 2등급 또는 3등급	∙1등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. ∙같은 용량 또는 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.
	4등급	첫 번째 발생 시 ∙1등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. ∙2주이내에 회복하면 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다. ∙2주이내에 회복하지 않으면 영구적으로 이 약의 투여를 중단한다. 재발 시 ∙이 약의 투여를 영구 중단한다.
ULN = 정상 범위 상한 값

* 이상반응 표준용어기준 버전 5.0 에 의거한 등급 분류 따름.

3. 중등도 CYP3A 억제제에 대한 용량변경

이 약으로 치료 중 중등도 CYP3A 억제제와의 병용 투여를 피해야 한다. 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 1일 1회 투여 용량을 약 50%(160mg->80 mg, 120mg->40mg, 또는 80mg->40 mg) 감량하고, QTc 간격을 보다 빈번하게 모니터링한다. 소실반감기의 3~5배 기간동안 중등도 CYP3A 억제제를 중단 후, 중등도 CYP3A 억제제 투여 전 내약성을 보인 용량으로 투여를 재개한다.

[BMI지수 계산] [Body Surface Area 계산] [Cockcroft-Gault GFR 계산] [MDRD GFR 계산]

경고

1) QTc 연장 및 염전성 심실빈맥(Torsades de Pointes)

이 약은 치명적일 수 있는 염전성 심실빈맥(Torsades de Pointes)을 포함하여 생명을 위협하는 심장박동수를 기준으로 교정한 QTc 간격연장을 유발할 수 있다. 이 약을 투여 받은 환자 250명의 안전성 분석군 중, 환자의 1.2%는 QTc 간격이 >500msec였고, 환자의 11%는 QTc 간격의 베이스라인으로부터의 변화가 >60msec를 나타냈다. 4등급의 염전성 심실빈맥은 1명에서 발생했다(0.4%). 이 약의 임상시험에서는 베이스라인 QTc ≥ 470 msec인 환자는 등록하지 않았다. 이 약을 투여 받은 환자 290명의 안전성 분석군 중, 3등급 또는 이상의 QTc간격연장의 발생은 비아시아인 환자(1% [2/152]) 와 비교하여 아시아인 환자(9%[12/135]에서 높게 나타났다. 아시아인 환자에 대한 부분 분석에 따르면, 환자의 5% 는 QTc 간격이 >500msec이었고, 환자의 17%는 QTc 간격의 베이스라인으로부터의 변화가 >60msec를 나타냈다.

이 약을 투여하기 전에 베이스라인의 QTc와 전해질을 평가하고, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 수치 이상이 있는 경우 교정한다. 치료 중 QTc와 전해질은 주기적으로 모니터링하고, 선천성 QT 간격 연장 증후군, 심장질환 또는 전해질 이상 같은 QTc 연장의 위험요인을 가진 환자는 모니터링 횟수를 늘린다. QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물과의 병용을 금기한다. QTc 간격을 추가로 연장시킬 수 있는 강력한 또는 중등도의 CYP3A 억제제와의 병용을 금기한다.

QTc 간격 연장의 중증도에 따라 이 약의 투여를 보류, 감량 또는 영구 중단한다.

금기

이 약의 주성분 및 첨가제 성분에 과민증이 있는 환자

이상반응

다음의 이상반응은 별도의 항목에 자세히 설명되어 있다.(1.경고 및 4. 일반적 주의 참조)

• 간질성폐질환/폐렴

• 심장독성

• QTc 간격 연장 및 염전성 심실빈맥

• 설사

1) 임상시험 결과

임상시험은 다양한 조건에 따라 실시되므로, 한 가지 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험에서의 발생률과 직접적으로 비교할 수는 없으며, 실제 관찰되는 발생률을 반영하지 못할 수도 있다.

아래 기술된 안전성 자료는 Study AP32788-15-101에 참여한 EGFR exon20 삽입 변이 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자 114명과 다른 고형 종양 환자를 포함하여 이 약 160 mg 1일 1회의 권장 용량으로 노출된 환자 256명로부터 반영되었다. 48%는 6개월 이상 노출되었고 12%는 1년 이상 노출되었다.

가장 흔한 이상반응 (>20%)은 설사, 발진, 오심, 구내염, 구토, 식욕 감퇴, 손발톱 주위염, 피로, 피부 건조 및 근골격계 통증이었다. 3등급 또는 4등급의 실험실적 검사 이상의 가장 흔한 이상반응(≥2%)은 림프구 감소, 아밀라아제 증가, 리파아제 증가, 칼륨 감소, 헤모글로빈 감소, 크레아티닌 증가, 마그네슘 감소였다.

