전문가용 사용상의 주의사항
1) 약리작용
플루시클로빈(18F)은 전립선암 세포에서 상향 조절되는 LAT-1 및 ASCT2와 같은 아미노산 수송체에 의해 포유동물 세포막을 가로질러 수송되는 합성 아미노산이다. 플루시클로빈은 정상 상피세포에 비해 암세포에서 더욱 빠르게 흡수된다.
2) 약동학적 정보
플루시클로빈은 단백질 합성과정에 참여하지 않는 아미노산이며 생체 내에서 대사되지 않는다.
정맥 내 투여 후 주사 후 4분에서 10분 사이에 종양-정상 조직 비율이 가장 높았으며, 주사 후 90분에서 평균 종양 흡수가 61% 감소하였다.
분포
플루시클로빈(18F)의 분포는 투여 후 즉시 간(투여 방사선량의 14%), 췌장(3%), 폐(7%), 적색골수(12%)와 심장벽(4%)에 분포된다. 투여 후 시간의 증가와 함께 섭취에 대한 분포는 이루어지고 대부분은 골격근으로 분포된다. 투여 1시간 후 혈액 내 18F 농도는 최고치의 반값에 도달하며, 유효 반감기는 불소(18F)의 방사성 반감기와 동일하게 약 110분이다.
배설
제거에 따른 주 경로는 소변으로 이루어진다. 방광으로부터의 배설은 느리게 이루어지며, 4시간 이내에 약 3%의 투여 방사선량이 배설되며, 24시간 이내에 5%가 배설된다.
3) 임상시험 정보
주요한 유효성에 대한 데이터는 Emory 대학에서 실시한 BED-001 연구에서 115명의 환자를 통하여 확인되었다. 환자들은 고령자를 포함하는 성인 남성으로 구성되었으며, 뼈 신티그래피 음성을 가지며 국소 전립선암의 근치적 치료 후 혈액 내 PSA 레벨이 증가하여 전립선암의 재발이 의심되는 군으로 구성되었다. 환자들은 비수술적 치료를 적어도 2년 전에 수행하였다. 플루시클로빈(18F) PET-CT는 복부-골반 부위에 제한되었다.
조직학적 기준 중 사용할 수 있는 데이터는 115명의 지원자 중 99명의 결과를 사용할 수 있었다. 전립선 외 부위의 조직학적 평가(또는 림프절 또는 원거리 지역)는 양성 이미지가 발견된 부위에 대해서만 수행되었다.
재발의 검출을 위한 그리고 3개의 다른 위치(전립선/전립선 주변, 골반 림프절, 원거리 전이)에 대한 플루시클로빈(18F) PET-CT의 진단 수행이 표 1에 보여진다. 원거리 전이는 원거리 림프절, 연조직과 뼈를 포함하고 있다.
표 1. 환자와 부위 주변의 플루시클로빈 18F PET VS histopathology의 진단능력
| |
환자 기준 |
위치 |
| 전립선/전립선 주변 |
골반 림프절 |
원거리 전이 |
| N |
105 |
97 |
24 |
29 |
| 진양성 n(%) |
73(69.5) |
57(58.8) |
23(95.8) |
27(93.1) |
| 위양성 n(%) |
19(18.1) |
27(27.8) |
1(4.2) |
2(6.9) |
| 진음성 n(%) |
12(11.4) |
12(12.4) |
0(0.0) |
0(0.0) |
| 위음성 n(%) |
1(1.0) |
1(1.0) |
0(0.0) |
0(0.0) |
| 민감도 [95% CI] |
98.6%(73/74) [92.7-100%] |
98.3%(57/58) [90.8-100%] |
100%(23/23) [85.2-100%] |
100%(27/27) [87.2-100%] |
| 특이도 [95% CI] |
38.7%(12/31) [21.8-57.8%] |
30.8%(12/39) [17.0-47.6%] |
- |
- |
| 양성 가능도 비 [95% CI] |
1.61 [1.22-2.13] |
1.42 [1.15-1.75] |
- |
- |
| 음성 가능도 비 [95% CI] |
0.03 [0-0.26] |
0.06 [0.01-0.41] |
- |
- |
모집된 모집단에서 다른 영상 기법 및 임상 추적 조사의 결과를 참조 표준으로 할 때, 전립선/전립선 주변 재발의 검출로써 플루시클로빈(18F) PET-CT의 민감도와 특이도는 각각 94.7%(89/94)(95% CI:88.0-98.3%)과 54.8%(17/31)(95% CI:36-72.7%)였다. 전립선 외 재발 구역(원거리 림프절 그리고/또는 원거리 전이)의 검출을 위한 민감도는 84.2%(32/38)(95%CI : 68.7-94%)와 특이도는 89.7%(78/87)(95%CI:81.3-95.2%) 이었다.
