전문가를 위한 정보
약리학
1) 작용기전
소포스부비르는 바이러스 복제에 필요한 HCV NS5B RNA 의존적 RNA 중합효소의 억제제이다. 소포스부비르는 NS5B 중합효소에 의해 HCV RNA에 통합될 수 있고 사슬 종결자로 작용할 수 있는 약리학적 활성 우리딘 유사체 삼인산(GS-461203)을 형성하기 위해 세포내 대사를 거치는 뉴클레오티드 전구약물이다. 생화학 분석에서, GS-461203은 HCV 유전자형 1b, 2a, 3a, 4a로부터 재조합 NS5B의 중합효소 활성을 억제했으며, IC50값은 0.36 - 3.3마이크로몰 범위였다. GS-461203은 인간 DNA 및 RNA 중합효소의 억제제도 아니고, 미토콘드리아 RNA 중합효소의 억제제도 아니다.
벨파타스비르는 바이러스 복제에 필요한 HCV NS5A 단백질의 억제제이다. 세포 배양 및 교차 내성 시험에서의 내성 선택은 벨파타스비르가 그 작용기전으로 NS5A를 표적으로 함을 시사한다.
복실라프레비르는 HCV 부호화 다단백질(NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B 단백질의 성숙 형태)의 단백분해 절단 및 바이러스 복제에 필수적인 NS3/4A 단백분해효소의 가역적 비공유결합 억제제이다. 생화학적 억제 분석에서, 복실라프레비르는 HCV 유전자형 1b 및 3a형의 임상 분리주로부터 재조합 NS3/4A 효소의 단백분해 활성을 억제했으며 Ki 값은 각각 38 및 66 pM이었다.
항바이러스 활성
HCV 복제단위 분석에서, 소포스부비르의 EC50중앙값은 아형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a, 6a형의 전장 또는 키메라 실험실 분리주와 임상 분리주에 대해 15~110 nM이었다. 벨파타스비르의 EC50중앙값은 아형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a, 6a, 6e형의 전장 또는 키메라 실험실 분리주와 임상 분리주에 대해 0.002~0.13 nM이었다. 복실라프레비르의 EC50중앙값은 아형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a, 6a, 6e, 6n형의 전장 또는 키메라 실험실 분리주와 임상 분리주에 대해 0.2~6.6 nM이었다.
벨파타스비르 또는 복실라프레비르와 병용한 소포스부비르 및 벨파타스비르와 복실라프레비르의 병용에 대한 평가 결과 복제단위 세포에서의 HCV RNA 수치 감소에 있어 길항 효과가 확인되지 않았다.
내성
세포 배양
1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a형을 포함한 여러 유전자형에서 소포스부비르에 대한 감수성이 낮은 HCV 복제단위를 선별하였다. 소포스부비르에 대한 감수성 감소는 검사된 모든 유전자형 복제단위에서 뉴클레오티드 유사체 NS5B 중합효소 억제제 내성 치환인 S282T와 관련이 있었다. M289L 치환은 유전자형 2a, 5, 6형 복제단위에서 S282T 치환과 함께 발생했다. 유전자형 1~6형의 복제단위에서 S282T 치환의 부위 표적 돌연변이 유발은 소포스부비르에 대한 감수성을 2~18배 감소시켰다.
세포 배양에서 벨파타스비르에 대한 감수성이 감소된 HCV 유전자형 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a형 복제단위 변이체를 선별하였다. 복제단위 변이체는 NS5A 억제제 내성 관련 위치 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92, 93에서 아미노산 치환이 발생하였다. 선별된 NS5A 치환의 부위 표적 돌연변이 복제단위에 대한 표현형 분석은 유전자형 1a형에서의 Y93H/N 단일 및 L31V + Y93H/N의 조합, 유전자형 1b형에서의 L31V + Y93H의 조합, 유전자형 3a형에서의 Y93H/S 단일 치환, 유전자형 6형에서의 L31V 및 P32A/L/Q/R 단일 치환이 100배를 초과하는 벨파타스비르 감수성 감소를 보였다. 유전자형 2a형 복제단위에서, F28S 및 Y93H 단일 치환은 벨파타스비르에 대한 감수성을 각각 91배 및 46배 감소시킨 것으로 나타났다. Y93H 단일 치환은 유전자형 4a형 복제단위에서 벨파타스비르에 대한 3배 감소된 감수성을 보였다. 이러한 NS5A 치환의 조합은 흔히 단일 치환 단독에 비해 벨파타스비르에 대한 감수성에서 더 큰 감소를 보였다.
세포 배양에서 복실라프레비르에 대한 감수성이 감소된 HCV 유전자형 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a형 복제단위 변이체를 선별하였다. NS3/4A 단백분해효소 억제제 내성 관련 위치인 41, 156 및 168 위치에서 아미노산 치환이 선별되었다. NS3 내성 관련 치환의 부위 표적 돌연변이는 유전자형 1a형의 A156L/T, 유전자형 1b형의 A156T/V, 유전자형 2a형의 A156L/V, 유전자형 3a형의 A156T/V, 유전자형 4형의 A156L/T/V이 100배를 초과하는 복실라프레비르 감수성 감소를 보이는 치환이 였음을 보여주었다. 이러한 NS3 치환의 조합은 흔히 단일 치환 단독에 비해 복실라프레비르에 대한 감수성에서 더 큰 감소를 보였다.