이전에 백금기반 화학요법으로 치료받은 적이 있는 EGFR exon20 삽입 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC

이 약의 안전성은 Study AP32788-15-101에 참여한 이전에 백금기반 화학요법으로 치료받은 적이 있는 EGFR exon20 삽입 변이 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 평가되었다. 간질성 폐질환, 약물관련 폐렴, 스테로이드 치료를 필요로 한 방사선 폐렴, 또는 심각한, 조절되지 않는, 활성 심혈관질환, 또는 QTc 간격 연장 등의 과거력이 있는 환자들은 제외되었다. 총 114명의 환자가 질병 진행 또는 허용되지 않는 독성이 나타날 때까지 이 약 160mg을 1일 1회 투여 받았다. 60%의 환자에서 6개월 이상 노출되었고, 14%의 환자는 1년 이상 노출되었다.

중대한 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 46%에서 발생했다. 2%이상에서 발생한 중대한 이상반응은 설사, 호흡곤란, 구토, 발열, 급성 신장손상, 오심, 흉막삼출, 심부전이었다. 치명적인 이상반응은 심부전(0.9%), 폐렴(0.9%)을 포함하여 이 약을 투여 받은 환자의 1.8%에서 발생하였다.

이 약을 투여 받은 환자의 17%에서 영구적인 투여중단이 발생했다. 2%이상의 환자에서 나타난 영구적인 투여중단으로 이어진 이상반응은 설사와 오심이었다.

이상반응으로 인한 이 약의 투여 중단은 환자의 51%에서 발생했다. 5%를 초과하는 환자에서 발생한 투여 중단이 필요한 이상반응은 설사, 오심, 구토를 포함했다.

이상반응으로 인한 이 약의 감량은 환자의 25%에서 발생했다. 5%를 초과하는 환자에서 발생한 감량을 필요로 한 이상반응은 설사였다.

표 3 에 Study AP32788-15-101 임상시험에서 확인된 이상반응이 요약되어 있다.

표 3. Study AP32788-15-101에서 백금 기반 항암화학요법 중 또는 이후 질병이 진행된 EGFR 엑손 20 삽입변이 양성 NSCLC 환자에서 보고된 이상반응(≥10%)

이상반응	이 약** (N = 114)
이상반응	모든 등급* (%)	3등급 또는 4등급(%)
위장관계 이상
설사	92	22
구내염^a	46	4.4^**
구토	40	2.6^**
식욕감퇴	39	0.9^**
오심	37	4.4^**
체중감소	21	0
복통^b	18	1.8^**
위식도역류질환	15	0
소화불량	11	0
피부 및 피하조직 이상
발진^c	78	1.8^**
손발톱주위염^d	39	0.9^**
피부 건조	32	0
가려움	24	0.9^**
탈모	19	0
근골격 및 결합조직 이상
근골격계 통증^e	34	2.6^**
전신 이상 및 투여부위 상태
피로^f	29	3.5^**
호흡기계, 흉부 및 종격동 이상
기침^g	24	0
상기도감염^h	16	0
호흡곤란ⁱ	15	4.4
콧물	13	0
눈 이상
안구 독성^j	11	0
심장 이상
QTc 간격 연장^k	10	3.5
고혈압^l	10	4.4^**
신경계 이상
두통	10	0

* 미국 국립암연구소 이상반응 공통용어기준 (NCI CTCAE 5)에 따라 등급이 분류됨

** 3등급 사례만 발생됨 (4등급 사례는 발생하지 않음)

^a구내염은 구순구각염, 아프타성 궤양, 구순염, 구내 궤양, 점막 염증, 연하통 및 구내염을 포함함.

^b복통은 복부 불편감, 복통, 상복부 통증, 복부 압통 및 위장관계 통증을 포함함.

^c발진은 여드름, 피부염, 여드름양 피부염, 발진, 반점상 발진, 반점 구진상 발진, 구진상 발진, 소양성 발진, 농포성 발진 및 두드러기를 포함함.

^d손발톱주위염은 손톱밑 압통, 손톱 이상, 손톱 감염, 손발톱박리증 및 손발톱주위염을 포함함.

^e근골격계 통증은 관절통, 등 통증, 근골격계 흉통, 근골격계 불편감, 근골격계 통증, 근육통, 목 통증, 비심인성 흉통, 사지 통증 및 척추 통증을 포함함.

^f피로는 무력증과 피로를 포함함.

^g기침은 기침, 습성 기침 및 상기도 기침 증후군을 포함함.

^h상기도 감염은 비인두염, 인두염, 호흡기 감염, 비염, 부비동염 및 상기도 감염을 포함함.

ⁱ호흡곤란은 호흡곤란 및 운동성 호흡곤란을 포함함.

