1) 약력학적 정보
이 약은 다른 요법에 대한 내성과 관련된 V804 문지기 돌연변이를 비롯하여 발암성 RET 융합 및 변이를 표적으로 하는 티로신 키나아제 억제제이다. In vitro에서 이 약은 임상적으로 유의한 농도인 반수 최대 억제 농도로 여러 발암성 RET 융합 및 돌연변이(CCDC6 RET, RET V804L, RET V804M 및 RET M918T)를 억제하였다. 광범위한 정제 효소 패널 분석에서 이 약은 VEGFR2 대비 81배의 선택성으로 RET에 대한 선택성을 입증하였다.
RET 융합 단백질 및 활성화 점 돌연변이는 조절되지 않는 세포 증식의 원인이 되는 하위 신호전달 경로의 과활성화를 통해 종양 형성의 가능성을 유발할 수 있다. 이 약은 발암성 RET 융합이나 돌연변이(KIF5B-RET, CCDC6-RET, RET M918T, RET C634W와 아울러 카보잔티닙 및 반데타닙 내성과 관련된 V804L 및 V804M 돌연변이체)를 지닌 복수의 종양 유형에 해당하는 배양된 세포 및 동물 종양 이식 모델에서 항종양 활성을 보였다.
(1) 심장에 대한 전기 생리학
이 약의 QT 간격 연장 가능성은 1일 1회 400mg을 투여 받은, RET 양성 고형 종양 환자 34명에서 평가하였다. 해당 시험에서 QTc에 있어 임상적으로 유의한 평균 증가(즉 20밀리초를 넘음)는 발견되지 않았다. 심박수 또는 심장의 전도(PR, QRS, 그리고 RR 간격)에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
2) 약동학적 정보
1일 1회 이 약을 투여한 이후 항정상태에는 3~5일쯤에 이르렀다. 1일 1회 이 약을 단회 투여 및 반복 투여한 후 60~600mg의 용량 범위에 걸쳐 전신 노출의 용량 의존적인 증가가 관찰되었지만, 이러한 증가는 용량에 비례하지 않았다. 400mg QD 투여에서 AUC에 근거한 항정상태 평균 축적비(%CV)는 2.46(1.83%)이었다. 400mg에서 이 약의 최대 관측 혈장 농도(Cmax) 및 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-24h)의 항정상태 기하 평균[% 변동 계수(CV%)]은 각각 2,470(55.1%)ng/mL 및 36,700(66.3%)h∙ng/mL였다.
(1) 흡수
60~600mg의 이 약 단회 경구 용량을 투여한 이후 최고 농도까지의 시간(Tmax) 중앙값은 투여 후 2~4시간 범위였다.
① 식이 영향
식이는 흡수의 속도 및 정도 모두에 영향을 미쳤다. 표준화된 고지방 식사(800~1,000칼로리가량이고 열량의 50~60%가량이 지방에서 나옴) 후에 이 약을 투여한 건강한 시험대상자에서 이 약의 Cmax 및 AUC0-inf는 야간 공복 후의 Cmax 및 AUC0-inf 대비 각각 104%와 122%만큼 증가하였다.
식이는 이 약의 흡수를 통계적으로 유의하게(p-값 <.0001) 지연했으며 중앙값 Tmax가 지연되었다(공복 조건하에서 4시간 대 식후 조건하에서 8.5시간).
이 약은 공복에 투여하는 것이 권장된다.
(2) 분포
이 약은 in vitro에서 사람의 혈장 단백에 97.1% 결합했으며 이러한 결합은 농도 의존적이지 않다. 혈액 대 혈장 비는 0.6~0.7이다. 이 약의 단회 400mg 경구 투여 이후 이 약의 기하 평균(CV%) 겉보기 분포 용적(Vd/F)은 303L(68%)였으며, 이는 혈장에서 조직으로의 광범위한 분포를 시사한다.
