1) 약리작용
1) 약리작용
피네레논은 무기질 코르티코이드 수용체(MR; Mineralocorticoid receptor)의 비스테로이드성 선택적 길항제이며, MR 과잉활성화로 인해 매개되는 염증과 섬유화를 약화시킨다. MR은 신장, 심장 및 혈관에서 발현되며, 여기서 피네레논은 나트륨 저류 및 비대 과정을 방해한다. 피네레논은 MR에 대해 높은 효력과 선택성을 가지고 있으며, 안드로겐, 프로게스테론, 에스트로겐 및 글루코코르티코이드 수용체 관련된 친화력이 없다. 피네레논과 MR의 결합은 특정 수용체-리간드 복합체를 유도하여 전 염증성 및 전 섬유화 매개체의 발현과 관련된 전사 보조활성인자 동원을 차단한다.
2) 약동학적 정보
① 흡수
피네레논은 경구 투여 후 거의 완전히 흡수된다. 공복 상태에서 이 약 복용 후 0.5~1.25 시간 사이에 최대 혈장 농도(Cmax)가 나타나 흡수가 빠르다. 피네레논의 절대적 생체이용률은 위장관 벽과 간에서 초회 통과 대사로 인해 43.5%이다. 피네레논은 생체외시험(in vitro)에서 유출 수송체 P-gp의 기질이 아니다.
고지방, 고칼로리 음식 섭취는 피네레논 생체이용률(AUC)을 21%까지 증가시키고 Cmax를 19%~23% 감소시켰으며, Cmax에 도달하는 시간을 3.00 시간까지로 연장시키지만, 이것은 임상적으로 관련이 없다 (‘용법용량' 항 참조). 따라서, 피네레논은 음식과 함께 또는 음식없이 복용할 수 있다.
② 분포
피네레논의 정상 상태 분포 용적(Vss; Volume of distribution at steady state)는 52.6 L이다. 생체외시험(in vitro)에서 피네레논의 사람 혈장 단백질 결합은 91.7%이며, 혈청 알부민이 주요 결합 단백질이다.
③ 대사 / 생체 내 변화
피네레논 대사의 약 90%는 CYP3A4에 의해 매개되고 10%는 CYP2C8에 의해 매개된다. 디하이드로피리딘 부분이 피리딘(M1a, M1b)으로 산화된 후 메틸기(M2a)가 하이드록시화되고 카르복실기(M3a)가 형성되어 혈장에서 4개의 주요 대사체가 확인되었다. 모든 대사체는 약리학적으로 비활성 상태다.
④ 제거 / 배설
피네레논의 소실 반감기(t1/2)는 약 2~3시간으로 혈장에서 신속하게 제거된다. 투여된 용량의 약 80%는 소변을 통해 배설되었으며, 약 20%는 대변을 통해 배설되었다. 거의 대부분 대사 산물 형태로 배설되었으며, 피네레논 미변화체로 미미하게 배설되었다(사구체 여과로 인해 소변에서 1% 미만, 대변에서 0.2% 미만). 전신 혈액 청소율(systemic blood clearance)이 약 25L/h이다.
⑤ 선형성
피네레논은 시험된 용량범위인 1.25~80mg 단회 투여시 선형 약동학을 나타낸다.
⑥ 특수 환자 집단에 대한 추가정보
신장애 환자
경증 신장애 (60 ≤ CLCR < 90 mL/min)는 피네레논 AUC 및 Cmax에 영향을 미치지 않았다. 중등도 신장애(30 ≤ CLCR < 60 mL/min) 또는 중증 신장애(CLCR < 30 mL/min) 환자에서 피네레논의 AUC는 정상 신기능(CLCR ≥ 90 mL/min)을 가진 시험대상자와 비교했을 때, 34-36% 증가를 보였다. 중등도 또는 중증의 신장애는 피네레논 Cmax에 영향을 미치지 않았다(‘용법용량’ 항 참조).
높은 혈장 단백질 결합으로 인해 피네레논은 투석으로 제거되지 않을 것으로 예상된다.
간장애 환자
경증 간장애(Child Pugh A)가 있는 간경변 환자에서 피네레논 노출에 변화가 없었다(‘용법용량’ 항 참조).
건강한 대조군에 비해 중등도 간장애(Child Pugh B)가 있는 간경변 환자에서 피네레논의 평균 AUC는 38% 증가했고, Cmax는 변화가 없었다(‘용법용량’ 항 참조).
중증의 간장애(Child Pugh C)가 있는 환자에서 자료는 없다( '용법용량' 및 사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조).