^j안구 독성은 안구 건조, 눈 가려움증, 눈 감각 이상, 눈 분비물, 안검염, 첩모증, 결막 출혈, 유리체 부유물, 시야흐림 및 각막 부종을 포함함.

^kQTc 간격 연장은 심전도 QT 간격 연장과 심실성 부정맥을 포함함.

^l고혈압은 혈압 상승과 고혈압을 포함함.

이 약을 투여받은 환자의 <10%에서 보고된 임상적으로 유의미한 이상반응은 부종 (9%), 급성신장애 (8%), 말초 신경병증 (7%), 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군 (4.4%), 폐렴 (2.6%) 및 심부전 (2.6%)이었다.

표 4에 Study AP32788-15-101에서 보고된 실험실 검사치 이상이 요약되어 있다.

표 4. Study AP32788-15-101에서 백금 기반 항암화학요법 이후 또는 질병이 진행된 EGFR 엑손 20 삽입 변이 양성 NSCLC 환자에서 보고된 베이스라인으로부터 특정 실험실적 검사결과의 이상(≥20%)

실험실적 검사결과의 이상	이 약 ** (N = 114)
실험실적 검사결과의 이상	모든 등급* (%)	3등급 또는 4등급 (%)
혈액학검사
적혈구 감소	59	3.5
림프구 감소	52	15
혈소판 감소	26	0.9
백혈구 감소	25	0
혈액화학검사
크레아티닌 증가	52	2.7
아밀라아제 증가	40	13
리파아제 증가	35	10
칼륨 감소	29	5.3
알칼리성 포스파타제 증가	25	1.8
알부민 감소	23	1.8
마그네슘 감소	23	2.7
알라닌 아미노전이효소 증가	22	2.7
아스파르트산 아미노전이효소 증가	21	1.8
나트륨 감소	20	0.9

* NCI CTCAE v5.0에 의거하여 분류된 등급

** 발생률 계산에 사용된 분모는 베이스라인 값과 최소 1개 이상의 치료 후 값을 제공한 환자 수에 근거하여 93 - 113이었다. 실험실적 검사치 이상은 베이스라인으로부터 악화를 나타내는 값이다.

일반적 주의

1) 이 약은 EGFR 엑손 20 삽입 변이 양성 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에서만 치료이익을 보였으므로, 이 약의 치료를 받을 환자를 선택하기 위해서는 EGFR 엑손 20 삽입 변이 양성인 비소세포폐암의 진단이 필요하다. 임상시험(AP32788-15-101)에서는 차세대염기서열분석(NGS) 및 Sanger sequencing, 실시간 중합효소연쇄반응(PCR) 등을 이용하였다.

2) 간질성폐질환(ILD)/폐렴

이 약은 간질성폐질환(ILD)/폐렴을 유발할 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 안전성 분석군에서, ILD/폐렴은 환자의 0.8%에서 발생한 3등급 사례와 1.2%에서 발생한 치명적 사례를 포함하여 환자의 4.3%에서 발생했다. ILD/폐렴이 나타날 수 있는 새로운 폐 증상 또는 기존 증상의 악화에 대해 환자를 모니터링한다. ILD/폐렴이 의심되면, 이 약의 투여를 즉시 일시 중단하고, ILD/폐렴이 확인되면 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다[용법 용량 참조].

3) 심장독성

이 약은 심장독성 (심장 구출율 감소, 심근병증 및 울혈성 심부전 포함)을 초래할 수 있고 그에 따라 치명적일 수 있는 심부전이 발생할 수 있다. 안전성 분석군에서, 심부전은 환자의 1.2%에서 발생한 3등급 이상반응, 0.4%에서 발생한 4등급 이상반응, 1명 (0.4%)에서 발생한 치명적인 심부전 이상반응을 포함하여 환자의 2.7%에서 발생하였다.

이 약은 QTc 간격 연장을 유발하여 염전성 심실빈맥을 초래할 수 있다. 이 약을 투여받은 환자에서 심방세동 (1.6%), 심실성 빈맥 (0.4%), 1도 방실차단 (0.4%), 2도 방실차단 (0.4%), 좌각차단 (0.4%), 심실상성 기외수축 (0.4%) 및 심실성 기외수축 (0.4%)도 발생하였다.

베이스라인에서 그리고 치료 중 좌심실 구출율 평가를 포함하여 심장 기능을 모니터링한다. 중증도에 근거하여 이 약을 일시 중단, 또는 용량을 감량하거나 영구 중단한다 [용법 용량 참조].

