1) 작용기전
이 약은 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성을 가진 전구약물이다. 이 약은 체내에서 시티딘 뉴클레오시드 유사체인 NHC로 대사된 후 세포 내로 분포하고 NHC는 다시 약리학적 활성을 가진 리보뉴클레오시드 삼인산염(NHC-TP)으로 인산화된다. NHC-TP가(NHC-일인산염[NHC-MP]의 형태로) 바이러스 RNA 중합효소에 의해 SARS-CoV-2의 RNA에 삽입되면 바이러스 유전자에 오류가 축적되어 바이러스 복제가 억제된다.
이 작용 기전(viral error catastrophe 혹은 viral lethal mutagenesis으로 알려져 있음)은 생화학 및 세포 배양 데이터, 동물 모델에서의 SARS-CoV-2 감염 연구, 그리고 이 약으로 치료된 환자에서의 SARS-CoV-2 유전자 서열 분석 결과를 기반으로 하고 있다.
2) 약력학 평가
NHC 및 세포내 NHC-TP와 항바이러스 유효성 사이의 관계는 임상적으로 평가되지 않았다.
3) 약동학 정보
이 약은 흡수 중과 흡수 후에 NHC로 가수분해되는 5´-이소부티레이트 전구약물이다. 일차적인 혈중 분석대상물질인 NHC는 세포에 유입된 뒤에 다시 NHC-TP로 합성된다. NHC는 내인성 피리미딘 대사에 관여하는 것과 동일한 경로를 거쳐 유리딘 및/또는 시티딘으로 대사되어 제거된다. 표 2는 NHC의 약동학을 정리한 것이다.
이 약을 코위관 또는 입위관을 통해 투여한 환자(N=5)의 혈장 NHC 농도는 동일한 용량을 캡슐로 경구투여한 환자의 혈장 NHC 농도 범위 내에 포함되었다.
| 표 2. NHC의 약동학 정보 |
| |
NHC 기하평균 (%CV) |
| 환자에서의 약동학 |
|
| AUC0-12hr (ng‧hr/mL)* |
8260 (41.0) |
| Cmax (ng/mL)* |
2330 (36.9) |
| C12hr (ng/mL)* |
31.1 (124) |
| 건강한 지원자에서의 약동학 |
|
| AUC0-12hr (ng‧hr/mL)* |
8330 (17.9) |
| Cmax (ng/mL)* |
2970 (16.8) |
| C12hr (ng/mL)* |
16.7 (42.8) |
| AUC Accumulation Ratio |
1.09 (11.8) |
| 흡수 |
|
| Tmax (hr)† |
1.50 [1.00 ~ 2.02] |
| 음식의 영향 |
Cmax 35% 감소, AUC 영향 없음 |
| 분포 |
|
| 혈장 단백 결합(in vitro) |
- |
| 겉보기 분포 용적(L)* |
142 |
| 배설 |
|
| 유효 t1/2 (hr) |
3.3 |
| 겉보기 제거율(L/hr)* |
76.9 |
| 0-12시간 간격동안 소변으로 배설된 용량 분획 |
3% (81.6%) |
| 따로 명시되지 않은 한, 건강한 지원자 대상 제 1상 임상시험에서 관찰된 수치임 * 집단 약동학 분석에서 도출된 값†중앙값[최소값 ~ 최대값] |
(1) 특수 집단
집단 약동학 분석에 의하면 연령, 성별, 인종, 또는 질병 중증도가 NHC의 약동학에 유의미한 영향을 미치지 않았다.
① 소아 환자
소아를 대상으로 한 이 약의 연구는 수행된 바 없다.
② 신장애 환자
신장 배출은 NHC의 의미 있는 제거 경로가 아니다. 집단 약동학 분석에 의하면 경증 내지 중등증 신장애가 NHC의 약동학에 의미 있는 영향을 미치지 않았다. eGFR이 30 mL/min/1.73m2 미만이거나 투석 중인 환자를 대상으로 이 약 및 NHC의 약동학이 평가된 적은 없다.
③ 간장애 환자
중등증 및 중증 간장애 환자를 대상으로 이 약 및 NHC의 약동학이 평가된 적은 없다. 비임상 데이터에 따르면 간 배출은 NHC 제거의 주 경로로 예상되지 않으므로, 간 장애가 NHC 노출에 영향을 줄 가능성은 거의 없다.