고령자
제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 이 약을 투여받은 2,818 명의 환자 중 58%가 65세 이상이고 15%가 75세 이상이었다. 이 환자들과 젊은 환자들 사이에 안전성이나 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.
제 3상 임상시험(FIGARO-DKD)에서 이 약을 투여받은 3,671 명의 환자 중 53%가 65세 이상이고 14%가 75세 이상이었다. 이 환자들과 젊은 환자들 사이에 안전성이나 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.
FINEARTS-HF 연구에서 이 약을 투여받은 3003명의 환자 중 79%는 65세 이상이었고, 43%는 75세 이상이었다. 이 환자들과 젊은 환자들 간에는 안전성이나 유효성에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.
제1상 임상시험(N=48)에서 고령자(65세 이상)의 평균 AUC 및 Cmax는 젊은 환자(45세 이하)들보다 각각 34% 및 51% 증가되어 더 높은 피네레논 혈장 농도를 보였다. 집단 약동학 분석에서 연령은 피네레논 AUC 또는 Cmax의 공변량으로 확인되지 않았다.
성별
성별은 피네레논의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
체중
집단 약동학 분석에서 체중이 피네레논 Cmax와 AUC에 대한 공변량으로 확인되었다. 57kg에서 122kg 사이의 시험대상자에 비해, 체중이 57kg 미만인 시험대상자의 Cmax와 AUC는 평균적으로 각각 52%와 30% 더 높은 것으로, 체중이 122kg 초과인 시험대상자는 각각 32%와 20% 더 낮은 것으로 추정되었다.
체중에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.
인종적 차이
환자를 대상으로 한 집단 약동학 분석에서 아시아인과 백인 환자 간의 피네레논 노출에 임상적으로 유의한 차이가 없었다.
⑦ 약동학/약력학 상관성
소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR; urine albumin to creatinine ratio)에 대한 시간 경과에 따른 농도-효과 관계는 높은 노출에서 포화를 나타내는 최대 효과 모델로 특정지어졌다. 모델에서 정상 상태에서 UACR에 대한 최대 약물 효과에 도달하는 예측 시간은 138일이었다. 약동학 반감기는 2-3 시간이었고 약동학 정상 상태는 2일 후에 달성되었으며, 이는 약력학적 반응에 대해 직접적이지 않으며, 지연된 효과를 나타낸다.
⑧ 심장 전기생리학
57명의 건강한 자원자를 대상으로 한 QT 정밀 평가 시험에서, 20mg(치료용량) 또는 80mg(치료용량 보다 높은 용량) 단회 투여 후 피네레논의 QT/QTc 연장 효과가 나타나지 않았으며, 이는 피네레논이 심장 재분극에 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
3) 임상시험 정보
(1) 제2형 당뇨병을 동반한 만성 신장병
이 약은 두 개의 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 3상 임상시험인 FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD에서 연구되었다. 이러한 연구에서 이 약이 신장 및 심혈관계 결과에 미치는 영향을 이 약 1일 1회 10 mg 또는 20 mg 또는 위약을 투여받은 제2형 당뇨병을 동반한 만성 신장병 성인 환자를 대상으로 평가했다.
FIDELIO-DKD 연구에서 시험대상자는 스크리닝 시 지속적인 알부민뇨증(>30 mg/g~5,000 mg/g), eGFR이 25~75 ml/min/1.73m2 및 혈청 칼륨 ≤ 4.8 mmol/L으로 확인된 경우 선정되었으며, 최대 내약 용량의 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 포함한 표준 치료를 받고 있어야 했다. 좌심실 수축기능이 저하된 증상성 만성 심부전(NYHA[New York Heart Association] class II-IV)으로 진단 받은 환자는 임상시험에서 제외되었다.
임상시험(FIDELIO-DKD) 연구의 1차 평가 변수는 신부전(만성 투석 신장 이식 또는 추정 사구체여과율(eGFR)이 최소 4주 동안 <15 ml/min/1.73m2로 지속적 감소로 정의됨), eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 최소 4주동안 지속적으로 감소, 또는 신장 관련 사망의 복합 평가변수가 최초로 발생하기 까지 걸린 시간이다. 주요 2차 평가 변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 평가변수가 최초로 발생하기까지 걸린 시간이다.
이 연구는 이 약 (N=2,824) 또는 위약(N=2,838)으로 무작위배정 된 5,662명의 환자를 분석했으며, 추적관찰 기간 중간값은 2.6년이었다.