4) 설사

이 약은 설사를 유발할 수 있으며, 이는 중증으로 나타날 수 있다. 안전성 분석군에서, 설사는 3등급(20%)및 4등급(0.4%)을 포함하여 환자의 93%에서 발생했다. 설사 최초 발생까지 걸린 시간의 중앙값은 5일이었으나 이 약 투여 후 24시간 이내에 발생했다. 설사가 소실된 환자의 48%에서, 증상이 사라질 때까지 걸린 시간의 중앙값은 3일이었다. 이 약을 투여받은 290명의 안전성 분석군 중, 3등급 또는 4등급의 설사 발생은 65세 이상의 환자(26% [30/114])에서 그보다 낮은 연령의 환자(17% [30/176])보다 더 높게 나타났다. 또한, 3등급 또는 4등급의 설사 발생은 비아시아인(25%[38/152])이 아시아인(16%[22/135])에 비해 더 높게 나타났다.

설사는 신장애와 관계없이 탈수 또는 전해질 불균형을 유발할 수 있다. 설사는 즉시 치료해야 한다.

설사의 첫 징후가 나타나거나 배변 빈도가 증가하면 환자에게 지사제(예:로페라마이드) 사용을 시작하고, 수분과 전해질 섭취량을 증가시키도록 권고한다.

전해질을 모니터링하고, 중증도에 따라 이 약의 투여를 일시 중단 또는 용량을 감량하거나 영구 중단한다. [용법 용량 참조].

5) 배태자 독성

이 약은 작용기전 및 동물시험 자료에 근거하여 임부에게 투여 시 태자 손상이 발생시킬 수 있다. 기관형성기 중 임신한 랫드에게 모보서티닙을 경구 투여하였을 때, 160 mg 1일 1회 임상 용량 투여 시 얻은 곡선하면적 (AUC)에 근거하면 사람에서의 노출의 약 1.7배의 모체 노출에서 배자 치사성(embryolethality)이 나타났다.

임부에게 투여 시 태자에 대한 잠재적인 위험에 대해 알린다. 가임기 여성에게 이 약의 투여기간 및 마지막 투여 후 1개월 동안 효과적인 비호르몬 피임법을 사용할 것을 알린다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게 이 약의 투여 기간 그리고 마지막 투여 후 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용할 것을 알린다[6. 임부 및 수유부에 대한 투여 참조].

상호작용

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

강력한 또는 중등도의 CYP3A 억제제
임상적 영향	이 약은 강력한 또는 중등도의 CYP3A 억제제와의 병용투여시 이 약의 혈중 농도를 증가시키고, QTc 간격 연장을 포함하여 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다.
예방 또는 관리	이 약은 강력한 또는 중등도의 CYP3A 억제제와의 병용투여를 피해야 하며, 중등도의 CYP3A 억제제와의 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 투여용량을 감량하고, ECG를 통해 QTc 간격을 보다 빈번하게 모니터링한다.
강력한 또는 중등도의 CYP3A 유도제
임상적 영향	이 약은 강력한 또는 중등도의 CYP3A 억제제와 병용투여 시 이 약의 혈중 농도를 감소시켰고, 이는 이 약의 항종양 활성을 감소시킬 수 있다.
예방 또는 관리	이 약은 강력한 또는 중등도의 CYP3A 유도제와의 병용투여는 피해야 한다.

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

CYP3A 기질

임상적 영향

CYP3A 기질과 이 약과의 병용투여는 CYP3A 기질의 혈중 농도를 감소시킬 수 있고, 이러한 기질의 유효성 손실로 이어질 수 있다.

예방 또는 관리

이 약과 호르몬 피임약의 병용투여를 피한다.

이 약과 다른 CYP3A 기질의 병용투여를 피한다. 미미한 농도 변화로 인해 중대한 치료 실패가 발생할 수 있다. 병용투여가 불가피한 경우, 허가된 제품 처방정보에 따라 CYP3A기질의 투여량을 증량한다.

3) QTc 간격을 연장하는 약물

QTc 간격을 연장하는 약물
임상적 영향	이 약은 QTc 간격 연장을 유발할 수 있다. QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물과의 병용투여시 QTc 간격 연장의 위험을 증가시킬 수 있다.
예방 또는 관리	QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물과의 병용투여를 피해야 한다. 병용투여가 불가피한 경우, ECG 를 통해 QTc 간격을 보다 빈번하게 모니터링을 실시한다.

임부에 대한 투여

[임부금기 성분 조회]

1) 임부에 대한 투여

이 약의 작용기전 및 동물시험 자료에 근거하여, 이 약은 임부에 투여 시 태아손상을 발생시킬 수 있다. 임부에 대해 이 약의 투여와 관련된 자료는 없다. 기관형성기 중 임신한 랫드에게 모보서티닙을 경구 투여하였을 때, 160 mg 1일 1회 임상 용량 투여 시 얻은 곡선하면적 (AUC)에 근거하면 사람에서의 노출의 약 1.7배의 혈중 노출에서 배자 치사성(embryolethality)과 모체 독성이 나타났다. 임부에게 태아에 잠재적인 위험에 대해 알린다.