환자를 기반으로 한 혈액 내 PSA 레벨에 따른 플루시클로빈(18F)PET-CT의 진단 수행은 표 2에서 보여진다.
표 2. BED-001 Emory에서 진행한 환자의 혈액 내 PSA 수치를 기반으로 한 fluciclovine(18F) PET-CT 진단능력의 영향
| |
PSA(ng/mL) |
| ≤1.05 |
>1.05 - ≤3.98 |
>3.98 - ≤8.90 |
>8.90 |
| N |
16 |
31 |
25 |
27 |
| 진양성(%) |
3(18.8) |
23(74.2) |
20(80) |
23(85.2) |
| 위양성(%) |
4(25) |
5(16.1) |
4(16) |
4(14.8) |
| 진음성(%) |
8(50) |
3(9.7) |
1(4) |
- |
| 위음성(%) |
1(6.3) |
0(0) |
0(0) |
- |
| 민감도 [95% CI] |
38.7%(3/4) [19.4-99.4%] |
100%(23/23) [85.2-100%] |
100%(20/20) [83.2-100%] |
100%(23/23) [85.2-100%] |
| 특이도 [95% CI] |
66.7%(8/12) [34.9-90.1%] |
37.5%(3/8) [8.5-75.5%] |
20%(1/5) [0.5-71.6%] |
- |
추가적인 연구로써 BED-002가 수행되었으며, 위 연구는 BED-001 연구에서 Emory 일부 데이터로부터 플루시클로빈(18F) PET-CT 이미지를 3명의 판독자를 통하여 맹검 판독 평가를 수행하였다. 맹검 판독평가는 조직병리학적 표준과 비교되었다. 환자 기반으로 한 플루시클로빈(18F)의 민감도는 3명의 모든 판독자로부터 88.6% 보다 높았고, 특이도 범위는 17.2∼53.6%였다.
4) 독성시험정보
랫트와 개에 대한 급성 독성 연구에서 특별한 독성이상은 발생하지 않았다. 최대 1000μg/kg의 정맥 투여를 하였고, 이에 따라 최대 비 치사량은 이보다 큰 것으로 결론을 내렸다.
유사하게, 랫트, 토끼 및 개에서 14일간의 반복 투여 독성연구는 최대 1000μg/kg까지 정맥투여 하였고, 독성을 나타내지 않았다.
급성 독성 및 반복 투여 독성 모두 최대 1000μg/kg의 플루시클로빈 투여량에 대해 평가하였고 독성이 관찰되지 않았으며, 이 용량은 인체에 적용할 경우 랫트의 결과로부터 161μg/kg, 개의 결과로부터 555μg/kg에 해당한다. 실제 인간에게 투여되는 기준으로써 2μg/mL 플루시클로빈의 양과 최대 단위투여량인 5mL를 반영하였을 때, 70kg의 사람에 대한 투여량은 약 0.14 μg/kg이다. 랫트의 NOAEL은 인간 투여량의 1,000배 이상이고, 개의 NOAEL은 인간 투여량의 거의 4,000배에 해당한다.
플루시클로빈과 주요 유연물질 OHACBC에 대하여 최대 1000μg/kg의 농도에서 In vivo 미세핵 검사 및 고농도에서 in vitro 돌연변이성 검사는 대사 활성화 유무와 관계없이 염색체의 구조적 이상성 변화 및 돌연변이의 잠재성을 보여주지 않았다.
정맥 내 및 주사부위 자극성을 토끼에서 평가하였다. 조직 병리학적 평가에 기초하여, 플루시클로빈은 주사의 어느 경로에 의해 자극성 결과를 보이지 않았다.
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전문/일반