임상시험
POLARIS-1에서 12주 동안 이 약으로 치료받은 263명의 NS5A 억제제 경험이 있는 시험대상자 중 7/263명(3%)(2명은 유전자형 1a형, 4명은 유전자형 3a형, 1명은 유전자형 4d형)이 SVR12에 도달하지 못했고 내성 분석에 적합했다. 6명은 재발했고 1명은 바이러스 돌파현상을 경험했다. 모든 바이러스학적 실패는 간경변을 동반했고 모두 소포스부비르를 포함한 이전 DAA 요법을 받았다. 3명은 이전에 레디파스비르/소포스부비르로 치료받았고, 2명은 이전에 소포스부비르/벨파타스비르로 치료받았으며, 2명은 이전에 다클라타스비르 및 소포스부비르로 치료받았다. 7건의 바이러스학적 실패 중 6건은 30 또는 93 위치에서 베이스라인 NS5A 억제제 내성 관련 치환을 보였다. 7건의 바이러스학적 실패 모두 바이러스 모집단의 1%에 해당하는 민감도 역치를 사용하여 실패 시 NS5A 내성 관련 치환을 보였다.
2명의 유전자형 1a형 바이러스학적 실패 시험대상자 중, 제12주에 바이러스 돌파를 보인 1명의 시험대상자가 베이스라인과 실패 시 NS5A 내성 관련 치환 Q30T가 있는 바이러스를 가지고 있었고, 돌파 시 NS5A 내성 관련 치환 L31M과 Y93H가 새로 출현했다. 다른 시험대상자는 베이스라인과 재발 시 NS5A 내성 관련 치환 Y93N이 있는 바이러스를 가지고 있었고, 재발 시 NS5A에서 저수준 K24R(1.2%) 및 NS3에서 V36A(2%)가 새로 출현했다.
4명의 유전자형 3a형 바이러스학적 실패 시험대상자 중 1명은 NS5A 내성 관련 치환 E92K가 새로 출현한 바이러스를 가지고 있었다. 2명의 시험대상자는 재발 시 베이스라인 대비 강화된 Y93H가 있는 바이러스를 가지고 있었다. 나머지 시험대상자는 베이스라인 및 재발 시 NS5A 내성 관련 치환 A30K가 있는 바이러스를 가지고 있었고, 재발 시 NS3에서 저수준 Q41K(2%), V55A(3%), R155M(1%) 치환이 새로 출현했다.
재발한 유전자형 4d형 시험대상자는 새로 출현한 NS5A 내성 관련 치환 Y93H가 있는 바이러스를 가지고 있었다.
POLARIS-1의 바이러스학적 실패 시험대상자에서 NS5B 뉴클레오티드 유사체 억제제 내성 관련 치환은 나타나지 않았다.
POLARIS-4에서, 12주 동안 이 약으로 치료받은 182명의 NS5A 억제제를 투여받지 않은 DAA 경험이 있는 시험대상자 중 1/182명(1%, 유전자형 1a형)이 재발하여 내성 분석에 적합했다. 재발 시 이 시험대상자에서 NS5A 내성 관련 치환 M28T(7.5%)가 새로 출현했다. 재발 시 이 시험대상자에서 NS3/4A 단백분해효소 억제제 또는 뉴클레오티드 유사체 NS5B 억제제 치환은 관찰되지 않았다.
내성 관련 치환의 지속성
소포스부비르, 벨파타스비르 또는 복실라프레비르 내성 관련 치환의 지속성에 대해 이용 가능한 자료는 없다. 다른 NS5A 억제제 투여 시 관찰된 NS5A 억제제 내성 관련 치환은 대부분의 환자에서 1년 넘게 지속되는 것으로 밝혀졌다. 소포스부비르, 벨파타스비르 또는 복실라프레비르 내성 관련 치환을 포함하는 바이러스의 출현 또는 지속성에 대한 장기적 임상 영향은 알려져 있지 않다.
베이스라인 HCV 변이가 치료 반응에 미치는 영향
POLARIS-1과 POLARIS-4의 시험대상자에서 SVR12 비율과 기존 베이스라인 NS3/4A 단백분해효소 억제제 및 NS5A 억제제 내성 관련 치환 간의 연관성을 탐색하기 위해 분석을 실시했다. 내성 분석에서 고려된 아미노산 위치에는 NS3 36, 41, 43, 54, 55, 56, 155, 156 및 168 위치와 NS5A 24, 28, 30, 31, 58, 92 또는 93 위치가 포함되었다. 자연 다형성 또는 아형 특이적 참고문헌에 관한 이전의 치료 발현성 치환을 포함할 수 있는 베이스라인 내성 관련 아미노산 치환은 바이러스 모집단의 15%에 해당하는 민감도 역치를 사용한 차세대 염기서열분석을 통해 식별되었다.