배∙태자 발달독성시험에서, 기관형성기 중 임신한 랫드에게 모보서티닙을 1일 1회 경구 투여하였을 때, (160 mg 1일 1회 임상 용량 투여 시 얻은 AUC에 근거하여 사람에서의 노출의 약 1.7배인) 10 mg/kg에서 모체 독성 (체중 증가 및 사료 섭취량 감소)이 나타났다. 이 용량 수준에서 확인된 배태자 발생에 대한 유해한 효과는 착상 후 손실로 인한 배자 치사성 (배태자 사망)과 태자 성장에 대한 효과 (태자 체중 감소)였다. 고용량 수준 (10 mg/kg)에서 태자 기형의 명백한 증거는 없었다.

2) 가임기 여성 및 남성

이 약은 임부에게 투여할 경우 태아손상을 유발할 수 있다.

임신검사

이 약의 투여를 시작하기 전에 가임기 여성은 임신 상태를 확인한다.

피임법

여성: 가임기 여성에게 이 약의 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 최소 1개월 동안 효과적인 비호르몬 피임법을 사용할 것을 권고한다. 이 약은 호르몬 피임약의 효과를 저하시키거나 효과가 없게 만들 수 있다.

남성: 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게 이 약의 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 최소 1주 동안 효과적인 피임법을 사용할 것을 권고한다.

불임

동물을 대상으로 한 독성시험 결과, 이 약은 가임 남성 및 여성에서 가임력을 손상시킬 수 있다.

수유부에 대한 투여

모유에서 이 약 또는 그 대사체의 분비, 약물이 모유 수유 중인 유아에 미치는 영향, 또는 약물이 모유 생성에 미치는 영향에 대한 데이터는 없다. 모유 수유중인 유아에서 이 약에 의한 중대한 이상반응의 가능성이 있으므로, 수유부에게 이 약의 투여 기간 그리고 마지막 투여 후 1주간 모유수유를 하지 않도록 권고한다.

소아에 대한 투여

소아 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

고령자에 대한 투여

임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 114명 가운데 37%가 65세 이상이었으며 7%는 75세 이상이었다. 이 약에 대한 65세 이상의 환자와 65세 미만의 성인 환자간의 안전성 또는 유효성의 전체적인 차이는 확인되지 않았다. 탐색적 분석 결과에 따르면, 65세 미만 환자와 비교하여 65세 이상 환자에서 3등급 및 4등급 이상반응 (69% vs 47%) 및 중대한 이상반응 (64% vs 35%) 발생률이 더 높다.

신장애 환자에 대한 투여

경증 또는 중등증의 신장애 (사구체 여과율 추정치 ≥30 mL/min/1.73 m²)가 있는 환자들에게 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증 신장애 (사구체 여과율 추정치 <30 mL/min/1.73 m²)가 있는 환자에 대한 권장용량은 확립되지 않았다.

간장애 환자에 대한 투여

경증[정상 상한치 이하의 총 빌리루빈과 정상 상한치를 초과하는 AST] 또는 중등증[정상 상한치의 1~1.5배를 초과하는 총 빌리루빈과 모든 AST] 간장애 환자들에게 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증 간장애 [정상 상한치의 3배로 초과하는 빌리루빈 및 모든 AST]환자에 대한 권장용량은 확립되지 않았다.

과량투여 및 처치

이 약의 과량 투여에 대한 알려진 특수한 해독제는 없다. 과량 투여가 발생하는 경우, 이상반응을 관찰하고 적절한 대증치료를 실시한다.

보관 및 취급상의 주의

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 제품 포장에 표시된 사용기한이 지난 약을 복용해서는 안된다.

기타

전문가를 위한 정보

1) 약력학적 정보

모보서티닙 노출-반응 관계와 약력학적 반응의 시간 경과는 알려져 있지 않다.

심장 전기생리학

QTc의 최대 평균 증가는 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 후 23.0 msec (UCI: 25.5 msec)였다. QTc 간격 증가는 농도 의존적이었다. PR 간격의 최대 평균 증가는 12.4 msec (UCI: 15.0 msec)였다. PR 간격 연장 >220 msec는 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 환자의 5%에서 발생하였다.