시험 종료 후 환자의 99.7%에 대해 활력 징후(vital status)가 확인되었다. 대상 집단은 백인 63%, 아시아인 25% 및 흑인 5%였다. 등록 당시 평균 연령은 66세였고 환자의 70%가 남성이었다. 베이스라인에서 평균 eGFR은 44.4ml/min/1.73m2였으며, 환자의 55%에서 eGFR < 45 ml/min/1.73m2, UACR의 중앙값은 853mg/g, 평균 당화혈색소 A1c(HbA1c)는 7.7%였고, 46%는 죽상 동맥 경화성 심혈관 질환 병력이 있고, 30%는 관상 동맥 질환 병력, 8%는 심부전 병력이 있었고, 평균 혈압은 138/76 mmHg였다. 제 2형 당뇨병의 평균 유병 기간은 16.6년이었고, 당뇨병성 망막병증과 당뇨병성 신경병증의 병력은 베이스라인에서 각각 환자의 47%와 26%에서 보고되었다. 베이스라인에서 거의 모든 환자가 ACEi(34%) 또는 ARB(66%)를 사용했으며, 환자의 97%는 한 가지 이상의 당뇨병 약제(인슐린 [64%], 비구아나이드[44%], 글루카곤-유사펩타이드-1[GLP-1] 수용체 작용제[7%], 나트륨-포도당 공동수송체 2[SGLT2] 억제제 [5 %])을 사용했다. 베이스라인에서 가장 많이 복용한 다른 약물은 스타틴(74%)과 칼슘 통로 차단제(63%)였다.
이 약은 Cox 비례 위험 모델 및 로그 순위 검정을 사용한 사건 발생까지의 시간 분석결과 위약에 비해 1차 복합 평가 변수에 대하여 통계적으로 유의하게 위험성을 감소시켰다(HR 0.82, 95% CI 0.73-0.92, p=0.009)(그림1/표4 참조). 치료효과는 신부전으로 진행 및 eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 지속적 감소에 대한 위험성 감소에 주로 기인하였으며, 임상시험 기간 동안 신장 관련 사망은 거의 보고되지 않았다.
또한 이 약은 위약에 비해 주요 2차 복합 평가변수인 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원의 최초 발생 위험성을 유의하게 감소시켰다(HR 0.86, 95% CI 0.75-0.99, p=0.0344) (그림2 참조). 치료효과는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적인 심근경색 및 심부전으로 인한 입원의 위험성 감소에 주로 기인하였다. 사전에 정의된 다른 2차 평가변수는 표 4에 포함되어 있다. 1차 및 주요 2차 평가 변수에 대한 치료 효과는 베이스라인에서의 지역, eGFR, UACR, 수축기 혈압(SBP) 및 HbA1c를 포함한 하위 그룹 전체에서 전반적으로 일관되었다.
FIGARO-DKD 연구는 스크리닝 시 UACR이 ≥30 ㎎/g~<300㎎/g이고 eGFR이 25~90 mL/min/1.73m2이거나 UACR이 ≥300 ㎎/g이고 eGFR이 ≥60mL/min/1.73m2인 제 2형 당뇨병을 동반한 만성 신장병 성인 환자가 포함되었다. 시험대상자는 스크리닝 시점의 혈청 칼륨이 ≤4.8 mmol/L으로 확인된 경우 선정되었으며, 최대 내약 용량의 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 포함한 표준 치료를 받고 있어야 했다.
FIGARO-DKD 연구의 1차 복합 평가변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원이 최초 발생할 때까지의 시간이었다. 주요 2차 복합 평가변수에는 신부전, eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 최소 4주동안 지속적으로 감소 또는 신장 관련 사망이 발생할 때까지의 시간이었다.
이 연구에서는 이 약(N=3674) 또는 위약(N=3654)을 투여받도록 무작위로 배정된 7,328명의 시험대상자를 분석했으며, 추적관찰 기간 중앙값은 3.4년이었다. 시험 종료 후 환자의 99.8%에 대해 활력 징후(vital status)을 확인하였다. 대상집단은 백인 72%, 아시아인 20%, 흑인 4%였다. 등록 당시 평균 연령은 64세였고 시험대상자의 69%는 남성이었다. 베이스라인에서 평균 eGFR은 67.8 mL/min/1.73 m2였으며, 환자의 62%는 eGFR이 ≥ 60 mL/min/1.73 m2였고, UACR 중앙값은 309 mg/g였으며, 평균 당화혈색소 HbA1c는 7.7%였고, 45%는 죽상 동맥 경화성 심혈관 질환 병력이 있었으며, 8%는 심부전 병력이 있었으며, 평균 혈압은 136/77 mmHg이었다. 베이스라인에서 제2형 당뇨병의 평균 유병기간은 14.5년이었으며, 시험대상자의 31%와 28%에서 각각 당뇨병성 망막병증과 당뇨병성 신경병증의 병력이 보고되었다. 베이스라인에서 거의 모든 시험대상자가 RAS 억제제를 투여받고 있고, 시험대상자의 98%가 한가지 이상의 당뇨병 약제(인슐린[54%], 비구아니드[69%], 글루카곤-유사펩타이드-1[GLP-1] 수용체 작용제[8%], 나트륨-포도당 공동수송체 2[SGLT2] 억제제[8%])을 사용하였다. 베이스라인에서 가장 빈번하게 복용한 다른 약물은 스타틴(71%)이었다.