전반적으로, 베이스라인 NS3/4A 단백분해효소 억제제, NS5A 억제제, 뉴클레오티드 유사체 NS5B 중합효소 억제제 내성 관련 치환의 존재는 POLARIS-1과 POLARIS-4 임상시험에서 12주 동안 이 약을 투여받은 DAA 경험이 있는 시험대상자의 SVR 비율을 변화시키지 않았다. 12주 동안 이 약으로 치료받은 시험대상자의 경우, POLARIS-1과 POLARIS-4 임상시험에서 베이스라인 NS3과 NS5A 내성 관련 치환이 있거나 없는 시험대상자에서 SVR12 비율은 모두 97% 이상이었다.
NS5A 억제제 경험이 있는 시험대상자를 포함한 POLARIS-1에서, 79%(206/260)의 시험대상자가 모든 유전자형들에서 베이스라인 NS5A 내성 관련 치환을 보였다. 가장 일반적인 NS5A 내성 관련 치환은 일차 내성 관련 아미노산 위치인 30(97/206; 47%), 31(58/206; 28%), 93(103/206; 50%)이었다. 시험대상자의 55%(n=113/206)는 단일 NS5A 내성 관련 치환을 보인 반면, 2개의 내성 관련 치환은 65/206명(32%)에서 검출되었고 3개 이상은 28/206명(14%)에서 검출되었다. 모든 유전자형에서 NS3/4A 단백분해효소 억제제 내성 관련 치환의 전체 유병률은 15%(37/248)였다. 가장 일반적인 NS3 내성 관련 치환은 유전자형 1a형의 36 위치(5/17; 29%)와 168 위치(7/17; 41%), 유전자형 1b형의 56 위치(8/12; 67%)였다. 36, 56 또는 168 위치의 치환은 각 유전자형 2, 3 또는 4형에 대해 1~2명의 시험대상자에서 검출되었다.
NS5A 억제제를 투여받지 않은 DAA 경험이 있는 시험대상자를 포함한 POLARIS-4에서, 12주 동안 이 약을 투여받은 시험대상자의 32%(57/177)는 베이스라인 NS5A 억제제 내성 관련 치환을 보였다. 대부분의 시험대상자가 단일 NS5A 내성 관련 치환을 보였다(n=40; 70%). 가장 일반적인 NS5A 내성 관련 치환은 아미노산 위치 31(n=27; 47%)에서 이루어졌다. 베이스라인 NS3/4A 단백분해효소 억제제 내성 관련 치환의 전체 유병률은 12%(21/169)였다. 가장 일반적인 NS3 내성 관련 치환은 유전자형 1a형의 55 위치(5/10)와 168 위치(3/10), 유전자형 1b형(3/5) 및 유전자형 2형(3/3)의 56 위치, 유전자형 4형의 168 위치(3/3)였다.
베이스라인 시 NS5A 내성 관련 치환 외에 S282T 뉴클레오티드 유사체 NS5B 중합효소 억제제 내성 관련 치환이 있는 바이러스를 가진 2명의 시험대상자를 포함하여 POLARIS-1에서 베이스라인 뉴클레오티드 유사체 NS5B 중합효소 억제제 내성 관련 치환이 있었던 19명의 시험대상자 중 18명(95%)에서 SVR12에 도달했다. POLARIS-4에서 총 14명의 시험대상자가 베이스라인 시 뉴클레오티드 유사체 NS5B 중합효소 억제제 내성 관련 치환을 보인 바이러스를 가지고 있었으며, 모두 SVR12에 도달했다.
교차 내성
HCV NS3/4A 단백분해효소 억제제와 HCV NS5A 억제제 간에는 계열별로 교차 내성이 있을 수 있다. 소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르는 각각 다른 작용기전을 가진 다른 계열의 DAA에 대한 내성 연관 치환에 대해 활성이 있었다(예: 복실라프레비르는 NS5A 내성 관련 치환 및 뉴클레오티드 유사체 NS5B 억제제 내성 관련 치환이 있는 바이러스에 대해 전체 활성이 있었음).
2) 약력학
심장 전기생리학
QTc 간격에 대한 소포스부비르 400 mg(권장 용량) 및 1200 mg(권장 용량의 3배)의 영향은 활성 대조(목시플록사신 400 mg) QT 정밀평가 시험에서 평가되었다. 권장 용량의 3배 용량에서, 소포스부비르는 임상적으로 유의한 정도로 QTc를 연장시키지 않는다.
벨파타스비르 500 mg(권장 용량의 5배)의 영향은 활성 대조(목시플록사신 400 mg) QT 정밀평가 시험에서 평가되었다. 권장 용량의 5배 용량에서, 벨파타스비르는 임상적으로 유의한 정도로 QTc 간격을 연장시키지 않는다.
복실라프레비르 900 mg(권장 용량의 9배)의 영향은 활성 대조(목시플록사신 400 mg) QT 정밀평가 시험에서 평가되었다. 권장 용량의 9배 용량에서, 복실라프레비르는 임상적으로 유의한 정도로 QTc 간격을 연장시키지 않는다.
3) 약동학
이 약의 성분에 대한 약동학적 특성은 표 3에 제시되어 있다. 소포스부비르 및 그 대사체인 GS-331007, 벨파타스비르 및 복실라프레비르의 다회투여 약동학 지표는 표 4에 제시되어 있다.
