1) 약리작용
작용기전
소토라십은 RAS GTPase 계열인 KRAS의 종양 제한적이고 변이 발암성 형태인 KRAS G12C의 억제제이다. 소토라십은 KRAS G12C의 고유한 시스테인에 비가역적인 공유 결합을 형성하여, 단백질을 비활성 상태로 잠가 야생형 KRAS에는 영향을 주지 않으면서 하향 신호 전달을 차단한다. 소토라십은 KRAS G12C 종양 세포주에서만 KRAS 신호 전달을 차단하고, 세포 성장을 억제하였으며, 세포자멸사를 촉진하였다. 소토라십은 체외 및 체내 시험에서 감지 가능한 비표적 활성을 최소화하면서 KRAS G12C를 억제하였다. 쥐 종양 이종 이식 모델에서 소토라십 치료는 종양 관해 및 생존 연장으로 이어졌으며, KRAS G12C 모델의 항종양 면역과 연관성이 있었다.
심장 전기생리학
권장 용량에서 이 약은 QTc 간격 평균값의 큰 폭의 증가(>20 msec)를 유발하지 않는다.
2) 약동학적 정보
소토라십의 약동학은 건강한 시험대상자와 NSCLC 포함 KRAS G12C 변이 고형 종양을 가진 환자를 대상으로 특성화되었다. 소토라십은 정상 상태의 전체 용량 범위에서 전신 노출(즉, AUC0-24h 및 Cmax)과 유사한 1일 1회 180 mg ~ 960 mg의 용량 범위(권장 용량의 0.19 ~ 1배)에서 비선형, 시간 종속적 약동학을 보였다. 소토라십 전신 노출은 공복 상태에서 필름코팅정과 물에 분산된 필름코팅정 간에 유사하였다. 소토라십의 혈장 농도는 22일 내에 정상 상태에 도달하였다. 이 약의 반복 투여 후 축적은 관찰되지 않았으며 평균 축적비는 0.56이었다(변동 계수(CV): 59%).
흡수
소토라십의 최고 혈중농도까지 시간 중앙값은 1시간이다.
음식물의 영향
환자에게 이 약 960 mg을 고지방 고칼로리 식사(약 800 ~ 1000 칼로리를 포함하며 단백질, 탄수화물 및 지방에서 각각 150, 250 및 500 ~ 600 칼로리 제공)와 함께 투여할 경우 공복 상태에서의 투여와 비교하여 소라토십 AUC0-24h가 25% 증가하였다.
분포
정상 상태에서 소토라십의 평균 분포 용적(Vd)은 211 L(CV: 135%)이다. 체외 시험에서 소토라십의 혈장 단백질 결합률은 89%이다.
제거
소토라십 평균 말단 반감기는 5시간이다(표준 편차(SD): 2). 이 약의 960 mg 1일 1회 복용 시 소토라십 정상 상태 겉보기 청소율은 26.2 L/hr이다(CV: 76%).
대사
소토라십의 주 대사 경로는 비효소 포합 및 CYP3A를 통한 산화적 대사이다.
배설
방사성표지 소토라십을 단일 용량으로 투여한 후 용량의 74%(53%는 변화 없음)는 대변으로 회수되었고 6%(1%는 변화 없음)는 소변으로 회수되었다.
특수 집단
연령(28 ~ 86세), 성별, 인종(백인, 흑인 및 아시안), 체중(36.8 ~ 157.9 kg), 사용된 치료요법, ECOG 전신수행상태(0, 1)에 기반 하는 임상적으로 유의미한 소토라십의 약동학적 차이는 관찰되지 않았다.
약물 상호작용 시험
임상시험
제산제: 음식을 섭취한 상태에서 반복 용량의 오메프라졸(프로톤 펌프 억제제)과 이 약 단일 용량 병용투여 시 소토라십의 Cmax는 65%, AUC는 57% 감소하였고, 공복 상태에서는 소토라십의 Cmax는 57%, AUC는 42% 감소하였다. 음식을 섭취한 상태에서 이 약 단일 용량 투여 10시간 전 및 2시간 후 단일 용량의 파모티딘(H2 수용체 길항제)의 병용투여 시 소토라십의 Cmax는 35%, AUC는 38% 감소하였다.
강력한 CYP3A4 유도제: 반복 용량의 리팜핀(강력한 CYP3A4 유도제)과 이 약 단일 용량 병용투여 시 소토라십의 Cmax는 35%, AUC는 51% 감소하였다.