2) 약동학적 정보

단회투여 및 반복투여 후, 모보서티닙(Mobocertinib)과 그 활성 대사체인 AP32960 및 AP32914의 통합 몰 Cmax 및 AUC0-24h는 5-180 mg 1일 1회 투여(허가된 권장용량의 0.03 ~ 1.1배)의 용량 범위에서 용량 비례적이었다. 모보서티닙의 AUC 비에 근거하여 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 후 임상적으로 유의미한 축적은 관찰되지 않았다.

흡수

이 약 160 mg 투여 후, 최고 혈중 농도 도달시간(T_max)의 중앙값(최소,최대)은 4시간(1시간, 8시간)이었다. 이 약의 평균(%CV) 절대 생체이용률은 37% (50%)이다.

음식의 영향

야간 공복 후 투여에 비해, 고지방 식이(약 900 ~ 1000 칼로리; 단백질에서 150 칼로리, 탄수화물에서 250 칼로리, 지방에서 500-600 칼로리) 또는 저지방 식이 (약 336 칼로리; 단백질에서 37칼로리, 탄수화물에서 253 칼로리, 지방에서 46 칼로리) 투여 후 모보서티닙 및 AP32960, AP32914의 통합 몰 AUC 및 Cmax 에서 임상적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았다.

분포

모보서티닙은 0.5 ~ 5.0 μM에서 시험관내에서 농도 독립적으로 인간 혈장 단백질에 결합되었다. 평균 (표준편차) 결합 분율은 시험관내에서 모보서티닙에 대해 99.3% (0.11%), AP32960에 대해 99.5% (0.16%) 및 AP32914에 대해 98.6% (0.36%)였다.

혈액-혈장 비는 모보서티닙에 대해 0.76, AP32960에 대해 1.2 및 AP32914에 대해 0.71이었다.

모보서티닙의 평균 (%CV) 겉보기 분포용적 (Vss/F)은 항정상태에서 3,509 L (38%)였다.

소실

모보서티닙의 평균 (%CV) 혈장 제거 반감기는 항정상태에서 18시간 (21%)이었다. 모보서티닙의 평균 겉보기 경구 청소율 (CL/F) (%CV)은 항정상태에서 138 L/hr (47%)였다.

AP32960의 평균 (%CV) 혈장 제거 반감기는 항정상태에서 24시간 (20%)이었다. AP32960의 평균 겉보기 경구 청소율 (CL/F) (%CV)은 항정상태에서 149 L/hr (36%)였다.

AP32914의 평균 (%CV) 혈장 제거 반감기는 항정상태에서 18시간 (21%)이었다. AP32914의 평균 겉보기 경구 청소율 (CL/F) (%CV)은 항정상태에서 159 L/hr (52%)였다.

대사

모보서티닙은 CYP3A4에 의해 일차적으로 대사된다. 활성 대사체 2개 AP32960 및 AP32914는 모보서티닙과 동등한 강도(equipotent)를 나타내며, 통합 몰 AUC의 각각 36% 및 4%에 해당된다.

배설

방사성동위원소로 표지된 이 약 160 mg의 단회 투여 후, 투여된 용량의 약 76%는 대변에서 회수되었으며(미변화체 이 약으로서 약 6%), 투여된 용량의 약 4%는 소변에서 회수되었다(미변화체 이 약으로서 약 1%). AP32960에 대해 대변 및 소변에서 회수된 투여된 용량의 비율은 각각 대략 12% 및 1%였다. 대사체 AP32914는 소변과 대변에서 검출한계 이하였다.

특수환자군

연령 (18 ~ 86세), 인종 (백인, 흑인, 아시아인), 성별, 체중 (37.3 ~ 132 kg), 경증 내지 중등증 신장애 (MDRD에 의거하여 eGFR 30 ~ 89 mL/min/1.73 m²), 또는 경증 (총 빌리루빈 ≤ ULN 및 AST > ULN 또는 총 빌리루빈 >1 ~ 1.5X ULN 및 모든 AST) 내지 중등증 (총 빌리루빈 ≥1.5 ~ 3X ULN 및 모든 AST) 간장애에 근거하여 모보서티닙의 약동학에서 임상적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았다. 모보서티닙의 약동학에 대한 중증 (eGFR <30 mL/min/1.73 m²) 신장애 및 중증 (총 빌리루빈 >3X ULN 및 모든 AST) 간장애의 영향은 알려져 있지 않다.

약물 상호작용 시험

임상시험 및 모델 기반 접근법

모보서티닙에 대한 CYP3A 억제제의 효과: 이트라코나졸 또는 케토코나졸 (강한 CYP3A 억제제) 반복투여와 이 약을 병용 투여하면 모보서티닙과 그 활성 대사체의 항정상태 통합 몰 AUC가 374 – 419% 증가될 것으로 예상된다.