표 3: 이 약 성분의 약동학적 특성
| |
소포스부비르 |
벨파타스비르 |
복실라프레비르 |
| 흡수 |
| Tmax(h) |
2 |
4 |
4 |
| 음식물의 영향(공복 대비)a |
↑ 64% ~ 144% |
↑ 40% ~ 166% |
↑ 112% ~ 435% |
| 분포 |
| 인간 혈장 단백질 결합 % |
61–65 |
>99 |
>99 |
| 혈액 대 혈장 비 |
0.7 |
0.5–0.7 |
0.5–0.8 |
| 대사 |
| 대사 |
카텝신 A CES1 HINT1 |
CYP2B6 CYP2C8 CYP3A4 |
CYP3A4 |
| 제거 |
| 주요 제거 경로 |
소포스부비르: 대사 GS-331007b:사구체 여과 및 능동적 세뇨관 분비 |
담즙 배설 |
담즙 배설 |
| t1/2(h)c |
소포스부비르: 0.5 GS-331007b:29 |
17 |
33 |
| 소변으로 배설된 용량의 %d |
80e |
0.4 |
0 |
| 대변으로 배설된 용량의 %d |
14 |
94(모약물로서 77%f) |
94(모약물로서 40%f) |
CES1 = 카르복실에스테라아제 1(carboxylesterase 1); HINT1 = 히스티딘 트리아드 뉴클레오티드 결합 단백질 1(histidine triad nucleotide-binding protein 1).
a. 값은 기하평균 전신 노출을 나타낸다. 이 약은 음식물과 함께 복용해야 한다.
b. GS-331007은 SOF의 주요 순환 뉴클레오티드 대사체이다.
c. t1/2값은 최종 혈장 반감기 중앙값을 나타낸다.
d. 질량 균형 시험에서 [14C]SOF,[14C]VEL,[14C]VOX의 단회투여.
e. 주로 GS-331007로.
f. 용량 백분율
표 4: HCV 감염 성인을 대상으로 경구 투여 후 소포스부비르 및 그 대사물 GS-331007, 벨파타스비르, 복실라프레비르의 다회투여 약동학 매개변수
| 지표 평균(%CV) |
소포스부비르a |
GS-331007b |
벨파타스비르c |
복실라프레비르d |
| Cmax (ng/mL) |
678 (35.4) |
744 (28.3) |
311 (56.1) |
192 (85.8) |
| AUCtau (ng• hr/mL) |
1665 (30.1) |
12834 (29.0) |
4041 (48.6) |
2577 (73.7) |
| Ctrough (ng/mL) |
NA |
NA |
51 (64.7) |
47 (82.0) |
CV = 변동 계수(coefficient of variation); NA = 해당 없음(not applicable).
a. 집단 PK 분석으로부터, N = 1038
b. 집단 PK 분석으로부터, N = 1593
c. 집단 PK 분석으로부터, N = 1595
d. 집단 PK 분석으로부터, N = 1591
소포스부비르 및 GS‑331007 AUC0‑24및 Cmax는 건강한 성인 시험대상자와 HCV 감염 시험대상자에서 유사했다. 건강한 시험대상자(N=137)와 비교하여, 벨파타스비르 AUC0-24및 Cmax는 HCV 감염 시험대상자에서 각각 41% 및 39% 더 낮았다. 건강한 시험대상자(N=63)와 비교하여, 복실라프레비르 AUC0-24및 Cmax는 HCV 감염 시험대상자에서 모두 260% 더 높았다.
소포스부비르 및 GS-331007 AUC는 200 - 1200 mg 용량 범위에서 거의 용량 비례적이다. 건강한 자원자들에서 벨파타스비르 AUC는 5 - 50 mg에서 비례적인 수준 이상의 방식으로, 50~450 mg에서 비례적인 수준 미만의 방식으로 증가한다. 그러나, 벨파타스비르는 HCV 감염 환자들의 25 - 150 mg 노출에서 거의 용량 비례적인 수준의 증가를 보였다. 복실라프레비르 AUC는 음식물과 함께 투여 시 100 - 900 mg 용량 범위에서 비례적인 수준 이상으로 증가한다.
특수 환자군
소아 환자: 소아 환자에서 이 약의 약동학은 확립되지 않았다[사용상의 주의사항 ‘7. 소아에 대한 투여’ 참조].
고령 환자: HCV 감염 시험대상자의 집단 약동학 분석에서, 분석된 연령 범위(18~85세) 내에서 연령은 소포스부비르, GS-331007, 벨파타스비르 또는 복실라프레비르에 대한 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다[사용상의 주의사항 ‘8. 고령자에 대한 투여’ 참조].