이 약은 Cox 비례 위험 모델 및 로그 순위 검정을 사용한 사건 발생까지의 시간 분석결과 위약에 비해 1차 복합 평가 변수에 대하여 통계적으로 유의하게 위험성을 감소시켰다(HR 0.87, 95% CI 0.76-0.98, p=0.0254). 아래 그림 3/표 5를 참조한다. 일차 복합 평가변수에 대한 투여 효과는 베이스라인에서 지역, eGFR, UACR, SBP, HbA1c를 포함한 하위군 전체에서 일관되었다. 위약과 비교해 이 약 투여군에서 2차 복합 평가변수인 신부전, eGFR의 40% 이상 지속적 감소 또는 신장 관련 사망의 발생률이 더 낮게 관찰되었으나, 통계적으로 유의하지 않았다(HR 0.87, 95% CI 0.76-1.01, p=0.0635). 아래 그림 4/표 5를 참조한다. 위약과 비교해 이 약 투여군에서 신부전, eGFR의 57% 이상 지속적 감소 또는 신장 관련 사망의 2차 결과의 위험이 더 낮게 관찰되었다(HR 0.77, 95% CI 0.60-0.99).
신장 2차 복합 평가변수에 대한 치료 효과는 베이스라인에서의 eGFR 하위 그룹에서 일관되었지만, UACR < 300 mg/g인 환자의 하위 그룹의 경우 위험비(HR)는 1.16 (95% CI 0.91-1.47)이었고, UACR ≥ 300 mg/g인 환자의 하위 그룹의 경우 위험비(HR)는 0.74 (95% CI 0.61-0.89)였다.
사전 지정된 2차 평가변수인 사건 발생까지의 시간은 표 4에 포함되어 있다.
표 4: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 1차 및 2차 복합 사건(및 개별 구성요소) 발생까지의 시간 분석
| |
제2형 당뇨병을 동반한 만성 신장병 환자 |
| |
이 약* 1일 1회 10 또는 20 mg N=2824 |
위약* N= 2838 |
치료 효과 이 약 / 위약 |
| 1차 및 2차 사건까지의 시간 평가변수: |
n (%) |
사건 발생률 (100 pt-yr) |
n (%) |
사건 발생률 (100 pt-yr) |
위험비 (95% CI) |
p-값 |
| |
| 신부전, eGFR의 40% 이상 지속적인 감소 또는 신장 관련 사망의 1차 복합 평가 변수 |
498 (17.6%) |
7.53 |
600 (21.1%) |
9.09 |
0.82 [0.73; 0.92] |
p=0.0009 |
| 신부전 |
205 (7.3%) |
2.96 |
235 (8.3%) |
3.39 |
0.86 [0.71; 1.04] |
- |
| eGFR의 40% 이상 지속적인 감소 |
473 (16.7%) |
7.15 |
577 (20.3%) |
8.74 |
0.81 [0.71; 0.91] |
- |
| 신장 관련 사망 |
2 (<0.1%) |
- |
2 (<0.1%) |
- |
- |
- |
| |
| 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원의 2차 복합 평가 변수 |
366 (13.0%) |
5.11 |
420 (14.8%) |
5.93 |
0.86 [0.75; 0.99] |
0.0344 |
| 심혈관계 질환으로 인한 사망 |
128 (4.5%) |
1.70 |
150 (5.3%) |
1.99 |
0.86 [0.68; 1.09] |
- |
| 비치명적 심근경색 |
70 (2.5%) |
0.94 |
87 (3.1%) |
1.18 |
0.80 [0.58; 1.09] |
- |
| 비치명적 뇌졸중 |
90 (3.2%) |
1.22 |
87 (3.1%) |
1.18 |
1.03 [0.77; 1.38] |
- |
| 심부전으로 인한 입원 |
138 (4.9%) |
1.88 |
162 (5.7%) |
2.22 |
0.85 [0.68; 1.07] |
- |
| |
| 모든 원인에 의한 사망 |
219 (7.8%) |
2.91 |
244 (8.6%) |
3.24 |
0.90 [0.75; 1.08] |
0.2348** |
| 모든 원인에 의한 입원 |
1259 (44.6%) |
22.59 |
1321 (46.5%) |
23.91 |
0.95 [0.88; 1.02] |
- |
| 신부전, eGFR의 57% 이상 지속적인 감소또는 신장성 사망 |
248 (8.8%) |