(3) 대사
시험관 내 연구는 이 약의 산화적 대사를 주로 CYP3A4가 매개하며 CYP2D6 및 CYP1A2가 약간의 기여를 한다는 것을 보여주었다. 글루쿠로니드화는 주로 UGT1A4에 의해 촉매 된다. 건강한 시험대상자에게 방사성 동위 원소로 표지된 이 약 310mg가량을 단회 경구 투여한 이후 산화(M531, M453, M549b) 및 글루쿠로니드화(M709)로 인한 이 약 대사체는 5% 이하로 발견되었다.
(4) 소실
이 약의 평균(±표준 편차) 혈장 소실 반감기는 이 약을 단회 투여한 이후 15.7시간(9.8)이었고 다회 투여한 이후 20(11.7)시간이었다.
1일 1회 이 약 400mg을 경구 투여한 이후 항정상태 기하 평균 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 10.9L/h(66%)였다.
건강한 시험대상자에게 3x100mg 캡슐과 ~10mg(~100μCi)의 [14C]이 약을 함유하는 캡슐 1개로 투여한 ~310mg의 단회 경구 용량 이 후, 방사성 투여량 중 73%는 대변에서, 그리고 6%는 소변에서 회수되었다. 미변화체는 대변 및 소변에서 총 방사성 투여량 중 각각 66%가량 및 4.8%가량에 해당하였다.
(5) 특수 집단에서의 약동학
① 소아
RET 변이 갑상선 수질암
집단 약동학 자료 분석에서 나이 및 체중은 이 약에 대한 항정상태 노출에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않았고, 약물 노출은 성인과 만 12세 이상인 소아 환자 사이에서 유사할 것으로 예상된다.
② 고령자
고령 환자에서 얻어진 자료는 고령자 집단에서 이 약에 대한 약동학 파라미터가 유의하게 영향 받지 않음을 나타낸다.
③ 신장애 환자
집단 약동학 분석에 근거할 때, 이 약에 대한 노출은 경증 신장애(CLCR 60~89mL/min) 시험대상자 94명, 중등증 신장애(CLCR 30~59mL/min) 시험대상자 12명, 정상 신기능(CLCR ≥ 90mL/min) 시험대상자 76명 사이에서 유사했다. 중증 신장애(CLCR 15~29mL/min) 또는 말기 신질환(CLCR 15mL/min 미만) 환자에서 이 약의 약동학은 연구되지 않았다.
④ 간장애 환자
간을 통한 제거가 이 약의 주요 배설 경로이기 때문에 간장애는 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 집단 약동학 분석에 근거할 때, 이 약에 대한 노출은 경증 간장애(총 빌리루빈이 정상상한치[ULN] 이내이고 AST가 ULN을 초과, 또는 AST 수치에 상관없이 총 빌리루빈이 ULN의 1~1.5배를 초과) 시험대상자 7명과 정상 간기능(총 빌리루빈과 AST가 ULN 이내) 시험대상자 175명 사이에서 유사했다. 중등증(AST 수치에 상관없이 총 빌리루빈이 ULN의 1.5~3.0배를 초과) 또는 중증 간장애(AST 수치에 상관없이 총 빌리루빈이 ULN의 3.0배를 초과) 환자에서 이 약의 약동학은 연구되지 않았다.
3) 임상시험 정보
이 약의 유효성은 성인을 대상으로 한 다기관, 공개 임상시험(ARROW)에서 입증되었다. RET 융합 양성 NSCLC, 갑상선암, 그리고 그 외 RET 변이 진행성 고형 종양 환자가 해당 시험에 포함되었다. RET 유전자 변형의 확인은 차세대 염기서열 분석법(NGS), 형광 제자리 부합법(FISH), 그리고 그 외 검사를 사용하여 현지 실험실에서 결정하였다.
유효성은 눈가림 상태의 독립적 중앙 검토(BICR)에서 평가한 RECIST v1.1에 따른 전체 반응률(ORR) 및 반응 지속 기간(DOR)을 기반으로 확립되었다. 그 밖의 유효성 결과 척도에는 역시 BICR에서 평가한 질환 조절률(DCR) 및 임상적 이득률(CBR)이 포함되었다.