신장애 환자:
소포스부비르의 약동학은 경증(eGFR 50~80 mL/min/1.73 m2),중등증(eGFR 30~50 mL/min/1.73 m2),중증 신장애(eGFR < 30 mL/min/1.73 m2)가 있는 HCV 음성 시험대상자 및 혈액투석이 필요한 말기 신질환(ESRD) 시험대상자를 대상으로 소포스부비르 400 mg 단회투여 후 시험했다. 신기능이 정상인 시험대상자(eGFR > 80 mL/min/1.73 m2)와 비교하여, 소포스부비르 AUC0-inf는 경증, 중등증, 중증 신장애에서 61%, 107%, 171% 더 높았던 반면, GS-331007 AUC0-inf는 각각 55%, 88%, 451% 더 높았다. 신기능이 정상인 시험대상자와 비교하여 말기 신질환(ESRD) 시험대상자에서, 소포스부비르 및 GS-331007 AUC0-inf는 소포스부비르를 혈액투석 전 1시간 시점에 투여했을 때 28% 및 1280% 더 높았던 데 비해 혈액투석 후 1시간 시점에 투여했을 때 60% 및 2070% 더 높았다. 4시간 혈액투석 세션에서는 투여된 용량의 약 18%가 제거되었다[용법용량 및 사용상의 주의사항 ‘9. 신장애 환자에 대한 투여’ 참조].
벨파타스비르의 약동학은 중증 신장애(Cockcroft-Gault에 의해 eGFR < 30 mL/min)가 있는 HCV 음성 시험대상자를 대상으로 한 100 mg 벨파타스비르 단회투여로 시험했다. 건강한 시험대상자와 중증 신장애 시험대상자 간에 벨파타스비르 약동학의 임상적으로 유의한차이는 관찰되지 않았다.
복실라프레비르의 약동학은 중증 신장애(Cockcroft-Gault에 의해 eGFR < 30 mL/min)가 있는 HCV 음성 시험대상자를 대상으로 100 mg 복실라프레비르 단회투여로 시험했다. 건강한 시험대상자와 중증 신장애 시험대상자 간에 복실라프레비르 약동학의 임상적으로유의한 차이는 관찰되지 않았다.
소포스부비르, GS-331007, 벨파타스비르의 약동학은 투석이 필요한 ESRD가 있는 HCV 감염 시험대상자를 대상으로 12주 동안 1일 1회 소포스부비르/벨파타스비르 400/100 mg 투여로 시험했다. 결과는 투석이 필요한 말기 신장애(ESRD)가 있는 HCV 음성 시험대상자에서 관찰된 결과와 일치했다. 복실라프레비르의 약동학은 ESRD 시험대상자를 대상으로 연구되지 않았다. 그러나, 이 약 투여 후 복실라프레비르 노출은 신기능이 정상인 시험대상자와 비교하여 투석이 필요한 ESRD가 있는 HCV 감염 시험대상자에서 의미 있게 변화할 것으로 예상되지 않는다.
간장애 환자:
소포스부비르의 약동학은 중등증 및 중증 간장애(Child-Pugh B 및 C)이 있는 HCV 감염 시험대상자를 대상으로 7일간 400 mg 소포스부비르 투여 후 시험했다. 간기능이 정상인 시험대상자와 비교하여, 소포스부비르 AUC0-24는 중등증 및 중증 간장애 시험대상자에서 126% 및 143% 더 높았던 반면, GS-331007 AUC0-24는 각각 18% 및 9% 더 높았다. HCV 감염 시험대상자에 대한 집단 약동학 분석은 대상성 간경변(Child-Pugh A)이 소포스부비르 및 GS-331007 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않음을 시사했다.
벨파타스비르의 약동학은 중등증 및 중증 간장애(Child-Pugh B 및 C)가 있는 HCV 음성 시험대상자를 대상으로 100 mg 벨파타스비르 단회투여로 시험했다. 벨파타스비르 혈장 노출(AUCinf)은 중등증 간장애, 중증 간장애 시험대상자와 간기능이 정상인 대조군 시험대상자에서 유사했다. HCV 감염 시험대상자에 대한 집단 약동학 분석은 대상성 간경변(Child-Pugh A)이 벨파타스비르 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않음을 시사했다.
복실라프레비르의 약동학은 중등증 및 중증 간장애(Child-Pugh B 및 C)가 있는 HCV 음성 시험대상자를 대상으로 100 mg 복실라프레비르 단회투여로 시험했다. 간기능이 정상인 시험대상자와 비교하여, 복실라프레비르 AUCinf는 중등증 및 중증 간장애 시험대상자에서 각각 299% 및 500% 더 높았다. HCV 감염 시험대상자에 대한 집단 약동학 분석은 대상성 간경변(Child-Pugh A)이 있는 시험대상자가 간경변이 없는 시험대상자보다 복실라프레비르 노출이 73% 더 높음을 시사했다[용법용량 및 사용상의 주의사항 ‘10. 간장애 환자에 대한 투여’ 참조].
인종 및 성별: HCV 감염 시험대상자에 대한 집단 약동학 분석은 인종 및 성별이 소포스부비르, GS-331007, 벨파타스비르 또는 복실라프레비르 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않음을 시사했다.
13.2. 임상시험
1) 임상시험에 대한 설명
이 약의 유효성은 표 6에 요약된 바와 같이 DAA 경험이 있는, 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6형 HCV 감염 시험대상자를 대상으로 한 2건의 3상 시험에서 평가되었다.