3.60 |
326 (11.5%) |
4.74 |
0.75 [0.64; 0.89] |
- |
| * 최대 내약용량의 ACEi 또는 ARB에 추가하여 투여 ** 유의하지 않음 |
그림 1: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 신부전, 베이스라인 대비 eGFR의 40% 이상 지속적인 감소 또는 신장 관련 사망이 최초 발생할 때까지의 시간
그림 2: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원이 최초 발생할 때까지의 시간
표 5. 제 3상 임상시험(FIGARO-DKD)에서 1차 및 2차 복합사건(및 개별 구성요소) 발생까지의 시간 분석
| |
제2형 당뇨병을 동반한 만성 신장병 환자 |
| |
이 약* 1일 1회 10 또는 20 mg N=3674 |
위약* N=3654 |
치료 효과 이 약 / 위약 |
| 1차 및 2차 사건까지의 시간 평가변수: |
n (%) |
사건 발생률 (100 pt-yr) |
n (%) |
사건 발생률 (100 pt-yr) |
위험비 (95% CI) |
p-값 |
| 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원의 일차 복합 평가변수 |
457 (12.4%) |
3.88 |
518 (14.2%) |
4.46 |
0.87 [0.76; 0.98] |
0.0254 |
| 심혈관계 질환으로 인한 사망 |
193 (5.3%) |
1.56 |
214 (5.9%) |
1.75 |
0.89 [0.73; 1.08] |
- |
| 비치명적 심근경색 |
103 (2.8%) |
0.85 |
101 (2.8%) |
0.84 |
1.00 [0.76; 1.32] |
- |
| 비치명적 뇌졸중 |
108 (2.9%) |
0.89 |
111 (3.0%) |
0.93 |
0.97 [0.74; 1.26] |
- |
| 심부전으로 인한 입원 |
117 (3.2%) |
0.97 |
163 (4.5%) |
1.36 |
0.71 [0.56; 0.90] |
- |
| 신부전, eGFR의 40% 이상 지속적인 감소 또는 신장 관련 사망의 복합 평가변수 |
350 (9.5%) |
3.17 |
395 (10.8%) |
3.59 |
0.87 [0.75; 1.01] |
0.0635** |
| 신부전 |
46 (1.3%) |
0.40 |
62 (1.7%) |
0.55 |
0.72 [0.49; 1.05] |
|
| eGFR의 40% 이상 지속적인 감소 |
338 (9.2%) |
3.06 |
385 (10.5%) |
3.50 |
0.86 [0.74; < 1.00] |
|
| 신장 관련 사망 |
0 |
- |
2 (<0.1% |
- |
- |
|
| 모든 원인에 의한 입원 |
1569 (42.7%) |
16.94 |
1599 (43.8%) |
17.54 |
0.97 [0.90; 1.04] |
|
| 모든 원인에 의한 사망 |
332 (9.0%) |
2.69 |
370 (10.1%) |
3.03 |
0.89 [0.77; 1.03] |
|
| 신부전, eGFR의 57% 이상 지속적인 감소 또는 신장 관련 사망의 복합 평가변수 |
108 (2.9%) |
0.95 |
139 (3.8%) |
1.23 |
0.77 [0.60; 0.99] |
|
| * 최대 내약용량의 ACEi 또는 ARB에 추가하여 투여 ** 유의하지 않음 |
그림 3: 제3상 임상시험(FIGARO-DKD)에서 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원이 최초 발생할 때까지의 시간
그림 4: 제3상 임상시험(FIGARO-DKD)에서 신부전, 베이스라인으로부터 eGFR의 40% 이상 지속적인 감소 또는 신장 관련 사망이 최초 발생할 때까지의 시간
(2) 만성 심부전 (LVEF ≥ 40%)
이 약은 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 제3상 임상시험인 FINEARTS-HF에서 연구되었다. 이 약이 심혈관계 결과에 미치는 영향을 이 약 1일 1회 10mg, 20mg 또는 40mg 또는 위약을 투여받은 성인 만성 심부전 환자를 대상으로 평가했다.