이 약을 중간 강도 CYP3A 억제제 반복투여와 병용 투여하면, 모보서티닙과 그 활성 대사체의 항정상태 통합 몰 AUC가 약 100-200% 증가될 것으로 예상된다.

모보서티닙에 대한 CYP3A 유도제의 효과: 리팜핀 (강한 CYP3A 유도제) 반복투여와 이 약을 병용 투여하면, 모보서티닙과 그 활성 대사체의 항정상태 통합 몰 AUC가 92% 감소될 것으로 예상된다.

에파비렌즈 (중간 강도 CYP3A 유도제) 반복투여와 이 약을 병용 투여하면, 모보서티닙과 그 활성 대사체의 항정상태 통합 몰 AUC가 58% 감소될 것으로 예상된다.

CYP3A 기질에 대한 모보서티닙의 효과: 경구 또는 IV 투여 미다졸람 (CYP3A 기질)과 이 약 160 mg 1일 1회 투여를 병용하였을 때 미다졸람의 AUC가 각각 32% 및 16% 감소되었다.

P-gp 기질에 대한 모보서티닙의 효과: 이 약 반복투여와 병용할 경우 디곡신 또는 다비가트란 에텍실레이트 (P-gp 기질)의 약동학에서 임상적으로 유의미한 차이가 발생할 것으로 예상되지 않는다.

BCRP 기질에 대한 모보서티닙의 효과: 이 약 반복투여와 병용할 경우 설파살라진 (BCRP 기질)의 약물동태 변화의 임상적 중요성은 알려져 있지 않다.

시험관내 시험

CYP 효소: 모보서티닙, AP32960, 및 AP32914는 임상적으로 관련된 농도에서 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 또는 2D6을 억제하지 않는다.

수송체 시스템: 모보서티닙은 P-gp 및 BCRP의 억제제이다. 임상적으로 관련된 농도에서, 모보서티닙은 BSEP, MATE1, MATE2-K, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, 또는 OCT2를 억제하지 않는다.

모보서티닙은 P-gp의 기질이다. 모보서티닙은 BCRP, OATP1B1, 및 OATP1B3의 기질이 아니다.

3) 임상시험 정보

이 약의 유효성은 다국가, 공개형, 다중 코호트 임상시험 (AP32788-15-101, NCT02716116)에서 백금기반항암화학요법 중 또는 이후 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이에 양성인 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 통합된 하위군에서 평가되었다. 환자들은 조직검사 또는 세포검사를 통해 확인된 국소 진행성 또는 전이성 질병 (Stage IIIB 또는 IV)이 있고 현지 검사를 통해 입증된 EGFR 엑손 20 삽입 변이가 있었다. 환자들은 질병이 진행될 때까지 또는 견딜 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg용량으로 이 약을 1일 1회 투여 받았다.

유효성 분석군은 환자 114명으로 구성되었고, 다음과 같은 인구통계학적 특성을 나타냈다: 연령의 중앙값은 60세 (범위: 27-84세)였고, 66%는 여성이었고, 60%는 아시아인이었고, 37%는 백인이었으며, 3%는 흑인이었다. 71%는 비흡연자였고, 베이스라인에서 75%는 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 신체활동도(PS)가 1일이었다. 베이스라인에서 환자의 99%가 전이성 질병이 있었고, 환자의 98%는 선암종의 조직학적 특성이 있었고, 35%는 뇌전이가 있었다. 이전에 받은 치료 수의 중앙값은 2 (범위: 1-7)였고, 43%는 이전에 면역치료를 받았다.

주요 유효성 결과 평가척도는 눈가림된 독립 중앙 검토위위원회 (BICR)에서 평가한 고형종양 반응평가기준 (RECIST v1.1)에 의거한 객관적 반응률 (ORR)이었다. 추가적인 유효성 결과 평가척도로는 BICR에 의해 평가된 반응지속기간 (DOR)이 있었다.

이 시험의 유효성 결과는 표 5에 요약되어 있다.

표 5: Study AP32788-15-101에서 백금 기반 항암화학요법 중 또는 이후 질병이 진행된 EGFR 엑손 20 삽입 변이 양성 NSCLC 환자에서 얻은 유효성 결과

	이 약 (n=114)
객관적 반응률 (ORR)^a(95% CI)	28% (20, 37)^b
반응지속기간 (DOR)
중앙값 (개월)^c, (95% CI)	17.5 (7.4, 20.3)
DOR이 6개월 이상인 환자^d	59%

a BICR의 평가에 따름, CI = 신뢰구간

b 모든 반응은 부분반응이었다

c 확인된 반응만을 사용하여 얻은 카플란-마이어 추정치

d 관찰된 반응지속기간에 근거함

시험자가 평가한 ORR은 35% (95% CI: 26, 45)였고 DOR의 중앙값은 11.2개월이었다 (이러한 환자의 63%는 관찰된 반응지속기간이 6개월 이상이었다).