(2) 약물상호작용 연구
In vitro 연구 결과 이 약과 NHC는 CYP 효소나 사람 P-gp 및 BCRP 수송체의 기질이 아니었다. 또한 In vitro 연구 결과 이 약과 NHC는 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4의 저해제가 아니고, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K, MRP2, MDR1 및 BCRP의 저해제가 아니며, CYP1A2, 2B6 및 3A4의 유도제가 아니었다. 경증 내지 중등증의 코로나19에 대한 다른 치료제를 포함한 병용약물과 이 약 간의 상호작용은 평가되지 않았다.
4) 미생물학
(1) 항바이러스 활성
이 약의 대사체인 뉴클레오시드 유사체 NHC는 세포배양 분석에서 SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020 분리체)에 대한 활성을 나타냈고, 최대 활성의 50% 효과를 내는 농도(EC50) 값은 A-549 세포의 경우 0.67-2.7 μM, Vero E6 세포의 경우 0.32-2.03 μM 범위였다. NHC는 SARS-CoV-2 변이형 알파(B.1.1.7), 베타(B.1.351), 감마(P.1), 델타(B.1.617.2), 람다(C.37), 뮤(B.1.621) 및 오미크론(B.1.1.529/BA.1, BA1.1, BA.2, BA.4, BA.5)에 0.55-3.0 μM의 평균 EC50 값으로 서로 비슷한 활성을 나타냈다. NHC는 세포 배양 시 SARS-CoV-2에 대한 렘데시비르의 항바이러스 활성에 길항작용을 나타내지 않았다.
(2) 내성
코로나19에 대한 치료효과를 평가하기 위한 2상 임상시험에서 NHC 내성과 관련된 아미노산 치환은 확인되지 않았다. NHC에 대한 내성 평가를 위한 세포 배양시험은 아직 완료되지 않았다.
다른 코로나바이러스(MHV, 메르스)에서 수행된 내성 획득 연구에서는 NHC 내성 발생 가능성은 낮은 것으로 확인되었다. 30 계대에 걸친 세포 배양 후 감수성은 2배 감소하는 것으로 관찰되었고, NHC 내성 관련 아미노산 치환은 확인되지 않았다.
임상시험에서 암호화된 아미노산 변화(치환, 결실 또는 삽입)가 대조군에 비해 이 약 투여군의 바이러스 염기 서열에서 더 많이 검출되었다. 소수의 시험대상자에서 스파이크 단백질의 아미노산 변화가 단일클론항체와 백신이 표적으로 하는 위치에서 발생하였다. 이러한 변화의 임상적 및 공중 보건학적 중요성은 알려져 있지 않다.
(3) 교차 내성
NHC는 세포 배양 시험에서 렘데시비르의 감수성 감소와 관련된 중합효소(nsp12) 치환(F480L, V557L 및 E802D)을 가진 바이러스에 대하여 활성을 유지하였으므로 교차내성 가능성은 낮은 것으로 판단된다.
(4) 동물 모델에서 확인된 SARS-CoV-2에 대한 활성
이 약의 항바이러스 활성은 코로나19 마우스, 햄스터, 페렛 모델에서 이 약을 바이러스 주입 전 혹은 주입 후 1~2일 이내에 투여한 후 평가되었다.
페렛 모델에서 이 약 투여 시 상기도의 SARS-CoV-2 역가가 유의적으로 감소하고 비치료 접촉 개채들로의 바이러스 전파가 완전히 억제되었다. 햄스터 모델에서 이 약 투여시 바이러스 RNA 및 폐에서의 감염성 바이러스 역가가 감소되었다. 폐조직의 조직병리 검사에서 SARS-CoV-2 항원 수치가 유의하게 감소하고 폐병변이 더 적었다.
(5) in vitro 세포독성
이 약의 대사체인 뉴클레오시드 유사체 NHC는 3일 노출 시험에서 서로 다른 포유류 세포주에 대해 CC50 값이 7.5 μM(사람 림프구 CEM 세포주)부터 >100 μM에 이르는 다양한 세포독성을 나타냈다. 이 약은 14일 군집 형성 분석에서 적혈구성 및 골수성 전구체 증식에 대한 CC50 값이 각각 24.9 μM 및 7.7 μM로 사람 골수 전구세포의 증식을 억제하는 것으로 나타났다.