(1) 전이성 RET 융합 양성 비소세포폐암(NSCLC)
① 이전에 백금 화학요법으로 치료를 받은 전이성 RET 융합 양성 NSCLC
유효성 평가는 1일 1회 400mg의 시작 용량에서 이 약 치료를 받은, 이전에 백금 기반 화학요법을 받았으며 베이스라인 시 측정 가능한 질환 및 RET 변형의 충분한 증거가 있는 RET 융합 양성 NSCLC 환자 총 87명을 근거로 하였다.
연령 중앙값은 만 60세(범위: 28~85세)였으며 49%는 여성, 53%는 백인, 35%는 아시아인, 6%는 히스패닉계 또는 라틴계였다. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행능력 상태는 0~1(94%) 또는 2(6%)였고, 모든 환자(100%)는 전이성 질환을 나타냈으며 43%는 CNS 전이의 병력이나 현재 CNS 전이가 있었다. 환자는 중앙값이 2회인 이전 전신 요법(범위: 1~6)을 받았으며, 45%는 이전 항 PD-1/PD-L1 요법을 그리고 25%는 이전 키나아제 억제제를 받았다. 환자 중 총 52%는 이전 방사선 요법을 받았다. RET 융합은 환자 중 77%(45%는 종양 검체, 26%는 혈액 또는 혈장 검체, 6%는 알려지지 않음)는 NGS를 사용해, 21%는 FISH를 사용해, 그리고 2%는 다른 방법으로 확인하였다. 가장 흔한 RET 융합 상대(fusion partner)는 KIF5B(75%) 및 CCDC6(17%)였다.
이전에 백금 기반 화학요법을 받은 RET 융합 양성 NSCLC 환자에 대한 유효성 결과는 표 6에 요약되어 있다.
표 6. ARROW에서의 유효성 결과 (전이성 RET 융합 양성 NSCLC) (MDP)
| 유효성 파라미터 |
이전에 백금 화학요법으로 치료를 받음 (N=87) |
이전에 전신치료로 치료를 받음 (N=98) |
치료 경험이 없음 (N=27) |
| 전체 반응률(ORR)a, % (95% CI) |
57.5 (46.4, 68.0) |
58.2 (47.8, 68.1) |
70.4 (49.8, 86.2) |
| 완전반응, % |
5.7 |
5.1 |
11.1 |
| 부분반응, % |
51.7 |
53.1 |
59.3 |
| 반응 지속 기간(DOR) |
(N=50) |
(N=57) |
(N=19) |
| 중앙값, 개월 (95% CI) |
17.1 (15.2-17.1) |
17.1 (15.2, NE) |
9.0 (6.3, NE) |
| DOR이 6개월 이상인 환자b, % |
76.5 |
77.6 |
47.4 |
| MDP=measurable disease population(측정 가능한 질환 집단) NE=not estimable(추정 불가능) a BICR에서 평가한 확인된 전체 반응률 b 관찰된 반응 지속 기간이 적어도 6개월 이상인 반응자의 비율로 산출함 |
이전에 항 PD-1 또는 항 PD-L1 요법으로 치료를 받은 환자 39명에서 ORR의 탐색적 하위군 분석은 59%(95% CI: 42, 74)였고 DOR 중앙값에는 도달하지 않았다(95% CI: 11.3, NR).
이전에 백금으로 치료를 받은 모든 환자 가운데 RET 융합 상대별로 이 약에 대한 BICR 반응률은 다음과 같았다:
KIF5B가 융합 상대인 환자 65명에서의 ORR=59%(95% CI: 46, 71)
CCDC6가 융합 상대인 환자 15명에서의 ORR=60%(95% CI: 32, 84)
BICR에서 평가한 RECIST CNS ORR은 베이스라인 시 뇌 전이가 있고 반응을 평가할 수 있는 환자 9명 중 5명이었고, 여기에는 CNS 완전반응을 나타낸 환자 3명이 포함되었다. CNS 침범의 병력이 없고 400mg QD의 시작 용량을 투여 받은 환자에서 시험 중 새로운 CNS 전이는 나타나지 않았다.