4) 독성시험 정보

발암성, 유전독성, 생식독성

이 약을 사용한 발암성 시험은 실시되지 않았다.

이 약은 박테리아를 이용한 복귀 돌연변이(Ames) 시험에서 변이원성이 나타나지 않았으며, 말초혈액 림프구에 대한 체외 염색체이상시험에서 염색체 이상을 유발하지 않았다. 랫트를 대상으로 골수 체내 소핵시험에서 염색체 구조 이상을 유발하지 않았다.

이 약을 사용하여 수태능, 초기배 발생시험 및 출생 전후 발생시험은 실시되지 않았다. 그러나, 랫트와 개를 대상으로 한 4주 및 13주 반복투여 독성시험에서, 160 mg 1일 1회 투여의 권장되는 임상 용량에서 관찰된 AUC의 0.3배 이상의 노출에서 생식기관의 평가가 실시되었다. 대체로 가역적인 변화였으며 이는 랫트 및/또는 개에서 다수의 생식 기관(난소, 정낭/전립선, 부고환 및/또는 자궁을 포함)에 영향을 미치는 장기 무게의 감소가 나타났다. 그리고 랫트 및/또는 개에서 160 mg 1일 1회 투여의 임상 용량에서 얻은 AUC의 0.2배 이상의 노출에서 자궁 경관/질의 상피 두께/염증 감소와 자궁, 전립선, 또는 유선의 위축 등의 현미경적 변화가 나타났다. 이들 결과에 근거하여, 이 약은 가임기 수컷과 암컷에서 생식능을 저하시킬 수 있다. 이러한 영향은 가역적일 수 있다.

동물 독성시험 및/또는 약리시험

랫드에 대해 모보서티닙을 투여하였을 때, 160 m 1일 1회 임상 용량에서 얻은 인간 노출량 (AUC)의 0.8배 용량에서 실시된 4주 및 13주 반복투여 독성시험에서 각막 상피 두께 감소의 조직학적 결과를 얻었다. 개에 대한 4주 반복투여 시험에서, 모보서티닙 투여 시 160 mg 1일 1회 임상 용량에서 얻은 AUC의 0.3배 이상의 용량에서 눈에서 분비물, 공막 충혈(sclera injection), 눈의 부분 또는 완전 닫힘, 각막 상피세포 위축의 조직학적 결과가 나타났다. 개에 대한 13주 반복투여 시험에서, 모보서티닙 투여 시, 160 mg 1일 1회 임상 용량에서 얻은 AUC의 0.2배 이상의 용량에서, 각막 상피세포 두께 감소와 조직학적으로 상관관계가 있는 분비물, 결막 충혈, 각막 혼탁이 나타났다. 이러한 결과의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.

정보요약

드럭인포 의약품 요약/상세정보

코드 및 분류정보

항목	내용
주성분코드	711701ACH [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
대표코드	8806963007009
BIT 약효분류	단백질 인산화효소 억제제(Protein kinase inhibitors)
ATC 코드	mobocertinib / L01EB10 [코드분류상세설명] [ATC코드예측]
복지부분류코드	421 (항악성종양제 ) [항암화학요법 등 공고내용 전문] [암질환 사용약제관련 심평원 공고조회]
Drugs By Indication	[전체보기]
Drugs By Classification	[전체보기]

제품정보

항목	내용
청구코드(KD코드) 비급여점검코드 상한금액	696300700 [보험코드에 따른 약품기본정보 직접조회] [비급여] [상병코드조회] [질병코드집 다운로드]
제품성상	상부에 “MB788, 하부에 “40mg”이 인쇄되어 있는 흰색 또는 황색의 분말이 든 상하부 흰색의 경질캡슐 [제형정보 확인]
포장·유통단위	112 캡슐/상자(14캡슐/블리스터x8)
보관방법	기밀용기, 실온(1-30℃) 보관

복약정보

항목	내용
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신장애, 간장애시 용량조절	유료정보입니다.
보관상 주의
조제시 주의

심사정보

항목	내용
DUR 관련 고시	[병용연령금기 의약품 / 임부금기 의약품 / 비용효과적 함량 의약품 / 안전성 관련 급여중지 의약품]

학술정보

항목	내용
DUR (의약품사용평가)	병용금기 : 고시된 병용금기 내용은 없습니다. [상호작용/병용금기검색] 연령대금기 : 고시된 연령금기 내용은 없습니다. [연령대금기상세검색]

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