(6) 바이러스 RNA 반동(rebound)
제 3상 MOVe-OUT 시험에서 이 약 및 위약의 투여 시작(Day 1)으로부터 10일차(Day 10), 15일차(Day 15) 및/또는 29일차(Day 29) 시점에 채취한 비인두 검체 일부에서 SARS-CoV-2 RNA 배출 수치의 증가(즉, 바이러스 RNA 반동)가 관찰되었다. 이 약과 위약 투여군 중 약 1%는 비인두 검체의 바이러스 RNA 반동과 함께 코로나19 증상의 재발이 관찰되었다.
이와 같은 치료 후 바이러스 RNA 반동과 이 약의 주요 임상 결과(이 약의 5일 치료과정부터 Day 29까지 입원 또는 사망), 또는 비인두 검체의 세포 배양 시험에서 감염성 바이러스의 검출과의 연관성은 관찰되지 않았다.
5) 독성시험 정보
(1) 발암성, 변이원성, 생식능 장애
① 발암성
이 약은 RasH2 형질전환(Tg.RasH2) 마우스를 대상으로 한 6개월의 경구 발암성 연구 결과 모든 용량(30, 100 또는 300 mg/kg/일)에서 발암성이 없었다.
② 변이원성
이 약과 NHC는 대사 활성화 처리를 하거나 하지 않은 in vitro 박테리아 복귀돌연변이 분석(Ames 분석)에서 양성 결과를 나타냈다. 이 약은 2가지 In vivo 설치류 변이원성 모델에서 연구되었다. In vivo Pig-a 변이원성 시험은 모호한 결과를 나타냈다. 이 약은 in vivo Big Blue® (cII Locus) 형질전환 설치류 변이원성 시험에서 음성이었다. 이 약은 (대사 활성화 처리를 하거나 하지 않은) in vitro 소핵 시험과 in vivo 랫드 소핵 시험에서 염색체 손상 유도능이 음성이었다. 생식 세포에 대한 영향을 평가하기 위해 형질전환 수컷 설치류의 생식세포를 이용한 변이원성 시험이 계획되어 있다.
유전독성 데이터와 치료 기간(5일)을 종합적으로 고려하면, 이 약의 유전독성 위험성은 낮다.
③ 생식능 장애
RHD 투여 시 사람 NHC 노출량의 각각 약 2배 수준과 약 6배 수준으로 이 약을 암컷 또는 수컷 랫드에게 투여했을 때 생식능, 교미활동성, 혹은 초기배 발달에 영향이 없었다.
(2) 동물 독성학 및/또는 약리학
3개월 독성 연구에서 랫드에게 500 mg/kg/day(NHC 임상 노출의 5배 수준) 이상 용량을 투여한 결과 대퇴골과 경골에서 성장 연골이 새로운 뼈로 전환되는 것이 손상되는 뼈 및 연골 독성이 관찰되었다.
랫드에게 최고 500 mg/kg/day(암컷 및 수컷에서 각각 NHC 임상 노출의 4배 및 8배 수준)까지 투여한 1개월 독성 연구, 개에게 최고 50 mg/kg/day(NHC 임상 노출과 비슷한 수준)까지 투여한 14일 독성 연구, 혹은 마우스에게 최고 2,000 mg/kg/day(NHC 임상 노출의 19배 수준)까지 투여한 1개월 독성 연구에서는 뼈 혹은 연골 독성이 관찰되지 않았다.
성숙한 개체의 골격에는 성장 연골이 존재하지 않으므로 사람 성인 환자에게는 뼈와 연골 소견이 큰 중요성을 갖지 않지만 소아 환자와는 관련이 있을 수도 있다(‘4. 일반적 주의’ 및 ‘7. 소아에 대한 투여’ 참조).
모든 조혈세포에 영향을 미치는 가역적이고 용량 의존적인 골수독성이 비글견 17 mg/kg/day(NHC 임상 노출보다 적은 수준) 이상에서 관찰되었다. 투여 7일 후 말초 혈구 수와 혈소판 수의 경미한 감소가 관찰되었고, 이는 투여 14일 후에는 더 심한 혈액학적 변화로 진행되었다.
마우스에게 최고 2,000 mg/kg/day(NHC 임상 노출의 19배 수준)까지 투여한 1개월 독성 연구와 랫드에게 최고 1,000 mg/kg/day(암컷 및 수컷 각각 NHC 임상 노출의 9배 및 15배 수준)까지 투여한 3개월 독성 연구에서는 골수 독성이나 혈액학적 독성이 관찰되지 않았다.