표 5: DAA 경험이 있는 HCV 감염 시험대상자를 대상으로 이 약으로 실시한 시험
| 시험 |
모집단 |
시험군 및 대조군 (치료받은 시험대상자 수) |
| POLARIS-1a (NCT02607735) |
유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6형의 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는, NS5A 억제제 경험이 있는 시험대상자b |
이 약 12주(263) 위약 12주(152) |
| POLARIS-4c (NCT02639247) |
유전자형 1, 2, 3, 4형의 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는, NS5A 억제제를 투여받지 않은 DAA 경험이 있는 시험대상자d |
이 약 12주(182) SOF/VEL 12주(151) |
DAA: 직접 작용 항바이러스제(direct-acting antiviral); SOF: 소포스부비르(sofosbuvir); VEL: 벨파타스비르 (velpatasvir)
a. 이중눈가림, 위약대조.
b. 임상시험에서 이전 NS5A 억제제 경험에는 다클라타스비르, 엘바스비르, 레디파스비르, 옴비타스비르 또는 벨파타스비르가 포함되었다.
c. 공개.
d. 임상시험에서 이전 치료 경험에는 페그인터페론 알파/리바비린, 리바비린, HCV NS3/4A 단백분해효소 억제제(보세프레비르, 시메프레비르 또는 텔라프레비르)를 병용하거나 병용하지 않은 소포스부비르가 포함되었다.
혈청 HCV RNA 값은 정량 하한(lower limit of quantification, LLOQ)이 15 IU/mL인 COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV 검사(버전 2.0)를 이용하여 임상시험 기간 동안 측정했다. 치료 중단 후 12주째에 HCV RNA가 LLOQ 미만인 것으로 정의되는 지속 바이러스 반응(Sustained virologic response, SVR12)은 두 임상시험 모두에서 일차 평가변수였다. 재발은 치료를 완료한 시험대상자에서의 치료 종료 반응 후 LLOQ 이상의 HCV RNA로 정의된다. 치료 중 바이러스학적 실패는 돌파, 반등 또는 비반응으로 정의된다.
2) HCV DAA 경험이 있는 시험대상자를 대상으로 한 임상시험
NS5A 억제제 경험이 있는 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 성인(POLARIS-1)
POLARIS-1은 이전에 NS5A 억제제 포함 요법에 실패한 DAA 경험이 있는, 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6형 HCV 감염 시험대상자를 대상으로 12주의 위약과 비교하여 12주의 이 약 투여를 평가한 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 시험이었다. 유전자형 1형 HCV 감염이 있는 시험대상자는 각 군에 1:1로 무작위배정되었다. 유전자형 2, 3, 4, 5, 6형 HCV 감염이 있는 시험대상자는 이 약 투여군에 등록되었다. 무작위배정은 간경변의 유무에 따라 층화되었다.
인구통계 및 베이스라인 특성은 투여군 전체에서 일반적으로 균형을 이루었다. 치료받은 시험대상자 415명 중, 연령 중앙값은 59세(범위: 27 - 84세)였고 시험대상자의 77%가 남성이었으며, 81%는 백인, 14%는 흑인, 6%는 히스패닉 또는 라틴계였고, 33%는 베이스라인 체질량 지수가 30 kg/m2이상이었으며 시험대상자의 대다수는 유전자형 1형(72%) 및 유전자형 3형(19%) HCV 감염이 있었고, 82%는 비-CC IL28B 유전자형(CT 또는 TT)을 가졌으며 74%는 베이스라인 HCV RNA 수치가 최소 800,000 IU/mL였고, 41%는 대상성 간경변이 있었다. POLARIS-1 임상시험에서, 이전 DAA 요법은 다음 NS5A 억제제를 포함했다: 레디파스비르(51%), 다클라타스비르(27%), 옴비타스비르(11%), 벨파타스비르(7%), 엘바스비르(3%).
표 6은 POLARIS-1 시험에서의 HCV 유전자형별 SVR12를 제시한다. 위약군에서 SVR12에 도달한 시험대상자는 없었다.
표 6: POLARIS-1 임상시험: 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 이 약 투여 시험대상자의 HCV 유전자형별 바이러스학적 결과(치료 후 12주)
| |
이 약 12주 (N=263) |
| 합계 (모든 GT)a(N=263) |
GT-1 |
GT-2 (N=5) |
GT-3 (N=78) |
GT-4 (N=22) |
GT-5 (N=1) |
GT-6 (N=6) |
| GT-1a (N=101) |
GT-1b (N=45) |
합계b (N=150) |
| SVR12 |
96% (253/263) |
96% (97/101) |
100% (45/45) |
97% (146/150) |
100% (5/5) |
95% (74/78) |
91% (20/22) |
100% (1/1) |
100% (6/6) |
| SVR이 없는 시험대상자의 결과 |
| 치료 중 바이러스학적 실패 |
<1% (1/263) |
1% (1/101) |
0/45 |
1% (1/150) |
0/5 |
0/78 |
0/22 |
0/1 |
0/6 |
| 재발c |
2% (6/261) |
1% (1/100) |
0/45 |
1% (1/149) |
0/5 |
5% (4/78) |
5% (1/21) |
0/1 |
0/6 |
| 기타d |
1% (3/263) |
2% (2/101) |
0/45 |
1% (2/150) |
0/5 |
0/78 |
5% (1/22) |
0/1 |
0/6 |
GT: 유전자형(genotype)
a. 유전자형이 확인되지 않은 1명의 시험대상자가 SVR12에 도달했다.