FINEARTS-HF에서는 뉴욕심장협회(New York Heart Association, NYHA) II–IV등급으로 심부전을 진단받고, 주로 심부전으로 내원 또는 입원했으며, 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF) ≥40%으로 문서화된 시험대상자가 시험 참여에 적합했다. 또한, 시험대상자들은 스크리닝 및 무작위배정 시점에 eGFR ≥ 25mL/min/1.73m2 및 혈청 칼륨 ≤5.0mmol/L이었으며, 이뇨제를 포함한 배경 요법(background therapy)을 받고 있어야 했다.
1차 평가변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망과 심부전으로 인한 입원 및 심부전 관련 긴급 병원 방문을 포함한 전체 심부전 사건(최초 및 재발)의 복합 평가변수였다. 주요 2차 평가변수는 전체 심부전 사건(최초 및 재발), 심부전 증상, 빈도 및 중증도를 정량화한 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 설문지의 총 증상 점수(Total Symptom Score, TSS)의 베이스라인 대비 6개월, 9개월, 12개월 시점의 변화, NYHA 등급의 베이스라인 대비 12개월 시점에서 개선, 복합 신장 평가변수(최소 4주 이상 베이스라인 대비 eGFR의 50% 이상 지속적 감소 또는 eGFR <15ml/min/1.73m2로 지속적 감소 또는 투석 시작 또는 신장 이식)의 최초 발생, 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간이었다.
이 임상시험에서는 이 약(N=3003) 또는 위약(N=2998)을 투여받도록 무작위로 배정된 6001명의 시험대상자를 분석했으며, 추적관찰 기간 중앙값은 2.7년이었다. 임상시험에는 지난 3개월 동안 심부전 사건을 겪은 시험대상자 3247명(54%)이 포함되었으며, 이 중 1219명(20%)은 입원 중 또는 퇴원 후 7일 이내에 무작위로 배정되었다. 24개월 시점에 이 약으로 치료받은 시험대상자의 35%가 1일 1회 40mg, 32%가 1일 1회 20mg, 12%가 1일 1회 10mg로 치료받았고, 1%는 일시적 치료 중단 상태였다. 치료 중 어느 시점에라도 시험대상자의 약 80%가 목표 용량에 도달했다. 임상시험 종료 통지 후, 99.7%의 시험대상자에 대해 활력 징후가 확인되었다.. 임상시험 모집단은 백인 79%, 아시아인 17%, 흑인 1.5%였다. 등록 시점 평균 연령은 72세였고 시험대상자의 46%는 여성이었다. 베이스라인에서 평균 LVEF는 53%(시험대상자 64%의 LVEF가 ≥50%)였고, 시험대상자 69% 및 30%가 각각 NYHA II 및 III등급이었다. 평균 혈압은 129/75mmHg, 평균 체질량 지수(BMI)는 30 kg/m2였다. NT-proBNP 중앙값은 1041pg/mL, 평균 eGFR은 62mL/min/1.73m2(시험대상자 48%의 eGFR이 <60mL/min/1.73m2), 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR; urinary albumin-to-creatinine ratio) 중앙값은 18mg/g이었다. 시험대상자의 38%에서 심방세동이 있었고, 41%에서는 당뇨병이 있었다. 대부분의 시험대상자가 루프 이뇨제(87%), 안지오텐신 전환 효소 억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)(79%), 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)(9%)를 복용하고 있었고, 14%는 나트륨-포도당 동시 수송체 2(SGLT2) 억제제를 복용하고 있었다.
이 약은 위약과 비교해 1차 복합 평가변수의 위험을 유의하게 감소시켜 위약 대비 우월성을 보였다(RR 0.84, 95% CI 0.74-0.95, p=0.0072). 아래 표 6 및 그림5을 참조한다. 사례 곡선이 첫 번째 달부터 분리되어 시험 기간 전체에 걸쳐 계속해서 분기되는 것으로 초기에 효과가 관찰되었다. 아래 그림 6을 참조한다. 이 약은 전체 심부전 사건(RR 0.82, 95% CI 0.71-0.94, p=0.0062) 및6개월, 9개월, 12개월 시점의 KCCQ-TSS(증상 빈도와 증상 부담의 개선 지표)의 베이스라인 대비 변화(조정된 평균 1.56, 95% CI 0.79-2.34, p<0.0001)의 2차 평가변수에서도 위약 대비 우월성을 보였다. 위약 대비 이 약의 수치적 유익성은 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간으로도 입증되었지만, 이 평가변수는 통계적 유의성에 도달하지 못했다(HR 0.93, 95% CI 0.83-1.06). 사전 지정된 2차 유효성 평가변수는 표 6에 포함되어 있다. 1차 및 주요 2차 평가변수에 대한 치료 효과는 성별, LVEF, NYHA 등급, eGFR, 최근 심부전 사건 이후 경과 시간, SGLT2 억제제 요법, 당뇨병 상태를 포함한 모든 사전 지정된 하위군 전체에 걸쳐 일관되었다.