② 치료 경험이 없는 RET 융합 양성 NSCLC
유효성은 ARROW에 등록된 측정 가능한 질환이 있고 백금 기반 화학요법의 후보자가 아니었던 치료 경험이 없는 RET 융합 양성 NSCLC 환자 27명에서 평가하였다.
연령 중앙값은 만 65세(범위: 30~87세)였으며 52%는 여성, 59%는 백인, 33%는 아시아인, 그리고 4%는 히스패닉계 또는 라틴계였다. ECOG 수행능력 상태는 해당 환자 중 96%의 경우에서 0~1이었고 모든 환자(100%)는 전이성 질환을 나타냈으며 37%는 CNS 전이의 병력이나 현재 CNS 전이가 있었다. 가장 흔한 RET 융합 상대는 KIF5B(70%) 및 CCDC6(11%)였다. RET 융합은 환자 중 67%(41%는 종양 검체, 22%는 혈액 또는 혈장, 4%는 알려지지 않음)는 NGS를 사용해, 그리고 33%는 FISH를 사용해 확인하였다.
치료 경험이 없는 RET 융합 양성 NSCLC에 대한 유효성 결과가 표 6에 요약되어 있다.
치료 경험이 없던 환자 가운데 RET 융합 상대별로 이 약에 대한 BICR 반응률은 다음과 같았다:
KIF5B가 융합 상대인 환자 19명에서의 ORR=79%(95% CI: 54, 94)
CCDC6가 융합 상대인 환자 3명에서의 ORR=67%(95% CI: 9, 99)
(2) RET 변이 갑상선 수질암(MTC)
이 약의 유효성은 다기관, 공개, 다중 코호트 임상시험(ARROW)의 RET 변이 MTC 환자에서 입증되었다.
① 이전에 카보잔티닙과 반데타닙 또는 그 중 어느 하나로 치료를 받은 RET 변이 MTC
유효성은 이전에 카보잔티닙 또는 반데타닙(이나 2가지 모두)으로 치료를 받은 RET 변이 진행성 MTC 환자 55명에서 평가하였다.
연령 중앙값은 만 59세(범위: 25~83세)였으며 69%는 남성, 78%는 백인, 6%는 아시아인, 6%는 히스패닉계 또는 라틴계였다. ECOG 수행능력 상태는 0~1(94%) 또는 2(6%)였고 모든 환자(100%)는 전이성 질환을 나타냈으며 7.3%는 CNS 전이의 병력이 있었다. 환자는 중앙값이 2회인 이전 요법(범위: 1~6)을 받았던 바 있다. RET 돌연변이 상태는 73%[55%는 종양 검체, 18%는 혈장]는 NGS를 사용해, 26%는 PCR 염기서열 분석법을 사용해, 그리고 2%는 다른 방법으로 확인하였다. 이전에 카보잔티닙과 반데타닙 또는 그 중 어느 하나로 치료를 받은 RET 변이 MTC에서 주된 돌연변이가 표 7에 제시되어 있다.
표 7 ARROW의 RET 변이 MTC에서 주된 돌연변이
| RET 돌연변이 유형 |
이전 카보잔티닙과 반데타닙 또는 그 중 어느 하나 (n=55) |
치료 경험이 없음 (n=21) |
전체 (n=84) |
| M918T |
37 |
8 |
52 |
| 시스테인이 풍부한 영역1 |
12 |
10 |
23 |
| V804M 또는 V804L2 |
2 |
1 |
3 |
| 기타3 |
4 |
2 |
6 |
| 1 시스테인이 풍부한 영역(다음의 시스테인 잔기 포함: 609, 611, 618, 620, 630 및 634 또는 그 중 어느 하나) 2 모든 환자에게는 M918T 돌연변이도 있었음 3 기타에는 다음 사항들이 포함됨: D898_E901del(1), L790F(1), A883F(2), K666E(1), 그리고 R844W(1) |
유효성 결과는 표 8에 요약되어 있다. 첫 반응까지의 시간 중앙값은 3.7개월(범위: 1.8~12.9개월)이었다.