b. GT-1a 또는 GT-1b 외의 GT-1 아형을 가진 4명의 시험대상자. 4명의 시험대상자 모두 SVR12에 도달했다.
c. 재발의 분모는 치료 종료 평가에서 HCV RNA < LLOQ인 시험대상자의 수이다.
d. 기타에는 이상반응, 추적관찰 실패 또는 시험대상자 참여 중단으로 인해 중단한 시험대상자가 포함된다.
NS5A 억제제를 투여받지 않은 DAA 경험이 있는 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 성인(POLARIS-4)
POLARIS-4는 이전에 NS5A 억제제를 포함하지 않은 HCV DAA 포함 요법에 실패한 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 유전자형 1, 2, 3, 4형 HCV 감염 시험대상자를 대상으로 12주의 SOF/VEL 투여와 비교하여 12주의 이 약 투여를 평가한 무작위배정, 공개 시험이었다. NS3/4A 단백분해효소 억제제 단독에 노출되었던 시험대상자는 제외되었다. 유전자형 1, 2, 3형 HCV 감염이 있는 시험대상자는 각 군에 1:1로 무작위배정되었다. 무작위배정은 HCV 유전자형 및 간경화의 유무에 따라 층화되었다. 유전자형 4형 HCV 감염이 있는 시험대상자는 이 약 투여군에 등록되었다. 유전자형 5, 6형 감염이 있는 시험대상자는 등록되지 않았다.
인구통계 및 베이스라인 특성은 투여군 전체에서 일반적으로 균형을 이루었다. 치료받은 시험대상자 333명 중, 연령 중앙값은 58세(범위: 24 - 85세)였고, 시험대상자의 77%가 남성이었으며 87%는 백인, 9%는 흑인, 8%는 히스패닉 또는 라틴계였고, 35%는 베이스라인 체질량 지수가 30 kg/m2이상이었으며, 81%는 비-CC IL28B 유전자형(CT 또는 TT)을 가졌으며 75%는 베이스라인 HCV RNA 수치가 최소 800,000 IU/mL였고, 46%는 대상성 간경변이 있었다. POLARIS-4 임상시험에서, 이전 DAA 요법은 소포스부비르(85%)와 함께 페그인터페론 알파 및 리바비린 또는 리바비린(69%), HCV NS3/4A 단백분해효소 억제제(보세프레비르, 시메프레비르 또는 텔라프레비르; 15%), 임상시험용 DAA(<1%)를 포함했다. 이전에 소포스부비르에 노출되지 않은 시험대상자의 15%는 대부분 페그인터페론 알파 및 리바비린을 병용하거나 병용하지 않고 임상시험용 HCV DAA 또는 승인된 HCV NS3/4A 단백분해효소 억제제를 투여받았다.
HCV 유전자형 1a 및 3형 감염이 있는 시험대상자에서 12주 동안 이 약으로의 치료는 12주 동안 소포스부비르/벨파타스비르로의 치료 대비 수치적으로 더 높은 SVR12 비율을 보였다. 12주 동안 이 약으로 치료받거나 12주 동안 소포스부비르/벨파타스비르로 치료받은 HCV 유전자형 1b 및 2형 감염이 있는 시험대상자에서 유사한 SVR12 비율이 관찰되었다. HCV 유전자형 4, 5, 6형에 대한 비교 자료는 이용 가능하지 않다. 이러한 자료를 고려할 때, 이러한 유전자형에 대한 이 약의 추가적인 유익성은 소포스부비르/벨파타스비르 대비 확인되지 않았으며, 이 약은 이전에 NS5A 억제제 없이 소포스부비르를 투여받은 성인에서의 HCV 유전자형 1a 또는 3형 감염의 치료에 대해서만 적응증이 있다.
표 7은 소포스부비르 포함 요법에 이전에 노출된 HCV 유전자형 1, 2, 3형 시험대상자에 대한 상대적 바이러스학적 결과 자료를 제시한다.