기타 약물: 이트라코나졸(강력한 CYP3A4 및 P-gp 억제제), 단일 용량의 리팜핀(OATP1B1/1B3 억제제) 또는 메트포르민(MATE1/MATE2 K 기질)과 이 약의 병용투여 후 소토라십 노출에 대한 임상적으로 유의미한 영향은 관찰되지 않았다.
CYP3A4 기질: 미다졸람(민감한 CYP3A4 기질)과 이 약의 병용투여 시 미다졸람의 Cmax는 48%, AUC는 53% 감소하였다.
P-gp 기질: 디곡신(P-gp 기질)과 이 약의 병용투여 시 디곡신의 Cmax는 91%, AUC는 21% 증가하였다.
MATE1/MATE2 K 기질: 이 약과 병용투여 후 메트포르민(MATE1/MATE2 K 기질)의 노출에 대한 임상적으로 유의미한 영향은 관찰되지 않았다.
체외 시험
사이토크롬 P450 (CYP) 효소: 소토라십은 CYP2C8, CYP2C9 및 CYP2B6을 유도할 수 있다.
소토라십은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 또는 CYP2D6을 억제하지 않는다.
수송체 시스템: 소토라십은 BCRP를 억제할 수 있다.
3) 임상시험 정보
이 약의 유효성은 단일군, 공개, 다기관 임상시험(CodeBreaK 100)에 등록한 환자의 하위 그룹에서 입증되었다. 적격한 환자는 면역관문 억제제 및/또는 백금 기반 화학요법 투여 후 질병 진행, Eastern Cooperative Oncology Group 활동상태(ECOG PS) 0 또는 1, 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST v1.1)에 따라 정의되는 최소한 1개 이상의 측정 가능한 병소 등이 포함된 국소 진행성 또는 전이성 KRAS G12C 변이 NSCLC를 가지고 있어야 했다.
모든 환자는 중앙 검사실에서 Qiagen therascreen® KRAS RGQ PCR 키트를 사용하여 전향적으로 종양 조직 검체에서 KRAS G12C 변이형 NSCLC 식별이 요구되었다. 등록 시험대상자 총 126명 중 2명(2%)의 환자가 베이스라인에서 방사선영상을 통해 측정가능한 병소의 부재로 인해 유효성 평가가 불가능하였다. 종양 조직에서 KRAS G12C 변이를 가진 것으로 확인된 124명의 환자 중 112명 환자의 혈장 검체를 Guardant360® CDx를 사용하여 후향적으로 검사하였다. 112명 중 78명의 환자(70%)가 혈장 검체에서 KRAS G12C 변이를 가진 것으로 식별되었고, 112명 중 31명의 환자(28%)는 혈장 검체에서 KRAS G12C 변이가 없는 것으로 식별되었으며, 112명 중 3명의 환자(2%)는 Guardant360® CDx 검사 실패로 인해 평가할 수 없었다.
총 124명의 환자가 베이스라인에서 RECIST v1.1에 따라 눈가림된 독립적 중앙 검토 위원회(BICR)에 의해 평가된 최소한 하나의 측정 가능한 병소를 가지고 있었고, 질병 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 이 약 960 mg을 1일 1회 경구 투여받았다. 주요 유효성 결과는 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가되는 객관적 반응률(ORR) 및 반응 기간(DOR)을 통해 측정되었다.
시험 모집단의 베이스라인 인구학적 정보 및 질병 특성으로 연령 중앙값은 64세(범위: 37 ~ 80세)였고, 이 중 48%는 65세 이상, 8%는 75세 이상, 50%는 여성, 82%는 백인, 15%는 아시안, 2%는 흑인, 70%는 ECOG PS 1이었으며, 96%는 IV기 질병 보유자, 99%는 비편평세포암 병력 보유자였고, 81%는 과거 흡연자, 12%는 현재 흡연자, 5%는 비흡연자였다. 모든 환자는 이전에 최소한 1차례 이상의 전이성 NSCLC 치료를 위한 전신 요법을 받았고, 이 중 43%는 이전에 1회, 35%는 2회, 23%는 3회의 요법을 받았다. 91%는 이전에 항 PD-1/PD-L1 면역요법을 받았고, 90%는 이전에 백금 기반 항암요법, 81%는 백금 기반 항암요법과 항 PD-1/PD-L1 요법을 둘 다 받았다. 흉곽외 전이가 확인된 부위는 48%가 뼈, 21%가 뇌, 21%가 간이었다.