표 6. 제 3상 임상시험(FINEARTS-HF)에서 1차 및 2차 복합 사건(및 개별 구성요소) 발생까지의 시간 분석
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LVEF ≥40% 심부전 환자 |
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이 약 1일 1회 10, 20 또는 40 mg N=3003 |
위약* N=2998 |
치료 효과 이 약 / 위약 |
| 1차 및 2차 사건까지의 시간 평가변수: |
[총 사건] n (%) {최소제곱법} |
사건 발생률 (100 pt-yr) |
[총 사건] n (%) {최소제곱법} |
사건 발생률 (100 pt-yr) |
비율 또는 차이 [95% CI] |
p-값 |
| 1차 복합 평가 변수: 심혈관계 질환으로 인한 사망 및 총 심부전 사건 |
[1083] 624 (20.8%) |
14.88 |
[1283] 719 (24.0%) |
17.70 |
RR 0.84 [0.74; 0.95] |
0.0072 |
| 총 심부전 사건* |
[842] 479 (16.0%) |
11.57 |
[1024] 573 (19.1%) |
14.12 |
RR 0.82 [0.71; 0.94] |
0.0062 |
| 심혈관계 질환으로 인한 사망 |
242 (8.1%) |
3.33 |
260 (8.7%) |
3.59 |
HR 0.93 [0.78; 1.11] |
- |
| *총 심부전 사건(심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문)은 사전 지정된 2차 평가변수였음 |
그림 5: 제 3상 임상시험(FINEARTS-HF)에서 심혈관질환으로 인한 사망 및 총 심부전 사건의 1차 복합 평가변수
4) 비임상시험 정보
① 반복투여 독성시험
독성시험에서 피네레논은 약리작용에 따른 이차 반응으로 부신에서 수분-전해질 균형 손상이 나타났다.
26주 랫드 실험에서 피네레논은 전해질에 약간의 변화와 부신에 경미하거나 약간에서 중등도의 변화를 일으켰다. 이러한 결과는 약리기전과 관련이 있다. 40mg 용량에 대해 사람에서의 AUCunbound의 약 7배에 해당하는 노출과 20mg 용량에 대해 사람의 AUCunbound의 약 17배에 해당하는 노출에서 이상반응(체중 감소)이 나타났다. 무독성용량을 기준으로 사람에서의 안전역은 최소 2배이다.
4주간 및 13주간 실험에서 랫드는 신장에서 경미한 퇴행성 변화와 방관의 경미한 변화를 보였으며, 만성연구에서는 이러한 변화가 재현되지 않았다. 일반적인 독성 징후가 있는 고용량에서 암컷 생식기의 위축성 변화를 일으켰으며, 40mg 용량에 대해서 사람에서의 AUCunbound의 약 9배에 해당하는 노출과 20mg 용량에 사람에서의 AUCunbound의 약 21배에 해당하는 노출에서 나타나 이러한 영향은 임상적 관련성이 거의 없다.
개를 대상으로 한 만성 연구에서, 피네레논은 부신에 경미한 변화를 유발하였으며, 이는 작용 기전과 관련된 것으로 간주된다. 또한, 전립선의 무게와 크기 감소는 40mg 용량의 경우 최대 인체 치료 노출의 4배 및 20mg 용량의 경우 최대 인체 치료 노출의 10배의 AUCunbound에서시작하는 것으로 나타났다. 해당 소견이 관찰되지 않은 용량(0.5 mg/kg)에서의 안전역은 40mg에서 약 0.8배, 20mg에서 2배였다. 최대 인체 노출의 24배 또는 60배에 해당하는 고용량에서 수컷 생식관에 추가적인 발견이 없었다.