6) 임상시험 정보
이번 긴급사용승인을 뒷받침하는 임상 자료는 제3상 임상시험 MOVe-OUT(NCT04575597)에 무작위 배정된 시험대상자 1,433명의 분석 결과를 바탕으로 한다. MOVe-OUT 시험은 중증 이환 및/또는 입원으로 진행될 위험 인자를 가진 경증에서 중등증의 비입원 코로나19 환자에서의 치료효과를 평가하기 위한 무작위배정, 위약대조, 이중눈가림 시험이다. 선정기준은 만 18세 이상으로 사전에 정의된 질병 진행에 대한 위험인자를 하나 이상 가진 자였다(위험인자: 60세 이상, 당뇨, 비만(BMI≥30), 만성 신장질환, 중대한 심장 상태, 만성 폐쇄성폐질환, 활성 암). 이 시험은 백신 접종을 받지 않은 유증상 환자로서 코로나19 감염을 실험실적으로 확인하였으며 등록일로부터 5일 이내에 증상이 발현한 자를 포함하였다. 시험대상자는 1:1로 무작위배정되어 이 약 800 mg 또는 위약을 1일 2회, 5일간 경구로 복용하였다.
기저시점에서 무작위배정된 모든 시험대상자의 연령 중앙값은 43세(18~90세)였다; 60세 이상 17%, 75세 이상 3%; 남성 49%; 백인 57%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 5%, 아시아인 3%, 히스패닉 또는 라틴계 50%. 대부분의 시험대상자는 라틴 아메리카(46%)와 유럽(33%)에서 등록되었고; 12%가 아프리카, 6%가 북아메리카, 그리고 3%가 아시아에서 등록되었다. 시험대상자의 48%는 증상 발현 3일 이내에 시험약 또는 위약 투여를 시작하였다. 가장 흔한 위험인자는 비만(74%), > 60세(17%), 당뇨(16%)였다. 베이스라인의 SARS-CoV-2 변이형/계통 분석 결과가 있는 792명(총 무작위배정 환자의 55%)의 환자들 중, 58%의 환자가 델타(B.1.617.2 및 AY 계통)에 감염되었고, 20%가 뮤(B.1.521), 11%가 감마(P.1), 그리고 나머지가 기타 변이형/계통에 감염되었다. 전체적으로, 베이스라인 인구통계학과 질병 특성이 치료군들 간에 균형을 이루었다.
표 3은 1차 평가변수(제29일까지 모든 원인의 입원 또는 사망이 발생한 시험대상자 비율)에 대한 결과를 정리한 것이다. 유효성 결과는 백신을 접종받지 않은 만 18세의 이상의 성인 중 다음과 같이 질병진행과 관련된 사전정의된 위험인자가 하나 이상 존재하는 환자를 대상으로 한다: >60세, 당뇨병, 비만(BMI ≥30), 만성신장질환, 중대한 심장질환, 만성폐쇄성폐질환, 또는 활성 암. 그림 1은 특정 하위군에 따른 결과를 나타낸 것이다. 해당 하위군 분석은 탐색적 분석 결과이다. CDC에 의해 정의된 중증 코로나19로의 진행 고위험군에 대한 특정 하위군 분석 데이터는 존재하지 않는다.
| 표 3. 비입원 코로나19 성인 환자에서의 유효성 결과 |
| 이 약(N=709) n(%) |
위약(N=699) n(%) |
보정된 위험도 차이* (95% CI) |
| 제29일까지 급성 치료를 위한 24시간 이상 입원 혹은 사망(모든 원인 포함) |
| 48(6.8%) |
68(9.7%) |
-3.0%(-5.9%, -0.1%) |
| 제29일까지 모든 원인에 의한 사망 |
| 1(0.1%) |
9(1.3%) |
- |
| * 1차 유효성은 762명의 시험대상자에 대한 계획된 중간분석 결과를 기반으로 함. 중간분석에서 제29일까지 입원하거나 사망한 환자는 이 약 투여군에서 7.3%(28/385명), 위약 투여군에서 14.1%(53/377명)이었음. 보정된 위험도 차이는 –6.8%였음(95%신뢰구간 –11.3%, -2.4% 및 양측검정 p-값=0.0024). 전체 무작위배정 시험대상자를 대상으로 위약 대비 이 약의 보정된 상대위험도 감소는 30%(955 신뢰구간 1%, 51%)였음. 분석 결과는 코로나19 증상 발현시간(≤ 3일, > 3일(4~5일))에 따라 층화되어 보정되었음 |
전문/일반