표 8 RET 변이 MTC에 대한 유효성 결과 (ARROW) (MDP)
| |
RET 변이 MTC |
| |
이전에 카보잔티닙과 반데타닙 또는 그 중 어느 하나로 치료를 받음 |
치료 경험이 없음 |
| 유효성 파라미터 |
이 약 (N=55) |
이 약 (N=21) |
| 전체 반응률(ORR)a, % (95% CI) |
60.0 (45.9, 73.0) |
71.4 (47.8, 88.7) |
| 완전반응, % |
1.8 |
4.8 |
| 부분반응, % |
58.2 |
66.7 |
| 반응 지속 기간(DOR) |
(N=33) |
(N=15) |
| 개월 단위의 중앙값(95% CI) |
NE (15.1, NE) |
NE (NE, NE) |
| DOR이 6개월 이상인 환자b, % |
78.8 |
80.0 |
| MDP=measurable disease population(측정 가능한 질환 집단) NE=Not Estimable(추정 불가능) a BICR에서 평가한 확인된 전체 반응률 b 관찰된 반응 지속 기간이 적어도 6개월 이상인 반응자의 비율로 산출함 |
② 치료 경험이 없는 RET 변이 MTC
유효성은 표준 전신 요법의 후보자가 아니었던 치료 경험이 없는 RET 변이 진행성 MTC 환자 21명에서 평가하였다.
연령 중앙값은 만 64세(범위: 19~81세)였으며 76%는 남성, 76%는 백인, 19%는 아시아인, 5%는 히스패닉계 또는 라틴계였다. ECOG 수행능력 상태는 0~1(100%)이었고 모든 환자(100%)는 전이성 질환을 나타냈으며 19%는 CNS 전이의 병력이 있었다. RET 돌연변이 상태는 86%[43%는 종양 검체, 38%는 혈장, 1%는 혈액]는 NGS를 사용해, 그리고 14%는 PCR 염기서열 분석법을 사용해 확인하였다. 치료 경험이 없는 RET 변이 MTC에서 주된 돌연변이가 표 7에 제시되어 있다.
치료 경험이 없는 RET 변이 MTC에 대한 유효성 결과가 표 8에 요약되어 있다. 첫 반응까지의 시간 중앙값은 5.6개월(범위: 1.8~11.1개월)이었다.
4) 독성시험 정보
(1) 발암성
이 약을 사용한 발암성시험은 실시된 바 없다
(2) 유전독성
이 약은 대사적 활성화 유무에 관계없이 박테리아 복귀돌연변이(Ames) 분석에서 in vitro 돌연변이원성이 없었다. 이 약은 in vitro 사람 림프구 염색체 이상 분석 및 랫드 골수세포 소핵시험에서 돌연변이원성이 없었다.