② 배아독성 / 최기형성
랫드를 대상으로 한 배아-태아 독성 실험에서 피네레논은 사람에서의 AUCunbound의 최소 7배에 해당하는 10 mg/kg/day의 모체 독성 용량에서 태아 체중 감소 및 골화 지연을 포함한 태반 무게 감소 및 태아 독성 징후를 초래했다. 30 mg/kg/day에서 내장 및 골격 변이(경미한 부종, 짧은 탯줄, 경미한 천문 비대)의 발생률이 증가하였으며, 한 태아는 희귀 기형(중복 대동맥활)을 포함한 복잡한 기형을 보였으며, 이는 40 mg 용량의 경우 사람에서의 AUCunbound의 약 10배, 20mg 용량의 경우 사람에서의 AUCunbound의 약 25배였다. 어떠한 결과도 나타나지 않은 용량(랫드의 경우 3mg/kg, 토끼의 경우 2.5mg/kg)은 40mg 용량에 대해 랫드에서 4배, 토끼에서 5배의 안전역을 제공하고, 20mg 용량에 대해서는 랫드에서 10배, 토끼에서 13배의 안전역을 제공한다. 따라서 랫드에서 발견된 결과는 태아 유해성에 대한 우려를 증가시키지 않는다(사용상의 주의사항 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조).
출생 전후 발달 독성 시험에서 임신과 수유 중인 랫드를 노출시켰을 때, 40mg 또는 20mg 용량은 사람에서 예상되는 AUCunbound의 각각 약 2 또는 4배에서 새끼 사망률 증가 및 다른 바람직하지 않은 영향(새끼 체중 감소, 귓바퀴 풀림 지연)이 관찰되었다. 또한, 새끼에서 약간 증가된 운동 활동을 보였지만, 다른 신경행동 변화는 없었다. 소견이 관찰되지 않는 용량은 20mg 용량의 AUCunbound에 대해 약 2배의 안전역을 제공했으며, 40mg에 대해서는 약 0.7배의 안전역을 제공한다.
새끼의 운동 활동 증가는 태아에 대한 잠재적인 위험을 나타낼 수 있다. 또한 새끼에서의 소견으로 인해 수유중인 유아의 위험을 배제할 수 없다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음환자에는 신중히 투여할 것’ 및 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조).
③ 생식독성
수컷의 생식력은 이 약의 영향을 받지 않았다(사용상 주의사항 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조).
피네레논은 40mg 용량의 경우 사람에서의 AUCunbound의 약 9배에서 그리고 20mg 용량에 대해 사람의 AUCunbound 약 21배에서 암컷 생식력 감소(황체(corpora lutea) 및 착상 부위 수 감소) 뿐만 아니라 초기 배아 독성 징후(착상 후 손실 증가 및 생존 가능한 태아 수 감소)를 유발했다. 또한, 40mg 용량의 경우 사람에서의 AUCunbound의 약 7배에서 그리고 20mg 용량의 경우 사람에서의 AUCunbound의 약 17배에서 난소의 중량이 감소된 것이 발견되었다. 40mg 용량에 대해 사람에서의 AUCunbound의 약 4배에서 그리고 20mg 용량에 대해 사람에서의 AUCunbound의 10배에서 암컷 생식력과 초기 배아 발달에 미치는 영향은 발견되지 않았다.(사용상의 주의사항 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조).
④ 유전독성 및 발암성
피네레논은 생체외시험(in vitro) 복귀 돌연변이 시험(Ames), 염색체 이상시험 또는 체내 소핵시험결과 유전독성이 없었다.
2년 발암성 시험에서 피네레논은 암컷 마우스 뿐만 아니라 수컷 및 암컷 랫드에서 발암 가능성을 나타내지 않았다. 수컷 마우스에서의 피네레논은 사람에서 AUCunbound의 10배에서 26배에 해당하는 노출에서 라이디히세포(Leydig cell) 선종이 증가되었다. 40mg 용량의 경우 사람에서의 AUCunbound의 7배에 해당하는 노출과 20mg 용량의 경우 대해 사람에서의 AUCunbound의 17배에 해당하는 노출에서 종양을 유발하지 않았다. 이러한 종양 발생에 대한 설치류의 알려진 민감도와 치료 용량 보다 높은 용량에서 약리학적 기전 및 안전역을 고려할 때, 수컷 마우스에서 라이디히세포 종양의 증가는 임상적으로 관련이 없다.
⑤ 안전성 약리
신경, 호흡 및 심혈관 기능을 평가한 안전성 약리 시험을 통한 유일한 발견은 사람 치료 농도의 약 3-6배의 유리 혈장 농도에서 개의 PQ 간격이 약간 단축된 것이다.
전문/일반