유효성 평가 결과는 표 5에 요약되어 있다.
표 5. CodeBreaK 100에서 이 약을 투여 받은 KRAS G12C 변이 NSCLC 환자에 대한 유효성 평가 결과
| 유효성 매개변수 |
이 약 N=124 |
| 객관적 반응률(ORR)(95% CI)a |
36(28, 45) |
| 완전 반응률, % |
2 |
| 부분 반응률, % |
35 |
| 반응 기간(DOR)a |
|
| 중앙값b, 개월(범위) |
10.0(1.3+, 11.1) |
| 기간이 6개월 이상인 환자c, % |
58% |
CI = 신뢰 구간
a 눈가림된 독립적 중앙 검토 위원회(BICR)에서 평가됨
b Kaplan-Meier 방법을 사용하여 추정됨
c 지표 시간 이상 반응 기간 동안 관찰된 환자 비율
4) 독성시험 정보
(1) 발암성 및 유전독성
소토라십을 사용한 발암성 시험은 수행되지 않았다.
소토라십은 체외 세균 돌연변이유발성(Ames) 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았으며, 체내 랫드 소핵 및 코멧 시험에서 유전독성이 나타나지 않았다.
(2) 생식 발달 독성
소토라십을 사용한 수태능/초기 배아 발생 시험은 수행되지 않았다. 개와 랫드 대상으로 수행된 일반 독성 시험에서 암컷 및 수컷 생식기에 대한 부정적 영향은 나타나지 않았다.
랫드의 배아 태아 발달 시험에서 임신한 랫드의 기관 발생 기간 중 소토라십의 1일 1회 경구 투여는 540 mg/kg 용량 수준[960 mg의 임상 용량에서 곡선하 면적(AUC)에 근거한 인체 노출의 약 4.6배]에서 모독성을 유발했다. 소토라십은 최대 540 mg/kg 용량에서 발달상의 부정적 영향을 유발하지 않았으며 배아 태아 생존에도 영향을 미치지 않았다.
토끼의 배아 태아 발달 시험에서 기관 발생 기간 중 소토라십의 1일 1회 경구 투여는 100 mg/kg 용량 수준(960 mg의 임상 용량에서 AUC에 근거한 인체 노출의 약 2.6배)에서 태아의 체중 저하와 골화된 중수골 개수 감소를 유발했다. 이는 투약 기간 중 체중 증가 감소 및 음식 섭취 감소를 포함한 모독성과 연관성이 있었다. 소토라십은 최대 100 mg/kg 용량에서 발달상의 부정적 영향을 유발하지 않았으며 배아 태아 생존에도 영향을 미치지 않았다.
(3) 일반 독성
랫드를 대상으로 960 mg의 임상 용량에서 인체 AUC의 약 0.5배 이상의 노출을 유발하는 용량에서 최소 수준에서 현저한 수준의 조직학적 요세관 퇴행/괴사를 포함하는 신독성 및 신장 무게, 요소 질소, 크레아티닌 및 신장 요세관 손상의 비뇨기 바이오마커 증가가 나타났다. 인체와 비교하여 랫드의 신장에서 시스테인 S 포합 β 분해효소 경로 대사의 증가로 인해 랫드가 인간에 비해 황 추정물 함유 대사물의 국소적 형성 때문에 신독성에 더욱 취약해질 수 있다.
개를 대상으로 한 3개월 간의 독성 시험에서 960 mg의 임상 용량에서 AUC에 근거한 인체 노출의 약 0.4배 노출 시 소토라십은 간에서 소엽중심성 간세포 비대, 뇌하수체에서 호염기구의 비대 및 갑상선에서 현저한 수준의 여포세포 위축, 중등도에서 현저한 수준의 콜로이드 고갈 및 여포세포 비대 등의 소견을 유발했다. 이러한 소견은 간세포 효소 유도 및 후속적인 갑상선 호르몬 수치 감소(즉, 이차성 갑상선기능저하증)에 대한 적응 반응으로 인한 것일 수 있다. 개의 갑상선 수치를 측정하지는 않았지만 갑상선 호르몬 대사에 관여하는 것으로 알려진 이인산 유리딘 글루쿠론산전이효소의 유도가 체외 개 간세포 시험에서 확인되었다.
전문/일반