표 7: POLARIS-4 임상시험: 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 이 약 투여 시험대상자* 및 SOF/VEL 투여 시험대상자*의 HCV 유전자형별 바이러스학적 결과(치료 후 12주)
| *SOF 포함 요법에 이전에 노출된 시험대상자 |
이 약 12주 (N=139) |
SOF/VEL 12주 (N=125) |
| 전체(유전자형 1, 2, 3형) |
|
|
| SVR12 |
97% (135/139) |
88% (110/125) |
| SVR12에 도달하지 못함 |
|
|
| 치료 중 바이러스학적 실패 |
0% (0/139) |
1% (1/125) |
| 재발a |
1% (1/139) |
10% (13/124) |
| 기타b |
2% (3/139) |
1% (1/125) |
| 유전자형 1형 |
|
|
| SVR12 |
96% (52/54) |
85% (34/40) |
| SVR12에 도달하지 못함 |
|
|
| 치료 중 바이러스학적 실패 |
0% (0/54) |
0% (0/40) |
| 재발a |
2% (1/54) |
13% (5/40) |
| 기타b |
2% (1/54) |
3% (1/40) |
| 유전자형 1a형 |
|
|
| SVR12 |
97% (35/36) |
82% (23/28) |
| SVR12에 도달하지 못함 |
|
|
| 치료 중 바이러스학적 실패 |
0% (0/36) |
0% (0/28) |
| 재발a |
3% (1/36) |
18% (5/28) |
| 기타b |
0% (0/36) |
0% (0/28) |
| 유전자형 1b형 |
|
|
| SVR12 |
94% (17/18) |
92% (11/12) |
| SVR12에 도달하지 못함 |
|
|
| 치료 중 바이러스학적 실패 |
0% (0/18) |
0% (0/12) |
| 재발a |
0% (0/18) |
0% (0/12) |
| 기타b |
6% (1/18) |
8% (1/12) |
| 유전자형 2형 |
|
|
| SVR12 |
100% (31/31) |
97% (32/33) |
| SVR12에 도달하지 못함 |
|
|
| 치료 중 바이러스학적 실패 |
0% (0/31) |
3% (1/33) |
| 재발a |
0% (0/31) |
0% (0/32) |
| 기타b |
0% (0/31) |
0% (0/33) |
| 유전자형 3형 |
|
|
| SVR12 |
96% (52/54) |
85% (44/52) |
| SVR12에 도달하지 못함 |
|
|
| 치료 중 바이러스학적 실패 |
0% (0/54) |
0% (0/52) |
| 재발a |
0% (0/54) |
15% (8/52) |
| 기타b |
4% (2/54) |
0% (0/52) |
a. 재발의 분모는 치료 종료 평가에서 HCV RNA < LLOQ인 시험대상자의 수이다.
b. 기타에는 이상반응, 추적관찰 실패 또는 시험대상자 참여 중단으로 인해 중단한 시험대상자가 포함된다.
POLARIS-4에서 이 약은 NS5A 억제제가 포함되지 않은 SOF 포함 요법에 이전에 노출된 18명의 HCV 유전자형 4형의 시험대상자(간경변이 있거나 없음)에게 12주 동안 투여되었다. 모든 시험대상자가 SVR12에 도달했다.
13.3 비임상 독성
1) 발암성, 돌연변이 유발성, 수태능 저하
발암성 및 돌연변이 유발성
소포스부비르: 소포스부비르는 박테리아를 이용한 돌연변이 유발성, 인간 말초혈액 림프구를 이용한 염색체 이상, 생체 내 마우스 소핵 시험을 포함한 일련의 생체 외 또는 생체 내 시험에서 유전독성이 없었다.
소포스부비르는 2년 마우스 시험(수컷에서 최대 200 mg/kg/day, 암컷에서 600 mg/kg/day) 및 2년 랫트 시험(최대 750 mg/kg/day)에서 발암성이 없었으며, 그 결과 권장 인간 용량(HDR)에서의 인간에 대한 노출보다 약 4배 및 17배(각각 수컷 및 암컷 마우스), 9배(랫트)의 주요 순환 대사체 GS-331007의 노출을 초래했다.
벨파타스비르: 벨파타스비르는 박테리아를 이용한 돌연변이 유발성, 인간 말초혈액 림프구를 이용한 염색체 이상, 생체 내 랫트 소핵 시험을 포함한 일련의 생체 외 또는 생체 내 시험에서 유전독성이 없었다.
벨파타스비르는 6개월 rasH2 유전자삽입 마우스 시험(최대 1000 mg/kg/day) 및 2년 랫트 발암성 시험(최대 200 mg/kg/day)에서 발암성이 없었다. 2년 랫트 시험에서 VEL의 노출은 RHD에서의 인체 노출의 약 6배였다.
복실라프레비르: 복실라프레비르는 박테리아를 이용한 돌연변이 유발성, 인간 말초혈액 림프구를 이용한 염색체 이상, 생체 내 랫트 소핵 시험을 포함한 일련의 생체 외 또는 생체 내 시험에서 유전독성이 없었다.
복실라프레비르에 대한 발암성 시험은 실시된 바 없다.
수태능 저하
소포스부비르: 소포스부비르는 랫트에서 평가 시 배태자 생존력 또는 수태능에 영향을 미치지 않았다. 시험된 최고 용량에서, 주요 순환 대사체 GS-331007에 대한 AUC 노출은 RHD에서의 인체 노출의 약 4배였다.
벨파타스비르: 벨파타스비르는 랫트에서 평가 시 배태자 생존력 또는 수태능에 영향을 미치지 않았다. 시험된 최고 용량에서, 벨파타스비르 노출은 RHD에서의 인체 노출의 약 4배였다.
복실라프레비르: 복실라프레비르는 랫트에서 평가 시 배태자 생존력 또는 수태능에 영향을 미치지 않았다. 시험된 최고 용량에서, 복실라프레비르 노출은 RHD에서의 인체 노출의 약 149배였다.
|
전문/일반