(3) 생식발생독성시험
① 수태능 장애
처치한 암컷 랫드와 짝짓기 한 처치한 수컷 랫드에서 실시한 전용 수태능 및 초기배 발생시험에서, 이 약이 수컷이나 암컷의 짝짓기 성과나 임신하는 능력에 분명한 영향을 미치지는 않았지만 ≥5mg/kg(13주 랫드 대상 독성시험에서 나온 독성동태 자료를 근거할 때 400mg의 임상 용량에서의 사람 노출(AUC)의 0.35배가량)에서 착상 후 소실이 발생하였다. 20mg/kg 용량 수준(13주 랫드 대상 독성시험에서 나온 독성동태 자료를 근거할 때 400mg의 임상 용량에서의 사람 노출(AUC)의 2.9배가량)에서 암컷 랫드 중 82%가 완전히 재흡수된 한배새끼를 나타냈으며 92%가 착상 후 소실(조기 재흡수)을 나타냈다. 13주간의 반복투여독성시험에서 수컷 랫드는 정소에 있어 관의 변성 또는 위축과 함께 부정소의 내강에 있어 속발성 세포 파편 및 줄어든 정자인 조직병리학적 증거를 보였으며, 이는 더 낮은 평균 정소·부정소 무게 및 육안 관찰 소견인 무르고 작은 정소와 상관관계가 있었다. 암컷 랫드는 난소에서 황체의 변성을 보였다. 2가지 성별 모두와 관련하여 이러한 영향은 400mg인 임상 용량에서의 AUC에 근거한 사람 노출의 1배가량인 10mg/kg/day 이상의 이 약 용량에서 관찰되었다.
최고 10mg/kg/day(1일 1회 400mg 용량에서 사람 노출의 1배가량)의 용량 수준에 있어 성적으로 미숙한 원숭이 대상 13주 반복투여 독성시험에서 생식 기관에 대한 소견은 확인되지 않았다.
② 배태자독성
배·태자발생시험에서 기관 형성기 중에 임신한 랫드에게 이 약을 1일 1회 경구 투여한 결과 ≥20mg/kg(400mg인 임상 용량에서의 곡선하 면적[AUC]에 근거한 사람 노출의 1.8배가량)의 용량 수준에서 100% 착상 후 소실이 나타났다. 착상 후 소실은 10mg/kg 용량 수준(400mg인 임상 용량에서의 AUC에 근거한 사람 대상 노출의 0.6배가량)에서도 발생하였다. ≥5mg/kg(400mg인 임상 용량에 있어 사람 AUC의 0.2배가량)의 용량 수준으로 이 약을 1일 1회 경구 투여한 결과 내장 기형 및 변이(신장 및 요관이 없거나 작음, 자궁각이 없음, 신장 또는 정소의 위치가 이상함, 식도후방대동맥궁)와 골격 기형 및 변이(척추뼈 및 갈비뼈 기형과 뼈 형성 감소)가 늘어났다.
(4) 기타독성
① 반복투여독성시험
랫드 및 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이를 대상으로 한 4주 및 13주 시험에서 400mg인 임상 용량에 있어 사람 대상 노출(AUC)을 밑도는 노출로 2가지 종 모두에 미치는 혈액학적 영향이 관찰되었다. 비인간 영장류를 대상으로 한 4주 반복투여독성시험에서 400mg인 임상 용량에 있어 사람 대상 노출(AUC)과 유사한 노출을 일으키는 용량으로 넙다리뼈의 성장판 형성 이상이 발생하였다. 랫드에서는 400mg인 임상적 용량에 있어 사람 노출(AUC)과 유사한 노출을 일으키는 용량으로 4주 및 13주 시험 모두에서 넙다리뼈 및 복장뼈의 성장판 두께 증가와 아울러 앞니 비정상(파절, 상아질 기질 변형, 사기질모세포 또는 상아질모세포 변성, 괴사)의 소견이 있었다. 회복은 13주 독성시험에서 평가하지 않았지만, 넙다리뼈의 성장판 두께 증가 및 앞니 변성은 28일 랫드 대상 시험에서 완전 회복의 증거를 나타내지 않았다. 더 높은 노출에 있어 그 밖의 유해 소견으로는, 400mg인 임상 용량에서의 사람 AUC 대비해, 랫드의 고인산혈증 및 다기관 무기질침착(2배가량), 그리고 조산된 망자의 심장 내 출혈(5.3배가량)이 포함되었다.
② 심혈관 영향
25mg/kg(28일 랫드 독성시험에서 나온 20mg/kg에서의 독성동태 자료를 근거로 400mg에 있어 사람 대상 임상적 Cmax의 2배가량)을 단회 투여한 후 랫드에서 혈압이 증가한 것으로 관찰되었다.
전문/일반
